Forme galénique / Dosage : Suspension injectable 200 mg Famille ATC : AGENTS ANTINEOPLASIQUES Classe ATC : AGENTS ALKYLANTS Sous classe ATC : AUTRES AGENTS ALKYLANTS Conditions de prescription : Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. |
Dacarbazine est indiqué pour le traitement de patients atteints de mélanome malin métastatique. Les autres indications de la dacarbazine dans le cadre d'une polychimiothérapie sont: •Maladie de Hodgkin à un stade avancé. •Sarcomes des tissus mous de l'adulte à un stade avancé (sauf mésothéliome et sarcome de Kaposi). |
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Réaction immédiate : • Nausées, vomissements : débutant 1 à 3 h après l'injection et pouvant durer jusqu'à 12 h chez près de 90 % des patients ; l'intensité de ces troubles diminue progressivement les jours suivants.• Syndrome pseudogrippal avec fatigue, myalgies, malaises et fièvre a été rapporté chez près de 2 % des patients.• Plus rarement : paresthésies faciales, bouffées de chaleur, réactions allergiques.• En cas d'extravasation au cours de la perfusion intraveineuse : douleur locale et risque de lésions tissulaires.• Des réactions de photosensibilisation ont été rapportées dans les jours suivant l'injection. Le malade doit être prévenu des risques de récidive et de l'intérêt des mesures de photoprotection dans les jours suivant les cures ultérieures.Réaction retardée : • Insuffisance médullaire : leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie.• Comme avec les autres alkylants, quelques cas de syndrome myélodysplasique et de leucémie aiguë ont été signalés chez des malades recevant un traitement par dacarbazine en association avec d'autres cytotoxiques, en particulier des nitroso-urées.• Hyperéosinophilie.• Plus rarement : toxicité rénale pouvant survenir plus tardivement que pour les autres alkylants (environ 21 jours).• Une toxicité sur le système nerveux central avec crises comitiales et démence a été rapportée avec des doses élevées de dacarbazine.• Alopécie modérée.• Aménorrhée.• Azoospermie.• Des troubles hépatobiliaires ont été rapportés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) : • augmentation du taux de transaminases sériques (fréquence inconnue) ;• atteinte hépatocellulaire de différents degrés de gravité, y compris insuffisance hépatique aiguë (fréquence inconnue). Dans certains cas, l'atteinte hépatique a été associée avec une hyperéosinophilie ;• maladie veino-occlusive du foie ou syndrome de Budd-Chiari (fréquence inconnue). |
Dacarbazine est contre indiqué dans les cas suivants: •Hypersensibilité à la dacarbazine ou à l'un des excipients. •Grossesse ou allaitement. •Leucopénie et/ou thrombocytopénie. •Affection hépatique ou rénale sévère. •En association avec le vaccin contre la fièvre jaune ( voir rubrique Interactions ). |
Il est recommandé que la dacarbazine soit administrée exclusivement sous la surveillance d'un médecin spécialisé en oncologie et disposant de l'infrastructure nécessaire à la surveillance régulière des effets cliniques, biochimiques et hématologiques pendant et après le traitement. Si les symptômes d'un dysfonctionnement hépatique ou rénal ou d'une réaction d'hypersensibilité sont observés, le traitement doit être immédiatement interrompu. Si une maladie veino-occlusive du foie survient, la poursuite du traitement par la dacarbazine est contre indiquée. Remarque: Le médecin en charge doit être conscient, pendant le traitement, de la possibilité de survenue d'une complication sévère et rare de type nécrose hépatique consécutive à une occlusion des veines intrahépatiques. Le contrôle régulier de la taille du foie, de la fonction hépatique et des numérations sanguines (en particulier les éosinophiles) revêt une importance particulière. Dans des cas spécifiques de suspicion de maladie veino-occlusive, un traitement rapide par corticostéroïdes à forte dose (par exemple, hydrocortisone 300 mg/jour), avec ou sans substances fibrinolytiques comme l'héparine ou l'activateur tissulaire du plasminogène, s'est avéré efficace ( voir également rubrique Effets indésirables ). Le traitement à long terme peut engendrer une toxicité cumulative pour la moelle osseuse. Le risque de myélosuppression impose une surveillance attentive des érythrocytes, leucocytes et plaquettes. L'apparition d'une toxicité hématopoïétique peut justifier l'arrêt provisoire ou définitif du traitement. L'extravasation du médicament peut entraîner des dommages tissulaires et des douleurs sévères. L'utilisation concomitante de phénytoïne doit être évitée en raison du risque d'exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne ( voir rubrique Interactions ). Effets immunosuppresseurs/sensibilité accrue aux infections La dacarbazine est un agent modérément immunosuppresseur. L'administration de vaccins à virus vivants (vivants atténués) chez des patients immunodéprimés par des agents chimiothérapeutiques, dont la dacarbazine, peut entrainer des infections graves voire fatales. Toute vaccination par un vaccin à virus vivant doit être évitée chez les patients recevant de la dacarbazine. Des vaccins inactivés pourront être utilisés à la place lorsqu'ils existent. Les drogues hépatotoxiques et l'alcool sont contre indiqués pendant la chimiothérapie. Mesures contraceptives La prise de mesures contraceptives devra être conseillée aux hommes pendant le traitement et pendant 6 mois après la fin du traitement. Administration de la dacarbazine chez l'enfant Aucune recommandation particulière ne peut être fournie concernant l'utilisation de la dacarbazine chez l'enfant tant que des données supplémentaires ne sont pas disponibles. Manipulation de la dacarbazine La dacarbazine doit être manipulée conformément aux procédures standards relatives aux agents cytostatiques ayant des effets mutagènes, cancérogènes et tératogènes. |
Interactions médicamenteuses :L'utilisation concomitante d'un vaccin contre la fièvre jaune est contre indiquée en raison de maladie vaccinale généralisée mortelle ( voir rubrique Contre-indications ). En raison du risque majoré de thrombose en cas de maladie tumorale, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections à laquelle s'ajoute la possibilité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse imposent d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR, s'il est décidé de traiter le patient par des anticoagulants oraux. L'utilisation concomitante de phénytoïne doit être évitée en raison du risque d'exacerbation des convulsions résultant de la diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). L'utilisation concomitante de vaccins à virus vivants atténués doit être évitée car il existe un risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est accru chez les sujets qui sont déjà immunodéprimés par leur maladie sous jacente. Il est recommandé d'utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il en existe un (poliomyélite) ( voir également rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). L'utilisation concomitante de ciclosporine (et par extrapolation de tacrolimus) doit être envisagée avec prudence car l'utilisation de ces agents entraîne une immunosuppression excessive avec risque de lymphoprolifération. L'utilisation concomitante de fotémustine peut engendrer une toxicité pulmonaire aiguë (syndrome de détresse respiratoire de l'adulte). La fotémustine et la dacarbazine ne doivent pas être utilisées simultanément. La dacarbazine doit être administrée plus d'une semaine après l'administration de fotémustine. En cas de traitement antérieur ou concomitant ayant des effets indésirables sur la moelle osseuse (agents cytostatiques ou irradiation, en particulier), des interactions myélotoxiques sont possibles. Aucune étude n'a été menée pour déterminer un possible métabolisme phénotypique. L'hydroxylation de la substance mère formant des métabolites ayant une activité anti tumorale a été identifiée. La dacarbazine est métabolisée par le cytochrome P450 (CYP1A1, CYP1A2 et CYP2E1). Ceci doit être pris en compte en cas d'administration concomitante d'autres médicaments métabolisés par les mêmes enzymes hépatiques. La dacarbazine peut amplifier les effets du méthoxypsoralène en raison de la photosensibilisation. |
Grossesse Le potentiel mutagène, tératogène et cancérogène de la dacarbazine a été démontré chez l'animal. Il convient donc de considérer qu'il existe un risque accru d'effets tératogènes chez l'être humain. Pour cette raison, la dacarbazine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse et l'allaitement ( voir également rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi ). On ignore si la dacarbazine franchit la barrière placentaire et passe dans le lait maternel. Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception efficaces. Hommes traités par la dacarbazine Il est conseillé aux hommes de prendre des mesures contraceptives pendant le traitement et pendant 6 mois après l'arrêt du traitement. |
En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirables soient majorés. Il faut donc effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines pour guider d'éventuels gestes symptomatiques. |
Antinéoplasique (code ATC : L01AX04 ; L : antinéoplasiques et immunomodulateurs). Antinéoplasique cytostatique, analogue structural de l'amino-5 imidazole-4 carboxamide. La dacarbazine est inactive par elle-même mais, après N-déméthylation par les microsomes hépatiques, elle donne naissance à un ion méthyldiazonium, le diazométhane, lui-même agent alkylant, et à un métabolite principal inactif appelé AIC (amino-5 imidazole-4 carboxamide). |
La décroissance plasmatique est rapide : demi-vie de distribution de 3 minutes et demi-vie d'élimination de 40 minutes. Le volume de distribution est de 0,6 l/kg. La clairance totale du produit est de 15,4 ml/kg/min, alors que la clairance rénale est de 7 ml/kg/min (50 % de la dose IV sont retrouvés dans les urines). Les aires sous la courbe sont comparables, quel que soit le schéma d'administration. Le métabolite AIC apparaît dans le plasma dès la fin de l'injection en bolus et atteint un pic en 15 minutes. Sa demi-vie d'élimination est d'environ 75 minutes avec une clairance rénale d'environ 4 ml/kg/min. |
La dacarbazine peut influer sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines en raison de ses effets secondaires sur le système nerveux central, ainsi que des nausées et vomissements. |
Avant reconstitution : A conserver à une température inférieure à + 25°C, à l'abri de la lumière. Après reconstitution : 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C. Après dilution de la solution reconstituée, la solution à perfuser doit être utilisée extemporanément. |
Dacarbazine ne doit pas être injecté conjointement à l'hémisuccinate d'hydrocortisone. En solution concentrée, Dacarbazine ne doit pas être associé à l'héparine. |
Recommandations pour une manipulation sûre La dacarbazine est un agent antinéoplasique. Avant de préparer la solution, il conviendra de consulter les directives locales concernant la manipulation des agents cytotoxiques. La dacarbazine doit être ouverte exclusivement par un personnel formé. Comme pour tout agent cytotoxique, des précautions doivent être prises pour éviter au personnel d'y être exposé. De façon générale, la manipulation des médicaments cytotoxiques doit être évitée pendant la grossesse. La solution à administrer doit être préparée dans un espace dédié à ces manipulations, en opérant au dessus d'une surface lavable ou d'un papier absorbant jetable avec une face antérieure plastifiée. Il est recommandé de porter des lunettes de protection, des gants jetables, un masque et un tablier jetable adaptés. Les seringues et perfuseurs doivent être assemblés avec précaution afin d'éviter les fuites (l'utilisation de raccords Luer Lok est recommandée). Une fois les manipulations terminées, toutes les surfaces exposées doivent être soigneusement nettoyées et les utilisateurs doivent se laver les mains et le visage. En cas d'éclaboussure, les opérateurs doivent enfiler des gants, un masque, des lunettes de protection et un tablier jetable et essuyer la substance renversée à l'aide d'un matériau absorbant disposé dans l'espace de travail dans ce but. L'espace de travail doit ensuite être nettoyé et tous les matériaux contaminés doivent être transférés dans un sac à déchets cytotoxiques ou confinés pour être incinérés. Préparation et administration de la solution pour injection ou perfusion Dacarbazine 200 mg en poudre pour solution injectable ou pour perfusion doit être reconstitué à l'aide de 19,7 ml d'eau pour préparations injectables. La solution ainsi obtenue contient 10 mg/ml de dacarbazine et dispose d'un pH de 3,0 à 4,0. Pour la préparation des solutions pour perfusion, la solution reconstituée doit être diluée dans 200 ml de solution de glucose à 5 % ou de chlorure de sodium à 0,9 %. La solution ainsi obtenue contient 1,0 mg/ml de dacarbazine. Les solutions préparées par reconstitution ou par reconstitution et dilution doivent être limpides et dépourvues de particules visibles. Toutes les solutions préparées doivent être tenues à l'abri de la lumière ; l'administration doit également être effectuée sans exposition à la lumière du soleil. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux réglementations locales. À usage unique strict. |
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Forme galénique / Dosage : Suspension injectable 200 mg
Famille ATC : AGENTS ANTINEOPLASIQUES
Classe ATC : AGENTS ALKYLANTS
Sous classe ATC : AUTRES AGENTS ALKYLANTS
Conditions de prescription : Liste I. Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.