Forme galénique / Dosage : Solution injectable 250 mg/5 ml Famille ATC : ANTIEPILEPTIQUES Classe ATC : ANTIEPILEPTIQUES Sous classe ATC : HYDANTOINE ET DERIVES Conditions de prescription : LISTE II |
1) en neurologie •Traitement de l'état de mal épileptique de l'adulte et de l'enfant, en monothérapie ou en association. •Prévention des crises d'épilepsie de la phase aiguë après intervention neurochirurgicale ou chez des traumatisés crâniens graves quand l'administration orale de la phénytoïne est impossible. 2) en cardiologie •Troubles du rythme ventriculaire lors d'une intoxication digitalique. |
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Les événements indésirables suivants ont été signalés dans les essais cliniques menés chez des adultes traités par fosphénytoïne. Cette liste inclut aussi des effets indésirables signalés après utilisation aiguë et chronique de phénytoïne. Les effets indésirables les plus importants causés par l'administration IV de la fosphénytoïne ou de la phénytoïne sont un collapsus cardiovasculaire et/ou une dépression du système nerveux central. Une hypotension peut survenir lorsque l'un ou l'autre de ces médicaments est administré rapidement par voie IV. Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation de la fosphénytoïne ont été: nystagmus, étourdissements, prurit, paresthésie, céphalées, somnolence et ataxie. Ces événements étaient fréquemment associés à l'administration de phénytoïne IV, sauf dans deux cas. La paresthésie et le prurit étaient beaucoup plus souvent observés après administration IV qu'après son administration IM. Ces effets étaient dépendants de la dose et de la vitesse d'administration. Les effets indésirables ci-dessous ayant une incidence supérieure à celle du placebo et survenus chez plus d'un patient, sont classés par système organe et par fréquence (très fréquents (? 1/10), fréquents (? 1/100, < 1/10), peu fréquents (? 1/1 000, < 1/100)) et indéterminée (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables reportés après la mise sur le marché sont classés comme fréquence « indéterminée ». Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquence indéterminée: leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie avec ou sans dépression médullaire, thromcytobopénie, anémie aplasique, lymphadénopathie. Certains de ces cas ont été mortels. Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée: anaphylaxies/réactions anaphylactoïdes, syndrome d'hypersensibilité, péri-artérite noueuse, anomalies des immunoglobulines. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquence indéterminée: hyperglycémie, troubles de l'appétit. Affections psychiatriques Fréquent: humeur euphorique. Peu fréquent: nervosité, état confusionnel, troubles de la pensée. Affections du système nerveux central Très fréquents: nystagmus, étourdissements. Fréquents: paresthésies, ataxie, somnolence, céphalées, tremblements, incoordination, dysgueusie, état stuporeux (ou stupeur), dysartrie. Peu fréquents: hyposthésie, exagération des réflexes, hyporéflexie. Fréquence indéterminée: symptômes extrapyramidaux, dyskinésies notamment chorée, dystonie et astérixis, comparables à celles induites par les phénothiazines et d'autres neuroleptiques, somnolence, fasciculations motrices, insomnie, crises convulsives toniques. Chez des patients traités de façon prolongée par phénytoïne, on a décrit une polyneuropathie périphérique à prédominance sensitive. L'incidence et le degré de sévérité des événements indésirables touchant le SNC et des troubles sensitifs étaient plus élevés pour des doses et débits de perfusion élevés. Affections oculaires Fréquents: vision trouble, anomalies visuelles. Peu fréquent: diplopie. Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquents: acouphènes, vertiges. Peu fréquent: hypoacousie. Affections cardiaques Fréquence indéterminée: réactions cardiotoxiques sévères, avec troubles de la conduction auriculaire et ventriculaire (incluant bradycardie et tous les degrés de bloc cardiaque), asystole, fibrillation ventriculaire et collapsus cardiovasculaire. Quelques uns de ces effets ont été fatals ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). Affections vasculaires Fréquent: vasodilatation, hypotension. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales. Fréquence indéterminée: pneumonie, altérations de la fonction respiratoire (y compris arrêt respiratoire). Certains de ces cas ont été mortels ( voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Troubles gastro-intestinaux Fréquents: nausées, vomissements, sécheresse de la bouche. Peu fréquents: hypoesthésie de la langue. Fréquence indéterminée: hyperplasie gingivale, constipation. Affections hépato-biliaires Fréquence indéterminée: hépatite toxique, atteinte hépatocellulaire. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent: prurit. Fréquents: ecchymoses. Peu fréquents: éruption. D'autres formes plus graves et rares incluaient des bulles, des dermatites purpuriques et exfoliatives, des lupus érythémateux, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). Fréquence indéterminée: hirsutisme, hypertrichose, accentuation des traits du visage, augmentation du volume des lèvres, maladie de La Peyronie et maladie de Dupuytren. Affections musculo-squelettiques Peu fréquents: faiblesse musculaire, contractions musculaires, spasmes musculaires. Fréquence indéterminée: lupus érythémateux systémique, polyarthrite. Affections des reins et des voies urinaires Fréquence indéterminée: néphrite interstitielle. Troubles généraux et liés au site d'administration Fréquents: réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, asthénie, frissons. Fréquence indéterminée: sensation de chaleur ou de picotements au niveau de l'aine. Chez les patients traités par fosphénytoïne, on n'a pas observé de modifications significatives des paramètres biologiques. |
Ce médicament NE DOIT PAS ETRE utilisé en cas de: •Hypersensibilité à la phénytoïne, aux dérivés de l'hydantoïne, ou à l'un des constituants du produit. •En association avec le millepertuis. |
La voie intra-musculaire ne doit pas être utilisée dans le traitement de mal épileptique car le pic plasmatique n'est pas atteint avant environ 24 heures. Risque de précipitation dans les flacons ou les tubulures si le Phénytoïne est dilué dans un grand volume de liquide ou dans du sérum glucosé ( voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Respecter la vitesse d'injection ( voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Une hypotension survient lorsque l'on administre trop rapidement le produit. Contrôler le taux plasmatique de phénytoïne dans les heures suivant la dose de charge pour ajuster le traitement d'entretien, surtout lorsqu'une interaction avec un autre médicament est possible. En cas d'extravasation du produit, risque notable de réactions locales, pouvant aller jusqu'à la nécrose. La phénytoïne n'est pas efficace sur les absences et les crises myocloniques qui peuvent parfois être aggravées. L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce indépendamment des fluctuations observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne la phénytoïne, les causes de ces aggravations peuvent être: un choix de médicament mal approprié vis à vis des crises ou du syndrome épileptique du patient, une modification du traitement antiépileptique concomitant ou une interaction pharmacocinétique avec celui-ci, une toxicité ou un surdosage. Il peut ne pas y avoir d'autre explication qu'une réaction paradoxale. Les traitements par antiépileptiques ne doivent pas être brutalement interrompus à cause du risque d'augmentation de la fréquence des crises, incluant l'état épileptique. Si une réduction de dose, une interruption ou une substitution par un médicament antiépileptique alternatif s'avèrent nécessaires, cela devra être réalisé progressivement sous contrôle du médecin. Cependant, lors qu'un arrêt brutal s'impose, il est nécessaire de mettre rapidement en place un traitement alternatif de substitution. Dans le cas de réaction allergique ou d'hypersensibilité motivant cet arrêt, le traitement alternatif doit être un traitement antiépileptique n'appartenant pas à la classe des dérivés de l'hydantoïne. Risque suicidaire Des idées et comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour la phénytoïne. Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires. Syndrome d'hypersensibilité aux antiépileptiques Le syndrome d'hypersensibilité aux antiépileptiques est caractérisé par de la fièvre, un rash, une lymphadénopathie, et d'autres pathologies multi-organes, souvent hépatiques. Ce syndrome rare, dont le mécanisme mal connu pourrait faire intervenir le polymorphisme génétique attaché au CYP 450, survient en général après plus de 2 semaines d'exposition au médicament. Les publications et l'expérience suggèrent que ce syndrome surviendrait plus fréquemment et serait plus sévère chez les patients noirs, ceux ayant des antécédents familiaux ou ayant présenté une réaction d'hypersensibilité à un autre médicament anti épileptique ainsi que chez les patients immunodéprimés. La suspicion d'un tel symptôme doit entraîner l'arrêt immédiat du médicament, son remplacement par un médicament n'appartenant pas à la classe des hydantoïnes ainsi qu'une prise en charge adaptée. Effets cutanés La phénytoïne peut entraîner des événements indésirables graves cutanés rares, tels que dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), nécrolyse épidermique toxique (NET). La survenue d'un rash, de prurit, a fortiori de bulles, ou la présence d'une fièvre associée impose l'arrêt du traitement. Un avis médical est indispensable pour évaluer la sévérité des lésions et procéder à la mise en place d'un traitement alternatif. (cf. mention arrêt brutal). Après une réaction sévère ou si des signes cutanés réapparaissent lors d'une ré-administration à l'issue d'une éruption bénigne, la phénytoïne et les médicaments apparentés seront contre indiqués. Comme cela a été démontré avec la carbamazépine, des études récentes suggèrent que le risque de survenue de ces réactions sévères serait aussi majoré lors de traitement par la phénytoine chez les patients porteurs d'un variant héréditaire du gène HLA B, (HLA-B*1502). Cette variation est plus fréquente dans certaines populations chinoises. En conséquence, la vigilance doit être accrue chez les patients susceptibles d'être porteurs de cette variation génétique du fait de leurs origines. Un autre anti épileptique doit leur être proposé. |
Les crises d'épilepsie peuvent s'aggraver pendant la grossesse en raison de modifications de pharmacocinétique de la phénytoïne. Il est recommandé de contrôler périodiquement les concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les femmes enceintes afin de pouvoir ajuster la posologie ( voir rubrique Posologie et mode d'administration, paragraphe « Surveillance du traitement » ). Toutefois, après l'accouchement, il convient généralement de revenir à la posologie initiale. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse débute pendant la prise du médicament, il faut informer la patiente des effets néfastes potentiels pour le fœtus. L'exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter le risque de malformations congénitales et d'autres anomalies du développement. Chez des enfants dont la mère épileptique a pris de la phénytoïne en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques pendant la grossesse, on a décrit une augmentation de fréquence de malformations majeures (par exemple fentes bucco-faciales et anomalies cardiaques), d'anomalies mineures (dysmorphie faciale, hypoplasie des ongles et des doigts), des anomalies de croissance (y compris microcéphalie) et des retards mentaux. On a également signalé plusieurs cas d'affections malignes notamment des neuroblastomes chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. L'incidence globale des malformations chez les enfants dont la mère épileptique a été traitée par des antiépileptiques (phénytoïne et/ou autres) pendant la grossesse est d'environ 10%, soit le double ou le triple de l'incidence observée dans la population générale. Toutefois la part respective des médicaments antiépileptiques et d'autres facteurs associés à l'épilepsie dans cette augmentation du risque n'est pas déterminée et, dans la majorité des cas, il n'a pas été possible d'imputer une anomalie spécifique du développement à tel ou tel antiépileptique. Il peut être nécessaire de donner de la vitamine K à la mère pendant le dernier mois de la grossesse. Il faut surveiller les nouveau-nés de mères traitées par fosphénytoïne à la recherche de signes hémorragiques et, au besoin, administrer des suppléments de vitamine K. Dans la descendance de rates traitées par fosphénytoïne pendant la gestation, on a observé une toxicité fœtale, des effets toxiques sur le développement des petits et une tératogénicité. Ces anomalies sont comparables à celles observées avec la phénytoïne. On n'a pas noté d'anomalies du développement dans la descendance de lapines qui ont reçu de la fosphénytoïne pendant la gestation mais des malformations des petits ont été observées quand les lapines ont reçu des doses égales ou supérieures à 75 mg/kg de phénytoïne pendant la gestation. On ignore si la fosphénytoïne est excrétée dans le lait humain. Après administration orale, la phénytoïne est excrétée à de faibles concentrations dans le lait humain. L'allaitement est donc déconseillé aux femmes traitées par fosphénytoïne. |
Symptômes Troubles digestifs, nystagmus, ataxie, dysarthrie, coma, hypotension et mort par défaillance respiratoire et apnée. Le nystagmus apparaît généralement pour des taux plasmatiques de 20 µg/ml; l'ataxie pour des taux plasmatiques de 30 µg/ml et la défaillance respiratoire vers 40 µg/ml. Une détermination des taux sériques est particulièrement utile lorsque l'on suspecte l'existence d'interactions médicamenteuses. Traitement L'évacuation du toxique par hémodialyse peut être envisagée. Le traitement est symptomatique. |
ANTI-EPILEPTIQUE, Code ATC: N03AB05. La fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne et ses effets antiépileptiques sont imputables à la phénytoïne. Les effets pharmacologiques et toxicologiques de la fosphénytoïne sodique sont ceux de la phénytoïne. Les effets antiépileptiques de la phénytoïne sont probablement dus aux mécanismes cellulaires suivants: modulation des canaux sodiques voltage-dépendants des neurones, inhibition du flux de calcium à travers les membranes des neurones, modulation des canaux calciques voltage-dépendants des neurones et stimulation de l'activité sodium-potassium ATPase des neurones et cellules gliales. La modulation des canaux sodiques est probablement le principal mécanisme de l'activité antiépileptique car il est partagé par plusieurs antiépileptiques autres que la phénytoïne. |
La demie-vie plasmatique de la phénytoïne après injection intraveineuse se situe entre 10 et 15 heures. Une bonne efficacité thérapeutique sans effet toxique est obtenue pour des concentrations plasmatiques de 10 à 20 µg/ml. Le produit est transformé au niveau du foie. Le métabolisme étant saturable, un accroissement modéré de la posologie peut entraîner une augmentation importante des concentrations circulantes par réduction de la vitesse d'élimination. Les métabolites sont sécrétés par la bile, sont réabsorbés et éliminés par voie urinaire sous forme de métabolites principalement le 5 - (p-hydroxyphenyl) 5-phényl hydantoïne. |
La prudence est recommandée pour les patients qui effectuent des tâches délicates (par exemple conduite automobile ou utilisation de machines) car le traitement par fosphénytoïne peut provoquer des effets indésirables touchant le système nerveux central, par exemple étourdissements et somnolence ( voir rubrique. Effets indésirables ). |
Avant ouverture: 3 ans. Après ouverture, après dilution: le produit doit être utilisé immédiatement. |
Du fait du risque de précipitation, le PHÉNYTOÏNE injectable ne peut être dilué que dans une solution isotonique de chlorure de sodium. Un autre site d'injection sera utilisé pour administrer tout autre produit nécessaire pour le traitement. |
S'assurer que la solution est limpide. Si la solution a été conservée au réfrigérateur, le dépôt qui s'est formé disparaît après retour à la température normale. |
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Forme galénique / Dosage : Solution injectable 250 mg/5 ml
Famille ATC : ANTIEPILEPTIQUES
Classe ATC : ANTIEPILEPTIQUES
Sous classe ATC : HYDANTOINE ET DERIVES
Conditions de prescription : LISTE II