Forme galénique / Dosage : Solution injectable 30 000 UI/1 ml Excipients : phosphate monosodique dihydraté, chlorure de sodium, polysorbate 20, trométamol, acide chlorhydrique (6 M) [pour ajustement du pH], eau ppi. Famille ATC : PREPARATIONS ANTIANEMIQUES Classe ATC : AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES Sous classe ATC : AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée. Laboratoire : TEVA SANTÉ |
• Traitement de l'anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique chez l'adulte.• Traitement de l'anémie symptomatique des patients cancéreux adultes atteints de tumeurs malignes non myéloïdes et traités par chimiothérapie. |
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• Hypersensibilité à la substance active, à d'autres époétines et dérivés ou à l'un des excipients.• Hypertension non contrôlée. |
Généralités : Une supplémentation en fer est recommandée chez tous les patients dont la ferritinémie est inférieure à 100 µg/l ou la saturation en transferrine est inférieure à 20 %. Afin d'assurer une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être contrôlé chez tous les patients avant et pendant le traitement. L'absence de réponse au traitement par époétine thêta doit inciter à rechercher d'autres facteurs étiologiques. Les déficits en fer, acide folique ou vitamine B12 diminuent l'efficacité des époétines et doivent donc être corrigés. La présence d'infections intercurrentes, d'épisodes inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication à l'aluminium, des pathologies hématologiques sous-jacentes ou une fibrose médullaire peuvent également interférer sur la réponse érythropoïétique. Le bilan doit comporter une numération des réticulocytes. Érythroblastopénie (AEPA) : Après l'exclusion des causes typiques de non réponse au traitement et l'apparition d'une diminution brutale de l'hémoglobinémie associée à une réticulocytopénie, il convient de rechercher la présence d'anticorps anti-érythropoïétine et d'effectuer un examen de moelle osseuse pour diagnostiquer une érythroblastopénie. L'arrêt du traitement par époétine thêta doit être envisagé. Des cas d'érythroblastopénie dus à des anticorps neutralisants dirigés contre l'érythropoïétine, ont été rapportés avec les érythropoïétines. Ces anticorps neutralisants présentent une réaction croisée avec toutes les érythropoïétines et un traitement relais par époétine thêta ne doit pas être instauré chez un patient pour lequel la présence d'anticorps neutralisants est suspectée ou confirmée (cf Effets indésirables). L'apparition d'une diminution paradoxale du taux d'hémoglobine et d'une anémie sévère associée à de faibles numérations des réticulocytes impose d'arrêter le traitement par l'époétine et de rechercher des anticorps antiérythropoïétine. De tels cas ont été signalés chez des patients atteints d'hépatite C traités par interféron et ribavirine, lors de l'utilisation concomitante d'époétines. Les époétines n'ont pas été approuvées dans le cadre de la prise en charge de l'anémie associée à l'hépatite C. Hypertension : Les patients sous traitement par époétine thêta peuvent présenter une augmentation de la pression artérielle ou une aggravation d'une hypertension existante particulièrement en début de traitement. Par conséquent, les patients traités par époétine thêta doivent bénéficier d'une surveillance attentive de la pression artérielle. La pression artérielle doit être contrôlée de façon satisfaisante avant et pendant le traitement pour éviter des complications aiguës, comme une poussée hypertensive avec symptômes de type encéphalopathie (par exemple céphalées, état confusionnel, troubles de l'élocution, troubles de la marche) et les complications associées (crises convulsives, accident vasculaire cérébral) pouvant aussi apparaître chez des patients individuels avec une pression artérielle habituellement faible ou normale. L'apparition de ces réactions nécessite l'attention immédiate d'un médecin et des soins médicaux intensifs. La survenue de céphalées brutales et violentes (« en coup de poignard ») de type migraine constitue un signe d'appel possible et demande une attention particulière. L'augmentation de la pression artérielle peut nécessiter l'instauration d'un traitement anti-hypertenseur ou une augmentation de la posologie d'un traitement anti-hypertenseur existant. De plus, une réduction de la dose administrée d'époétine thêta doit être envisagée. Si la pression artérielle reste élevée, une interruption temporaire du traitement par époétine thêta peut être nécessaire. Le traitement peut ensuite être repris à dose réduite dès l'obtention d'un contrôle satisfaisant de la pression artérielle grâce à un traitement anti-hypertenseur plus intense. Utilisation inappropriée : Un usage détourné de l'époétine thêta chez des sujets sains peut amener à une augmentation excessive du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite pouvant entraîner des complications du système cardiovasculaire mettant en jeu le pronostic vital. Populations particulières : En raison d'une expérience limitée, l'efficacité et la tolérance de l'époétine thêta n'ont pas pu être évaluées chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou d'anémie falciforme homozygote. Lors des études cliniques, les patients de plus de 75 ans ont présenté une fréquence plus élevée d'événements indésirables graves et sévères, indépendamment de toute imputation au traitement par époétine thêta. En outre, les décès ont été plus fréquents dans ce groupe de patients comparativement aux patients plus jeunes. Surveillance biologique : Il est recommandé de demander régulièrement un dosage de l'hémoglobinémie, ainsi qu'un hémogramme complet avec numération plaquettaire. Anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique : L'administration d'époétine thêta chez des malades non encore dialysés présentant une néphrosclérose doit être évaluée individuellement : en effet, une dégradation accélérée de la fonction rénale ne peut être totalement écartée. Pendant une hémodialyse, il peut être nécessaire d'administrer davantage d'anticoagulants chez les patients traités par époétine thêta, pour éviter une thrombose de l'abord vasculaire. Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, le taux d'hémoglobine atteint pendant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux d'hémoglobine cible recommandé dans la rubrique Posologie et Mode d'administration. Lors des essais cliniques, un risque accru de décès et d'événements cardiovasculaires graves a été observé lorsque l'administration d'époétines visait à obtenir un taux d'hémoglobine cible supérieur à 12 g/dl (7,45 mmol/l). Les essais cliniques contrôlés n'ont pas montré de bénéfices significatifs attribuables à l'administration d'époétines lorsque le taux d'hémoglobine est augmenté au-delà du seuil nécessaire pour contrôler les symptômes de l'anémie et pour éviter une transfusion sanguine. Anémie symptomatique associée aux chimiothérapies administrées dans le cadre de cancers non myéloïdes : Effets sur la progression tumorale : Les époétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des érythrocytes. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales. Comme pour tout facteur de croissance, il n'est pas exclu que les époétines puissent stimuler la croissance des tumeurs. Lors de différentes études cliniques contrôlées, les époétines n'ont pas montré d'amélioration de la survie globale ou de diminution du risque de progression tumorale chez des patients présentant une anémie liée au cancer. Dans les essais cliniques contrôlés, l'utilisation d'époétines a montré : • une réduction du temps jusqu'à progression tumorale chez des patients ayant un cancer avancé de la tête ou du cou traités par radiothérapie, lorsque le taux d'hémoglobine cible était supérieur à 14 g/dl (8,69 mmol/l) ;• une réduction de la survie globale et une augmentation des décès imputables à la progression de la maladie à 4 mois chez des patients atteints de cancers du sein métastatiques traités par chimiothérapie lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine de 12-14 g/dl (7,45-8,69 mmol/l) ;• une augmentation du risque de décès lorsque l'administration visait un taux d'hémoglobine de 12 g/dl (7,45 mmol/l) chez des patients atteints de tumeurs actives et ne recevant ni chimiothérapie ni radiothérapie.Les époétines ne sont pas indiquées chez cette population de patients. Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l'anémie des patients cancéreux. La décision d'administrer des érythropoïétines recombinantes doit être déterminée sur une évaluation du rapport bénéfice/risque prenant en compte l'avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l'anémie, l'espérance de vie, l'environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient (cf Pharmacodynamie). Excipients : Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par seringue, c'est-à-dire qu'il est essentiellement « sans sodium ». |
Aucune étude d'interaction n'a été réalisée. |
Pour l'époétine thêta il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement postnatal (cf Sécurité préclinique). L'époétine thêta ne sera prescrite qu'avec prudence chez la femme enceinte.On ne sait pas si l'époétine thêta passe dans le lait maternel mais les données ne montrent pas d'absorption ou d'activité pharmacologique de l'érythropoïétine chez le nouveau-né allaité. La décision de poursuivre/arrêter l'allaitement ou de poursuivre/arrêter le traitement par l'époétine thêta devra prendre en compte les bénéfices de l'allaitement pour l'enfant et ceux de l'époétine thêta pour la mère. |
La marge thérapeutique de l'époétine thêta est très large. En cas de surdosage, une polycythémie peut se produire. En cas de polycythémie, l'époétine thêta doit être arrêtée provisoirement.En cas de polycythémie sévère, des méthodes conventionnelles (phlébotomie) peuvent être nécessaires pour diminuer le taux d'hémoglobine. |
Classe pharmacothérapeutique : autres préparations antianémiques (code ATC : B03XA01). Mécanisme d'action : L'érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène qui constitue le principal régulateur de l'érythropoïèse, par l'intermédiaire d'une interaction spécifique avec le récepteur d'érythropoïétine sur les cellules progénitrices érythroïdes de la moelle osseuse. Elle agit comme un facteur de stimulation de la mitose et une hormone de différenciation. La production de l'érythropoïétine est principalement assurée et régulée par les reins en réponse à l'oxygénation tissulaire. Elle est insuffisante chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique et constitue leur principale cause d'anémie. Chez les patients cancéreux sous chimiothérapie, l'étiologie de l'anémie est multifactorielle. Chez ces patients, le déficit en érythropoïétine et la diminution de la réponse des cellules progénitrices érythroïdes à l'érythropoïétine endogène contribuent significativement à l'anémie. L'époétine thêta a une séquence d'acides aminés identique à celle de l'érythropoïétine humaine endogène et une composition en hydrates de carbone (glycosylation) similaire. Efficacité préclinique : L'efficacité biologique de l'époétine thêta a été démontrée dans divers modèles animaux in vivo (souris, rat, chien), après administration intraveineuse et sous-cutanée. Après administration d'époétine thêta, une augmentation du nombre d'hématies, de l'hémoglobine et des réticulocytes est observée. Efficacité et tolérance cliniques : • Anémie symptomatique associée à l'insuffisance rénale chronique :Les données des études réalisées pendant la phase de correction chez 284 patients en insuffisance rénale chronique montrent que les taux de réponse de l'hémoglobinémie (réponse définie comme une hémoglobinémie supérieure à 11 g/dl lors de deux mesures consécutives) des patients du groupe époétine thêta (respectivement 88,4 % et 89,4 % dans les études effectuées chez les patients sous dialyse et non encore sous dialyse) étaient comparables à ceux de l'époétine bêta (respectivement 86,2 % et 81,0 %). Le délai médian avant la réponse était comparable dans les groupes de traitement, avec un délai à 56 jours chez les patients hémodialysés et 49 jours chez les patients non encore sous dialyse.Deux études contrôlées randomisées ont été réalisées chez 270 patients hémodialysés et 288 patients non encore sous dialyse, recevant un traitement stable par époétine bêta. Les patients ont été randomisés pour poursuivre leur traitement en cours ou passer à l'époétine thêta (à la même dose que l'époétine bêta) pour le maintien de leur hémoglobinémie. Pendant la période d'évaluation (semaines 15 à 26), l'hémoglobinémie moyenne et médiane mesurées chez les patients ayant reçu l'époétine thêta ont été pratiquement identiques à l'hémoglobinémie initiale. Dans ces deux études, 180 patients hémodialysés et 193 patients non encore sous dialyse sont passés d'un traitement d'entretien par époétine bêta à un traitement d'entretien par époétine thêta pendant six mois, au terme desquels leur hémoglobinémie est restée stable et le profil de tolérance a été comparable à celui de l'époétine bêta. Dans les études cliniques, les patients non encore sous dialyse (administration sous-cutanée) ont arrêté plus fréquemment l'étude que les patients hémodialysés (administration intraveineuse) qui devaient terminer l'étude avant de démarrer la dialyse.Dans deux études à long terme, l'efficacité de l'époétine thêta a été évaluée chez 124 patients hémodialysés et 289 patients non encore sous dialyse. Les taux d'hémoglobine sont restés dans la plage cible et l'époétine thêta a été bien tolérée pendant une période atteignant 15 mois.Dans les études cliniques, des patients prédialysés ont été traités une fois par semaine par l'époétine thêta : 174 patients dans l'étude de phase d'entretien et 111 patients dans l'étude à long terme.• Anémie symptomatique associée aux chimiothérapies administrées dans le cadre de cancers non myéloïdes :Deux études prospectives, randomisées, menées en double insu et contrôlées contre placebo, ont inclus 409 patients cancéreux sous chimiothérapie. La première étude a été réalisée chez 186 patients anémiques souffrant de cancers non myéloïdes (55 % atteints de cancers hématologiques et 45 % ayant des tumeurs solides) recevant une chimiothérapie non à base de platine. La deuxième étude a été menée chez 223 patients présentant différentes tumeurs solides et recevant une chimiothérapie à base de platine. Dans les deux études, le traitement par époétine thêta a permis d'obtenir une réponse significative (p < 0,001), définie comme une augmentation de l'hémoglobinémie >= 2 g/dl sans transfusion, et une diminution significative des besoins transfusionnels (p < 0,05) par rapport au placebo.• Effets sur la progression tumorale :L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des érythrocytes. Des récepteurs à l'érythropoïétine peuvent être exprimés à la surface de diverses cellules tumorales.La survie et la progression tumorale ont été évaluées dans cinq grandes études contrôlées impliquant 2833 patients au total. Parmi ces études quatre étaient en double aveugle contrôlées versus placebo et une étude était en ouvert. Deux de ces études ont recruté des patients traités par chimiothérapie. Le taux d'hémoglobine cible était > 13 g/dl dans deux des études, et de 12 à 14 g/dl dans les trois autres études. Dans l'étude en ouvert, il n'y a pas eu de différence sur la survie globale entre les patients traités avec l'érythropoïétine humaine recombinante et le groupe contrôle. Dans les quatre études contrôlées versus placebo, le risque relatif pour la survie globale était compris entre 1,25 et 2,47 en faveur du groupe contrôle. Ces études ont montré une surmortalité inexpliquée, statistiquement significative par rapport au groupe contrôle chez les patients ayant une anémie associée à différents cancers fréquents et traités par une érythropoïétine humaine recombinante. Le résultat sur la survie globale dans ces études n'a pas pu être expliqué de façon satisfaisante par les différences d'incidence des thromboses et autres complications liées entre les patients ayant reçu une érythropoïétine humaine recombinante et ceux du groupe contrôle.Les données issues de trois études cliniques contrôlées contre placebo effectuées chez 586 patients cancéreux anémiques n'ont pas montré d'effet négatif de l'époétine thêta sur la survie. Pendant ces études, la mortalité a été plus faible dans le groupe sous époétine thêta (6,9 %) comparativement au groupe sous placebo (10,3 %).Une revue systématique a été réalisée impliquant plus de 9000 patients cancéreux ayant participé à 57 essais cliniques. Une méta-analyse des données de la survie globale a généré un risque relatif estimé de 1,08 en faveur du groupe contrôle (IC 95 % : 0,99 - 1,18 ; 42 études et 8167 patients). Une augmentation du risque relatif d'événements thromboemboliques (RR 1,67, IC 95 % : 1,35 - 2,06, 35 études et 6769 patients) a été observée chez les patients traités par une érythropoïétine humaine recombinante. Par conséquent, de nombreuses données semblent suggérer l'existence d'un risque significatif lié à l'administration d'érythropoïétine humaine recombinante chez les patients cancéreux. Toutefois, il n'est actuellement pas possible d'établir l'importance de ce risque en cas d'administration d'érythropoïétine humaine recombinante chez les patients cancéreux sous chimiothérapie pour atteindre des taux d'hémoglobine inférieurs à 13 g/dl, en raison du trop faible nombre de patients ayant ces caractéristiques dans les données analysées.Une analyse des données individuelles a également été réalisée sur plus de 13 900 patients cancéreux (sous chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie ou non traités) participant à 53 essais cliniques contrôlés portant sur plusieurs époétines. La méta-analyse des données de survie globale a donné un rapport de risque estimé ponctuellement à 1,06 en faveur des sujets témoins (IC 95 % : 1,00-1,12 ; 53 essais et 13 933 patients) et, chez les patients cancéreux sous chimiothérapie, le rapport de risque de la survie globale a été de 1,04 (IC 95 % : 0,97-1,11 ; 38 essais et 10 441 patients). Les méta-analyses indiquent également de façon cohérente un risque relatif significativement accru d'accident thromboembolique chez les patients cancéreux recevant une érythropoïétine humaine recombinante (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). |
Généralités : Les paramètres pharmacocinétiques de l'époétine thêta ont été évalués chez des volontaires sains, chez des patients souffrant d'insuffisance rénale chronique et chez des patients cancéreux sous chimiothérapie. La pharmacocinétique de l'époétine thêta est indépendante de l'âge ou du sexe. Administration sous-cutanée : Après une injection sous-cutanée de 40 UI/kg d'époétine thêta dans trois sites différents (haut du bras, abdomen, cuisse) chez des volontaires sains, des profils de concentrations plasmatiques similaires ont été observés. L'absorption (ASC) a été légèrement plus importante après une injection dans l'abdomen que dans les autres sites. La concentration maximale est atteinte en moyenne après 10 à 14 heures et la demi-vie terminale moyenne varie entre 22 et 41 heures. La biodisponibilité moyenne de l'époétine thêta après une administration sous-cutanée est d'environ 31 % par rapport à celle observée après une administration intraveineuse. Chez les patients en insuffisance rénale chronique avant dialyse, l'absorption atteint un plateau après une injection sous-cutanée de 40 UI/kg de poids corporel, alors que la concentration maximale est atteinte en moyenne après environ 14 heures. La demi-vie terminale est plus élevée qu'après administration intraveineuse, avec une moyenne de 25 heures après une seule injection et de 34 heures à l'état d'équilibre après des injections répétées trois fois par semaine, sans conduire à une accumulation d'époétine thêta. Chez les patients cancéreux sous chimiothérapie, la demi-vie terminale après des injections sous-cutanées répétées de 20 000 UI d'époétine thêta une fois par semaine a été de 29 heures après la première injection et de 28 heures à l'équilibre. On n'a observé aucune accumulation d'époétine thêta. Administration intraveineuse : Chez les insuffisants rénaux chroniques hémodialysés, la demi-vie d'élimination de l'époétine thêta est de 6 heures après une seule injection et de 4 heures à l'état d'équilibre après des injections intraveineuses répétées de 40 UI/kg de poids corporel trois fois par semaine. On n'a observé aucune accumulation d'époétine thêta. Après une administration intraveineuse, le volume de distribution est presque équivalent au volume sanguin total. |
L'époétine thêta n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. |
Durée de conservation : 2 ans. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans son emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Pour l'usage en ambulatoire, le patient peut conserver le produit en dehors du réfrigérateur et à une température ne dépassant pas + 25 °C durant une période unique pouvant aller jusqu'à 7 jours. Une fois sorti du réfrigérateur, le médicament doit être utilisé pendant cette période ou bien il doit être jeté. |
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. |
Les seringues préremplies sont à usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
Forme galénique / Dosage : Solution injectable 30 000 UI/1 ml
Excipients : phosphate monosodique dihydraté, chlorure de sodium, polysorbate 20, trométamol, acide chlorhydrique (6 M) [pour ajustement du pH], eau ppi.
Famille ATC : PREPARATIONS ANTIANEMIQUES
Classe ATC : AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES
Sous classe ATC : AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES
Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un service de dialyse à domicile est également autorisée.
Laboratoire : TEVA SANTÉ