Forme galénique / Dosage : Comprimé 10 mg Excipients : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone (K29-32), laurylsulfate de sodium. Famille ATC : HYPOLIPIDEMIANTS Classe ATC : HYPOLIPEMIANTS SEULS Sous classe ATC : AUTRES HYPOLIPEMIANTS Conditions de prescription : LISTE I Laboratoire : MSD France |
• Hypercholestérolémie primaire :Ézétimibe en association avec une statine (inhibiteur de l'HMG Co-A réductase) est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) et qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule.Ézétimibe en monothérapie est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) pour lesquels un traitement par statine est inapproprié ou est mal toléré.• Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) :Ézétimibe en association avec une statine est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).• Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie) :Ézétimibe est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une sitostérolémie familiale homozygote.Aucun effet bénéfique d'Ézétimibe sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires n'a encore été démontré. |
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• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des constituants du médicament.En association avec une statine : • Se référer au Résumé des caractéristiques du produit de la statine utilisée.• Le traitement par Ézétimibe est contre-indiqué pendant la grossesse ou l'allaitement.• Le traitement par Ézétimibe est contre-indiqué chez les patients présentant une affection hépatique évolutive ou des élévations persistantes et inexpliquées des transaminases plasmatiques. |
En association avec une statine, se référer au RCP du médicament utilisé.Enzymes hépatiques : Des études contrôlées de l'association d'Ézétimibe avec une statine ont montré des élévations consécutives des transaminases (>= 3 x la limite supérieure de la normale [LSN]). Dans ce cas, des tests fonctionnels hépatiques doivent être pratiqués au début du traitement et selon les recommandations relatives à la statine (cf Effets indésirables). Muscles squelettiques : Depuis la mise sur le marché d'Ézétimibe, des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient une statine de façon concomitante à Ézétimibe. Cependant, des rhabdomyolyses ont été très rarement rapportées avec Ézétimibe en monothérapie, et très rarement rapportées lorsque Ézétimibe a été associé à d'autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse. Si une atteinte musculaire est suspectée, face à des symptômes musculaires, ou confirmée par un taux de CPK > 10 × LSN, Ézétimibe, la statine ou tout autre de ces agents pris de façon concomitante doivent être arrêtés immédiatement. Tous les patients débutant un traitement par Ézétimibe doivent être informés du risque d'atteinte musculaire, et doivent signaler rapidement toute sensibilité douloureuse, toute douleur ou faiblesse musculaires inexpliquées (cf Effets indésirables). Insuffisance hépatique : Les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, Ézétimibe n'est pas recommandé dans cette population (cf Pharmacocinétique). Population pédiatrique : 10 à 17 ans : L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Ézétimibe, en association avec la simvastatine, ont été évaluées dans un essai clinique contrôlé, réalisé chez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote : des adolescents (présentant un stade II pubertaire ou plus selon l'échelle de Tanner) et des adolescentes (1 an au moins après l'apparition des premières règles). Dans cette étude contrôlée, aucun effet n'a été décelé sur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni sur la longueur du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Ézétimibe associé à des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. Ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ou chez des filles avant l'apparition des premières règles (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). Chez des patients de moins de 17 ans, l'efficacité à long terme du traitement par Ézétimibe afin de diminuer la morbimortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée. Fibrates : L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Ézétimibe administré en association avec des fibrates n'ont pas été établies. Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité par Ézétimibe et fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et le traitement doit être interrompu (cf Interactions, Effets indésirables). Ciclosporine : Chez les patients traités par ciclosporine, l'initiation d'un traitement par Ézétimibe se fera avec prudence. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients prenant Ézétimibe associé à la ciclosporine (cf Interactions). Anticoagulants : Si Ézétimibe est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (cf Interactions). Lactose (excipient) : En raison de la présence de lactose, ce médicament ne doit pas être administré en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase. |
Interactions médicamenteuses :Les études d'interactions n'ont été réalisées que chez l'adulte.Des études précliniques ont montré que l'ézétimibe n'induit pas les enzymes du cytochrome P450 responsables du métabolisme des médicaments. Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée entre l'ézétimibe et les médicaments connus pour être métabolisés par les cytochromes P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 et 3A4, ou la N-acétyltransférase.Des études cliniques d'interaction ont montré que l'ézétimibe n'a pas d'effet sur la pharmacocinétique du dapsone, du dextrométhorphane, de la digoxine, des contraceptifs oraux (éthinylestradiol et lévonorgestrel), du glipizide, du tolbutamide, ou du midazolam quand il est administré en association à ces substances.La cimétidine, associée à l'ézétimibe, n'entraîne aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe.• Anti-acides : l'administration simultanée d'anti-acides diminue le taux d'absorption d'ézétimibe mais n'a aucun effet sur la biodisponibilité de l'ézétimibe. Cette diminution du taux d'absorption d'ézétimibe n'est pas considérée comme cliniquement significative.• Cholestyramine : l'administration simultanée de cholestyramine diminue d'environ 55 % l'aire sous la courbe (ASC) moyenne de l'ézétimibe total (ézétimibe + glycuronide d'ézétimibe). La diminution supplémentaire du LDL-cholestérol observée liée à l'association Ézétimibe et cholestyramine pourrait être réduite par cette interaction (cf Posologie et Mode d'administration).• Fibrates :Chez les patients traités par Ézétimibe et fénofibrate, les médecins doivent être informés du risque potentiel de survenue de lithiase et d'affection de la vésicule biliaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables).Si une lithiase biliaire est suspectée chez un patient traité par Ézétimibe et fénofibrate, des investigations biliaires sont indiquées et le traitement doit être interrompu (cf Effets indésirables).L'administration simultanée de fénofibrate ou de gemfibrozil augmente modérément les concentrations totales d'ézétimibe, respectivement d'environ 1,5 et 1,7 fois.L'administration simultanée d'Ézétimibe et d'autres fibrates n'a pas été étudiée.Les fibrates peuvent majorer l'excrétion du cholestérol dans la bile et entraîner une lithiase biliaire. Dans les études animales, l'ézétimibe augmente parfois la teneur en cholestérol de la bile vésiculaire mais pas chez toutes les espèces (cf Sécurité préclinique). Un risque lithogène lié à la prise d'Ézétimibe ne peut être écarté.• Statines : en association avec l'atorvastatine, la simvastatine, la pravastatine, la lovastatine, la fluvastatine ou la rosuvastatine, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée.• Ciclosporine :Une étude réalisée chez 8 patients transplantés rénaux ayant une clairance de la créatinine > 50 ml/min, recevant une dose fixe de ciclosporine et une dose unique de 10 mg d'Ézétimibe a montré une augmentation de l'ASC (aire sous la courbe) moyenne de l'ézétimibe total de 3,4 fois (2,3 à 7,9 fois) par rapport à des volontaires sains d'une autre étude (n = 17) traités par l'ézétimibe seul.Dans une autre étude chez un patient transplanté rénal ayant une insuffisance rénale sévère et recevant de la ciclosporine ainsi que de nombreux médicaments, l'exposition totale à l'ézétimibe était 12 fois supérieure à celle des témoins. Dans une étude, en cross over, de deux périodes, chez 12 sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours, avec une seule dose de 100 mg de ciclosporine, au 7e jour, comparée à l'administration d'une dose unique de 100 mg de ciclosporine (sans ézétimibe), a entraîné une augmentation moyenne de 15 % de l'ASC (aire sous la courbe) de la ciclosporine (avec une variation allant de - 10 % à + 51 %). Il n'y a pas de données disponibles chez les patients transplantés rénaux traités par la ciclosporine. La prudence est requise lors de l'initiation d'un traitement par Ézétimibe chez les patients traités par la ciclosporine. Les concentrations de ciclosporine doivent être surveillées chez les patients prenant Ézétimibe associé à la ciclosporine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Anticoagulants : dans une étude chez 12 volontaires sains de sexe masculin, l'administration concomitante d'ézétimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas eu d'effet significatif sur la biodisponibilité de la warfarine et sur le temps de prothrombine. Cependant, depuis la mise sur le marché, une augmentation du temps de prothrombine exprimé en INR a été rapportée chez des patients prenant Ézétimibe associé à la warfarine ou à la fluindione. Si Ézétimibe est associé à la warfarine, à un autre anticoagulant coumarinique, ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). |
En association avec une statine, Ézétimibe est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement (cf Contre-indications). Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la statine utilisée.Grossesse :Ézétimibe ne sera administré à une femme enceinte qu'en cas de nécessité absolue. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'Ézétimibe pendant la grossesse. Les études chez l'animal utilisant de l'ézétimibe en monothérapie n'ont pas mis en évidence d'effet délétère direct ou indirect sur la grossesse, le développement embryonnaire ou foetal, la naissance ou le développement post-natal (cf Sécurité préclinique). Allaitement :Ézétimibe ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion de l'ézétimibe dans le lait maternel chez la femme. |
Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour chez 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours, ou à la dose de 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours, a été généralement bien tolérée. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3000 mg/kg chez le chien.Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec Ézétimibe ; la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à des effets indésirables. Il n'a pas été rapporté d'effets indésirables graves. En cas de surdosage, un traitement symptomatique, voire des mesures complémentaires, doivent être utilisés. |
Classe pharmacothérapeutique : autres hypolipidémiants (code ATC : C10AX09). Ézétimibe appartient à une nouvelle classe d'agents hypolipidémiants qui inhibent de façon sélective l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. Ézétimibe est utilisé par voie orale. Son mécanisme d'action diffère de celui des autres classes d'agents hypocholestérolémiants (statines, résines échangeuses d'ions, dérivés de l'acide fibrique et stanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols. L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une diminution des apports au foie du cholestérol intestinal alors que les statines diminuent la synthèse hépatique du cholestérol. Ainsi, ces deux molécules administrées simultanément avec des mécanismes distincts entraînent une diminution complémentaire du cholestérol. Une étude clinique de 2 semaines réalisée chez 18 patients hypercholestérolémiques a montré que Ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport à un placebo. Plusieurs études précliniques visant à déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol ont été réalisées. L'ézétimibe inhibe l'absorption du [14C]-cholestérol mais n'a pas d'effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol, ou des vitamines liposolubles A et D. Des études épidémiologiques ont montré que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le taux de cholestérol total et LDL-cholestérol et est inversement proportionnel au taux de HDL-cholestérol. Aucun effet bénéfique d'Ézétimibe sur la morbidité et mortalité cardiovasculaire n'a encore été démontré. Essais cliniques : Des études cliniques contrôlées ont montré que, chez des patients ayant une hypercholestérolémie, Ézétimibe, seul ou en association avec une statine, diminue significativement le cholestérol total (C-total), le LDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de basse densité), les apolipoprotéines B (Apo B), les triglycérides (TG) et augmente le HDL-cholestérol (lié aux lipoprotéines de haute densité). Hypercholestérolémie primaire : Dans une étude en double aveugle, contrôlée contre placebo, de 8 semaines, 769 patients ayant une hypercholestérolémie déjà traités par une statine en monothérapie, mais n'atteignant pas l'objectif de LDL-C du NCEP (National Cholesterol Education Program) soit 2,6 à 4,1 mmol/l [100 à 160 mg/dl]), selon les caractéristiques initiales, ont été randomisés pour recevoir soit 10 mg d'Ézétimibe, soit un placebo, en association avec le traitement par la statine en cours. Chez les patients traités par statine et n'ayant pas atteint l'objectif de LDL-C lors du bilan initial (~ 82 %) : • l'objectif du LDL-cholestérol a été atteint en fin d'étude par 72 % des patients randomisés et traités par Ézétimibe contre 19 % des patients traités par placebo ;• les diminutions correspondantes du LDL-cholestérol était significativement différentes entre Ézétimibe et le placebo (25 % et 4 %, respectivement) ;• de plus, Ézétimibe, en association au traitement par la statine en cours a significativement diminué le taux de cholestérol total, les Apo B et les triglycérides et augmenté le taux de HDL-cholestérol par rapport au placebo.L'association d'Ézétimibe ou d'un placebo à un traitement par une statine a diminué la concentration moyenne de la protéine C-réactive de respectivement 10 % et 0 % par rapport à la valeur initiale. Deux études randomisées en double aveugle contrôlées versus placebo d'une durée de 12 semaines réalisées chez 1719 patients ayant une hypercholestérolémie primaire ont montré que 10 mg d'Ézétimibe diminuait significativement le cholestérol total (13 %), le LDL-cholestérol (19 %), le taux d'Apo B (14 %) et les triglycérides (8 %) et augmentait le HDL-cholestérol (3 %), comparativement au placebo. De plus, Ézétimibe n'a eu aucun effet sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine, et comme pour les autres hypolipidémiants, aucune modification de la production d'hormones stéroïdiennes corticosurrénaliennes n'a été observée. Dans une étude clinique contrôlée, multicentrique, en double aveugle (ENHANCE), 720 patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été randomisés pour recevoir 10 mg d'ézétimibe en association à 80 mg de simvastatine (n = 357) ou 80 mg de simvastatine (n = 363) pendant 2 ans. L'objectif principal de cette étude était d'évaluer l'effet de l'association ézétimibe/simvastatine sur l'épaisseur intima-média (EIM) de l'artère carotide par rapport à la simvastatine seule. L'impact de ce marqueur de substitution sur la morbimortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré. La mesure par échographie en mode B de la modification de l'EIM moyenne des 6 segments de l'artère carotide (critère principal) n'a pas mis en évidence de différence significative (p = 0,29) entre les 2 groupes de traitement. Avec l'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg ou avec la simvastatine seule, l'épaisseur intima-média a augmenté respectivement de 0,0111 mm et 0,0058 mm, pendant les 2 ans de la durée de l'étude (EIM initiale moyenne = 0,68 mm et 0,69 mm, respectivement). Les taux de LDL-cholestérol, de cholestérol total, d'Apo B et de triglycérides étaient significativement plus diminués avec l'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg qu'avec la simvastatine 80 mg. L'augmentation du pourcentage de l'HDL-cholestérol a été similaire dans les deux groupes de traitement. Les effets indésirables rapportés avec l'association ézétimibe 10 mg/simvastatine 80 mg étaient cohérents avec le profil connu de sécurité d'emploi. Études cliniques dans la population pédiatrique (10 à 17 ans) : Dans une étude contrôlée, multicentrique, en double aveugle, 142 garçons (présentant un stade pubertaire de grade II et plus selon l'échelle de Tanner) et 106 filles (1 an au moins après l'apparition des premières règles) âgés de 10 à 17 ans (âge moyen de 14,2 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) avec des taux initiaux de cholestérol-LDL de 4,1 à 10,4 mmol/l ont été randomisés pour recevoir Ézétimibe 10 mg en association avec de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) ou de la simvastatine seule (10, 20 ou 40 mg) pendant 6 semaines. Ils ont reçu ensuite pendant les 27 semaines suivantes Ézétimibe en association à 40 mg de simvastatine ou 40 mg de simvastatine seule. Cet essai s'est poursuivi en ouvert avec Ézétimibe associé à de la simvastatine (10, 20 ou 40 mg) pendant 20 semaines. Après 6 semaines de traitement, Ézétimibe associé à la simvastatine (toutes doses confondues) a significativement diminué le cholestérol total (38 % vs 26 %), le LDL-cholestérol (49 % vs 34 %), les taux d'Apo B (39 % vs 27 %) et le non-HDL-cholestérol (47 % vs 33 %) en comparaison à la simvastatine seule (toutes doses). Les résultats étaient similaires dans les deux groupes de traitement pour les triglycérides et le HDL-cholestérol (- 17 % vs - 12 % et + 7 % vs + 6 %, respectivement). Après 33 semaines, les résultats étaient cohérents avec ceux observés après 6 semaines. Plus de patients traités par l'association ont atteint l'objectif idéal du NCEP/AAP (National Cholesterol Education Program/American Academy of Paediatrics) [< 2,8 mmol/l (110 mg/dl)] pour le LDL-cholestérol, en comparaison à ceux recevant 40 mg de simvastatine (25 %). A la fin de la période de prolongation de cet essai, après 53 semaines, les effets sur les paramètres lipidiques étaient maintenus. L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Ézétimibe en association à des doses de simvastatine supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'efficacité à long terme du traitement par Ézétimibe chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbimortalité à l'âge adulte n'a pas été étudiée. Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) : Une étude randomisée, en double aveugle, d'une durée de 12 semaines, réalisée chez 50 patients présentant une hypercholestérolémie familiale homozygote HFHo (diagnostic clinique et/ou génotypique) et traitée par atorvastatine ou simvastatine (40 mg), associée ou non à une aphérèse du LDL-cholestérol, a montré que Ézétimibe, associé à un traitement par atorvastatine (40 ou 80 mg) ou par simvastatine (40 ou 80 mg), diminuait significativement le LDL-cholestérol de 15 %, alors qu'une augmentation de dose de 40 à 80 mg était nécessaire chez les patients traités en monothérapie par simvastatine ou atorvastatine. Sitostérolémie homozygote (phytostérolémie) : Une étude randomisée, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 8 semaines, réalisée chez 37 patients présentant une sitostérolémie homozygote recevant soit 10 mg d'Ézétimibe (n = 30) soit un placebo (n = 7), associé ou non chez certains patients à d'autres traitements (tels que statines, résines) a montré que Ézétimibe diminuait significativement les taux des deux principaux phytostérols, le sitostérol et le campestérol, de 21 % et 24 % respectivement par rapport à leur valeur initiale. Les effets du sitostérol sur la diminution de la morbidité et de la mortalité dans cette population ne sont pas connus. Sténose aortique : L'étude SEAS (simvastatine et ézétimibe dans le traitement de la sténose aortique) était une étude multicentrique, en double aveugle, versus placebo, d'une durée de 4,4 ans (médiane), réalisée chez 1873 patients avec une sténose aortique asymptomatique documentée par mesure échodoppler du pic de vélocité du flux aortique situé dans l'intervalle 2,5-4,0 m/sec. Seuls ont été inclus dans l'étude les patients ne nécessitant pas un traitement par une statine pour réduire le risque cardiovasculaire lié à l'athérosclérose. Les patients ont été randomisés (ratio 1:1) pour recevoir un placebo ou l'ézétimibe 10 mg associé à la simvastatine 40 mg par jour. Le critère principal était un composite d'événements cardiovasculaires majeurs associant le décès d'origine cardiovasculaire, le remplacement chirurgical de la valve aortique, l'insuffisance cardiaque congestive (ICC) consécutive à l'évolution de la sténose aortique, l'infarctus du myocarde non fatal, le pontage coronarien (CABG), l'intervention coronarienne percutanée (ICP), l'hospitalisation pour angor instable et l'AVC non hémorragique. Les critères secondaires principaux étaient des composites de sous-groupes du critère principal. L'ézétimibe/simvastatine 10/40 mg n'a pas réduit de façon significative le risque d'événements cardiovasculaires majeurs, en comparaison au placebo. Les événements du critère principal ont été observés chez 333 patients (35,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 355 patients (38,2 %) dans le groupe placebo (risque relatif dans le groupe ézétimibe/simvastatine : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,83 à 1,12 ; p = 0,59). La valve aortique a été remplacée chez 267 patients (28,3 %) dans le groupe ézétimibe/simvastatine et chez 278 patients (29,9 %) dans le groupe placebo (risque relatif : 1,00 ; IC 95 % : 0,84 à 1,18 ; p = 0,97). Moins de patients ont eu des événements cardiovasculaires ischémiques dans le groupe ézétimibe/simvastatine (n = 148) que dans le groupe placebo (n = 187) [risque relatif : 0,78 ; IC 95 % : 0,63 à 0,97 ; p = 0,02], principalement en raison du nombre plus faible de patients ayant bénéficié d'un pontage coronarien. L'apparition de cancer est plus fréquente dans le groupe ézétimibe/simvastatine (105 vs 70, p = 0,01). La signification clinique de cette observation est incertaine. Dans une méta-analyse incluant les résultats intermédiaires de 2 grandes études en cours, à long terme, réalisées avec l'ézétimibe/simvastatine (n = 10 319 sous traitement actif, n = 10 298 sous placebo ; patients-années = 18 246 sous traitement actif, 18 255 sous placebo), il n'y a pas eu d'augmentation du taux de cancers (313 sous traitement actif, 326 sous placebo) [risque relatif : 0,96 ; intervalle de confiance à 95 % : 0,82 à 1,12 ; p = 0,61]. |
Absorption : Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glycuroconjugaison conduisant à la formation d'un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections. L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés d'Ézétimibe 10 mg. De ce fait, Ézétimibe peut être administré pendant ou en dehors des repas. Distribution : La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l'ézétimibe et de 88 % à 92 % pour l'ézétimibe-glycuronide. Biotransformation : L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glycuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % du produit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures. Élimination : Chez l'homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg), l'ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale du plasma. Environ 78 % de la radioactivité est récupérée dans les selles et 11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma. Populations particulières : • Enfant :L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe sont similaires chez l'enfant, l'adolescent (10 à 18 ans) et chez l'adulte. D'après les données sur l'ézétimibe total, il n'y a pas de différence pharmacocinétique entre l'adolescent et l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 10 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à 17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie.• Sujet âgé :Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (>= 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par Ézétimibe. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé.• Insuffisant hépatique :Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains.Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) montre que l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au jour 1 et au jour 14, par rapport aux volontaires sains.Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte tenu des effets inconnus d'une exposition accrue, Ézétimibe n'est pas recommandé (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Insuffisant rénal :Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance de la créatinine <= 30 ml/min/1,73 m2), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ 1,5 fois de l'ASC moyenne de l'ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9). Ce résultat n'étant pas considéré comme cliniquement significatif, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez ces patients. Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.• Sexe :Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l'homme. La diminution de LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi étant comparables chez l'homme et la femme traités par Ézétimibe, aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction du sexe. |
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicule ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés. |
Durée de conservation : 3 ans. A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine. |
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Forme galénique / Dosage : Comprimé 10 mg
Excipients : croscarmellose sodique, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, povidone (K29-32), laurylsulfate de sodium.
Quantité par unité : Boîtes de 28
Famille ATC : HYPOLIPIDEMIANTS
Classe ATC : HYPOLIPEMIANTS SEULS
Sous classe ATC : AUTRES HYPOLIPEMIANTS
Conditions de prescription : LISTE I
Laboratoire : MSD France