Forme galénique / Dosage : Solution pour perfusion (IV) 0,75 mg/ml Excipients : acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium, eau ppi. Famille ATC : AGENTS ANTITHROMBOTIQUES Classe ATC : ANTITHROMBOTIQUES Sous classe ATC : INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE, HEPARINE EXCLUE Conditions de prescription : LISTE I Réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R. 5121-96 du code de la Santé publique. Laboratoire : GlaxoSmithKline |
Eptifibatide est destiné à être utilisé en association avec l'acide acétylsalicylique et l'héparine non fractionnée.Eptifibatide est indiqué pour la prévention d'un infarctus du myocarde précoce chez les adultes souffrant d'angor instable ou d'infarctus du myocarde sans onde Q avec un dernier épisode de douleur thoracique survenu dans les 24 heures, s'accompagnant de modifications de l'électrocardiogramme (ECG) et/ou d'une élévation des enzymes cardiaques.Les patients les plus susceptibles de tirer un bénéfice du traitement par Eptifibatide sont ceux ayant un risque élevé de développer un infarctus du myocarde dans les 3 à 4 premiers jours après la survenue des symptômes angineux, par exemple ceux susceptibles de subir une ICP précoce (intervention coronarienne percutanée) : cf Pharmacodynamie. |
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La majorité des effets indésirables observés chez les patients traités par l'eptifibatide a été généralement liée aux saignements ou à des événements cardiovasculaires survenant fréquemment dans cette population.Essais cliniques : Les données sources utilisées pour déterminer les fréquences de survenue des effets indésirables proviennent des deux études cliniques de phase III (PURSUIT et ESPRIT). Ces études sont brièvement décrites ci-dessous. PURSUIT : étude randomisée, en double aveugle, évaluant l'efficacité et la tolérance d'Eptifibatide versus placebo pour réduire la mortalité ou tout nouvel infarctus du myocarde chez les patients avec un angor instable ou un infarctus du myocarde sans onde. ESPRIT : étude en double aveugle, multicentrique, randomisée, en groupes parallèles, contrôlée versus placebo, évaluant la tolérance et l'efficacité du traitement par eptifibatide chez des patients devant bénéficier d'une intervention coronaire percutanée (ICP) non urgente avec pose de stent. Dans PURSUIT, les événements hémorragiques ou non ont été colligés entre la sortie de l'hôpital et la visite à J30. Dans ESPRIT, les événements hémorragiques ont été rapportés à 48 heures et à J30 pour les événements non hémorragiques. Si l'incidence des saignements majeurs et mineurs a été classée selon les critères TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) dans les deux études PURSUIT et ESPRIT, les données de PURSUIT ont été collectées sur 30 jours alors que les données d'ESPRIT ont été limitées aux événements survenus dans les 48 heures ou jusqu'à la sortie du patient, quel que soit l'événement survenant le premier. Les effets indésirables sont listés par classe organe et par fréquence de survenue. Les fréquences sont définies comme très fréquent (>= 1/10) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000). Ce sont des fréquences de notifications absolues ne tenant pas compte des taux sous placebo. Pour chaque effet indésirable, si des données provenant des deux études étaient disponibles, seule l'incidence rapportée la plus élevée était utilisée pour déterminer la fréquence de cet effet indésirable. Il est à noter que la causalité n'a pas été déterminée pour tous les effets indésirables. Affections hématologiques et du système lymphatique : • Très fréquent : saignement (majeur et mineur, incluant point de ponction artériel fémoral, lié au PAC, gastro-intestinal, génito-urinaire, rétropéritonéal, intracrânien, hématémèse, hématurie, oral/oropharyngé, diminution de l'hémoglobine/hématocrite et autres).• Peu fréquent : thrombocytopénie.Affections du système nerveux : • Peu fréquent : ischémie cérébrale.Affections cardiaques : • Fréquent : arrêt cardiaque, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire, insuffisance cardiaque congestive, bloc auriculoventriculaire et fibrillation auriculaire.Affections vasculaires : • Fréquent : hypotension, choc, phlébite.Les effets tels qu'arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque congestive, fibrillation auriculaire, hypotension et choc, fréquemment rapportés au cours de l'étude PURSUIT, étaient des effets liés à la pathologie sous-jacente. L'administration de l'eptifibatide est associée à une augmentation des saignements majeurs et mineurs, classés selon les critères TIMI. A la dose thérapeutique recommandée, telle que celle utilisée dans l'étude PURSUIT chez près de 11 000 patients, les saignements ont constitué la complication la plus fréquemment rencontrée au cours du traitement par l'eptifibatide. Les complications à type de saignements les plus fréquentes étaient associées à des techniques cardiaques invasives (liées au PAC ou au site de ponction artérielle fémorale). Le saignement mineur a été défini dans l'étude PURSUIT comme une hématurie spontanée, une hématémèse spontanée, une perte sanguine évidente accompagnée d'une diminution d'hémoglobine de plus de 3 g/dl, ou une diminution d'hémoglobine de plus de 4 g/dl en l'absence de signe évident de saignement. Dans cette étude, un saignement mineur était une complication très fréquente (>= 1/10) de l'administration d'Eptifibatide (13,1 % pour Eptifibatide versus 7,6 % pour le placebo). Les événements à type de saignements étaient plus fréquents chez les patients recevant simultanément de l'héparine pendant qu'ils bénéficiaient d'une ICP, lorsque le TCA était supérieur à 350 (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Administration d'héparine). Le saignement majeur est défini dans l'étude PURSUIT à la fois comme une hémorragie intracrânienne ou une diminution de l'hémoglobinémie de plus de 5 g/dl. Les saignements majeurs ont été aussi très fréquents (>= 1/10) et plus fréquemment rapportés chez les patients traités par l'eptifibatide que chez les patients sous placebo dans l'étude PURSUIT (10,8 % pour eptifibatide versus 9,3 % pour le placebo), mais le saignement majeur n'était pas fréquent dans la grande majorité des patients qui ne bénéficiaient pas de PAC dans les 30 jours suivant l'inclusion. Chez les patients bénéficiant d'un PAC, l'incidence des saignements n'était pas augmentée dans le groupe de patients traités par Eptifibatide comparé au groupe placebo. Dans le sous-groupe de patients bénéficiant d'une ICP, les saignements majeurs ont été fréquemment observés (9,7 % des patients traités par l'eptifibatide vs 4,6 % des patients traités par le placebo). L'incidence des saignements sévères ou mettant en jeu le pronostic vital a été de 1,9 % avec l'eptifibatide vs 1,1 % sous placebo. Le traitement par l'eptifibatide a augmenté modérément les besoins en transfusions sanguines (11,8 % vs 9,3 % sous placebo). Les changements observés au cours du traitement par eptifibatide proviennent de son activité pharmacologique connue, c'est-à-dire l'inhibition de l'agrégation plaquettaire. Ainsi, les changements de paramètres biologiques associés au saignement (par exemple le temps de saignement) sont fréquents et attendus. Aucune différence apparente n'a été observée entre les patients traités par eptifibatide ou ceux sous placebo pour les valeurs biologiques de la fonction hépatique (ASAT, ALAT, bilirubine, posphatases alcalines) ou de la fonction rénale (créatinine sérique, urémie). Expérience après commercialisation Affections hématologiques et du système lymphatique : • Très rare : saignement fatal (la majorité des cas impliquaient les affections des systèmes nerveux central et périphérique : hémorragies cérébrale ou intracrânienne) ; hémorragie pulmonaire, thrombocytopénie aiguë d'intensité importante, hématome.Affections du système immunitaire : • Très rare : réactions anaphylactiques.Affections de la peau et du tissu sous-cutané : • Très rare : rash, anomalies au niveau du site d'injection telles qu'urticaire. |
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.• Saignement documenté gastro-intestinal, génito-urinaire ou tout autre saignement anormal dans les 30 jours précédant le traitement.• Antécédent d'accident vasculaire cérébral dans les 30 jours précédant le traitement ou tout antécédent d'hémorragie cérébrale.• Antécédent connu de maladie intracrânienne (néoplasme, malformation artérioveineuse, anévrisme).• Patient ayant subi une chirurgie majeure ou un traumatisme sévère dans les 6 semaines précédentes.• Antécédent de diathèse hémorragique (coagulopathie).• Thrombocytopénie (< 100 000 plaquettes/mm3).• Temps de Quick > 1,2 fois la valeur contrôle, ou International Normalized Ratio (INR) >= 2,0.• Hypertension artérielle sévère (pression sanguine systolique > 200 mm Hg ou diastolique > 110 mm Hg sous traitement antihypertenseur).• une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min) ou nécessitant une dialyse rénale.• Insuffisance hépatique cliniquement significative.• Administration simultanée ou prévue d'un autre inhibiteur de la glycoprotéine GP IIb/IIIa par voie parentérale. |
Saignements : Eptifibatide est un agent antithrombotique qui agit en inhibant l'agrégation plaquettaire ; par conséquent, le patient doit être étroitement surveillé pour détecter la survenue de tout saignement en cours de traitement (cf Effets indésirables). Les femmes, les personnes âgées, les patients de faible poids ou présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine >= 30-< 50 ml/min) peuvent avoir un risque plus important de saignement. Surveiller étroitement ces patients en ce qui concerne ce risque. Un risque accru de saignement peut également être observé chez les patients recevant Eptifibatide en administration précoce (par exemple, au moment du diagnostic) comparé à ceux chez lesquels Eptifibatide est administré immédiatement avant l'ICP, comme observé dans l'étude « Early ACS ». A la différence de la posologie approuvée au sein de l'Union Européenne, les patients de cet essai ont reçu un double bolus préalablement à la perfusion (cf Pharmacodynamie). Le saignement est plus fréquent au site de ponction artériel chez les patients faisant l'objet de procédures artérielles percutanées. Tous les sites potentiels de saignement, c'est-à-dire site d'insertion du cathéter, points de ponction artérielle, veineuse ou à l'aiguille, sites après ablation du cathéter, sites gastro-intestinal et génito-urinaire, doivent être étroitement surveillés. D'autres sites potentiels de saignement tels que les systèmes nerveux central et périphérique et les sites rétropéritonéaux doivent être également étroitement surveillés. Comme Eptifibatide inhibe l'agrégation plaquettaire, des précautions doivent être prises lorsqu'il est utilisé avec d'autres médicaments qui affectent l'hémostase, dont la ticlopidine, le clopidogrel, les thrombolytiques, les anticoagulants oraux, les solutions de dextran, l'adénosine, la sulfinpyrazone, la prostacycline, les agents anti-inflammatoires non stéroïdiens ou le dipyridamole (cf Interactions). Il n'existe pas d'expérience avec Eptifibatide et les héparines de bas poids moléculaire. L'expérience clinique avec Eptifibatide est limitée chez les patients pour lesquels un traitement thrombolytique est généralement indiqué (par exemple infarctus du myocarde transmural aigu avec de nouvelles ondes Q pathologiques ou des segments ST sus-décalés ou un bloc de branche gauche sur l'ECG). En conséquence, l'utilisation d'Eptifibatide n'est pas recommandée dans ces circonstances. La perfusion d'Eptifibatide doit être immédiatement interrompue si des manifestations nécessitant un traitement thrombolytique surviennent ou si le patient doit bénéficier en urgence d'une intervention chirurgicale par PAC ou de la mise en place d'un ballon intra-aortique de contrepulsion diastolique. En cas d'hémorragie sévère non contrôlable par simple pression, la perfusion d'Eptifibatide doit être immédiatement interrompue ainsi que toute héparine non fractionnée administrée simultanément. Procédures artérielles : Au cours du traitement par l'eptifibatide il y a une augmentation significative des taux de saignement, particulièrement au niveau de l'artère fémorale, où la gaine protectrice du cathéter est introduite. Prendre des précautions pour s'assurer que seule la paroi antérieure de l'artère fémorale est ponctionnée. Les gaines protectrices peuvent être retirées lorsque la coagulation est redevenue normale (c'est-à-dire lorsque le temps de coagulation activée [ACT] est de moins de 180 secondes, habituellement 2 à 6 heures après l'arrêt de l'héparine). Après retrait de la gaine protectrice, l'hémostase doit être étroitement surveillée. Thrombocytopénie et immunogénicité liées aux inhibiteurs de la glycoprotéine (GP) IIb/IIIa : Eptifibatide inhibe l'agrégation plaquettaire, mais ne semble pas affecter la viabilité des plaquettes. Comme cela a été démontré lors des études cliniques, l'incidence de la thrombocytopénie est faible, et identique chez les patients traités par eptifibatide ou par placebo. Des thrombocytopénies, comprenant des thrombocytopénies aiguës d'intensité importante, ont été observées lors de l'administration d'eptifibatide après la commercialisation (cf Effets indésirables). Le mécanisme d'action, qu'il s'agisse d'un mécanisme d'action immunitaire ou non, par lequel l'eptifibatide est susceptible d'induire une thrombocytopénie n'est pas totalement élucidé. Le traitement par eptifibatide a cependant été associé à des anticorps reconnaissant des récepteurs GP IIb/IIIa occupés par l'eptifibatide, suggérant ainsi un mécanisme par médiation immunitaire. La survenue d'une thrombocytopénie après une première exposition à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa peut s'expliquer par le fait que des anticorps sont naturellement présents chez certains individus sains. Un suivi spécifique doit être instauré, c'est-à-dire une numération plaquettaire doit être effectuée avant le traitement, dans les 6 heures suivant le début de l'administration, puis au minimum une fois par jour tout au long du traitement, ainsi qu'immédiatement en cas de signes cliniques évocateurs d'une tendance à des saignements inattendus. Ce suivi est justifié par le fait qu'une exposition répétée à tout agent ligand-mimétique de la GP IIb/IIIa (tel que l'abciximab ou l'eptifibatide) ou une première exposition à un inhibiteur de la GP IIb/IIIa peuvent être associées à des réponses thrombocytopéniques par médiation immunitaire. En cas de diminution des plaquettes à < 100 000/mm3 confirmée, ou en cas de survenue d'une thrombocytopénie aiguë profonde, l'arrêt du ou des médicament(s) ayant des effets thrombocytopéniques connus ou suspectés, y compris l'eptifibatide, l'héparine et le clopidogrel, doit être immédiatement envisagé. La décision de recourir à des transfusions de plaquettes doit reposer sur une évaluation clinique au cas par cas. Aucune donnée concernant l'utilisation d'Eptifibatide n'est disponible chez les patients ayant des antécédents connus de thrombocytopénie par médiation immunitaire par d'autres inhibiteurs de la GP IIb/IIIa parentéraux. De ce fait, chez ces patients, y compris ceux ayant déjà reçu de l'eptifibatide, l'administration d'eptifibatide n'est pas recommandée. Administration d'héparine : L'administration d'héparine est recommandée à moins qu'une contre-indication ne s'y oppose (telle qu'un antécédent de thrombocytopénie associée à l'emploi d'héparine). AI/IDMSOQ : Pour un patient ayant un poids >= 70 kg, il est recommandé d'administrer un bolus de 5000 unités, suivi d'une perfusion intraveineuse continue de 1000 unités/h. Pour un patient d'un poids < 70 kg, un bolus de 60 unités/kg est recommandé, suivi d'une perfusion intraveineuse continue de 12 unités/kg/h. Le temps de céphaline avec activateur (TCA) doit être contrôlé de façon à maintenir une valeur comprise entre 50 et 70 secondes ; au-dessus de 70 secondes, il peut y avoir un risque plus élevé de saignement. Si une ICP doit être effectuée dans le cadre d'un AI/IDMSOQ, contrôler le temps de coagulation activée (ACT) de façon à maintenir une valeur comprise entre 300 et 350 secondes. Interrompre l'administration d'héparine lorsque l'ACT dépasse 300 secondes ; ne pas administrer tant que l'ACT n'est pas inférieur à 300 secondes. Surveillance des résultats de laboratoire : Avant la perfusion d'Eptifibatide, les tests de laboratoire suivants sont recommandés afin d'identifier des anomalies préexistantes de l'hémostase : temps de Quick (TQ) et TCA, créatinine sérique, numération plaquettaire, hémoglobine ou hématocrite. L'hémoglobine, l'hématocrite et la numération plaquettaire doivent être surveillés aussi bien dans les 6 heures qui suivent le début du traitement qu'ensuite une fois par jour pendant le traitement (ou plus souvent s'il existe une preuve d'une diminution marquée). Si la numération plaquettaire chute en dessous de 100 000/mm3, des numérations plaquettaires supplémentaires sont nécessaires pour écarter une pseudothrombocytopénie. Interrompre l'héparine non fractionnée. Chez les patients faisant l'objet d'une ICP, mesurer également l'ACT. |
Interactions médicamenteuses :Warfarine et dipyridamole : Eptifibatide ne semble pas augmenter le risque de saignement majeur et mineur associé à une utilisation concomitante de warfarine et de dipyridamole. Les patients traités par Eptifibatide qui avaient un temps de Quick (TQ) > 14,5 secondes et recevaient simultanément de la warfarine ne semblaient pas avoir de risque plus important de saignement. Eptifibatide et traitements thrombolytiques : Les données sur une utilisation d'Eptifibatide chez les patients recevant des agents thrombolytiques sont limitées. Aucune preuve d'une augmentation du risque de saignement majeur ou mineur induite par l'eptifibatide lors d'association avec l'activateur tissulaire du plasminogène n'a été mise en évidence aussi bien lors de l'étude menée dans l'ICP que dans l'infarctus aigu du myocarde. L'eptifibatide semble augmenter le risque de saignement lorsqu'il est administré avec la streptokinase dans une étude sur l'infarctus aigu du myocarde. Une étude sur l'infarctus aigu du myocarde avec allongement de segment ST a montré que l'association de doses réduites de ténectéplase et d'eptifibatide, administrés de façon concomitante, comparativement à l'association d'un placebo et d'eptifibatide, augmente le risque de saignements majeurs et mineurs. Dans une étude dans l'infarctus aigu du myocarde portant sur 181 patients, l'eptifibatide (à des posologies telles qu'une injection en bolus de 180 µg/kg, suivie d'une perfusion jusqu'à 2 µg/kg/min jusqu'à 72 heures) a été administré en association avec la streptokinase (1,5 million d'unités sur 60 minutes). Pour les concentrations de perfusion les plus élevées (1,3 µg/kg/min et 2 µg/kg/min) étudiées, l'eptifibatide a été associé à une augmentation de l'incidence des saignements et des transfusions par comparaison à l'incidence observée lorsque la streptokinase a été administrée seule. |
Grossesse :Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'eptifibatide chez la femme enceinte. Les études animales ne sont pas concluantes pour ce qui est des effets délétères sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, l'accouchement ou le développement post-natal (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. Eptifibatide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. Allaitement :On ignore si l'eptifibatide est excrété dans le lait maternel. L'interruption de l'allaitement pendant la période de traitement est recommandée. |
Chez l'homme, l'expérience du surdosage par l'eptifibatide est extrêmement limitée. Il n'y a pas eu d'observation d'effets indésirables sévères associée à une administration accidentelle de doses très élevées en bolus, ou d'une perfusion rapide considérée comme un surdosage, ou de doses cumulées importantes. Au cours de l'étude Pursuit, 9 patients ont reçu un bolus et/ou une perfusion, à des doses de plus du double de la dose recommandée, ou ont été identifiés par l'investigateur comme ayant été surdosés. Aucun saignement excessif n'a été observé chez ces patients, bien que l'un d'entre eux ayant fait l'objet d'un PAC ait eu un saignement modéré. De façon plus spécifique, aucun patient n'a eu de saignement intracrânien.Un surdosage par l'eptifibatide peut potentiellement conduire à des saignements. En raison de sa demi-vie courte et de sa clairance rapide, l'activité de l'eptifibatide prend pratiquement fin à l'arrêt de la perfusion. Ainsi, bien que l'eptifibatide soit dialysable, la nécessité d'une dialyse est peu probable. |
L'eptifibatide a une pharmacocinétique linéaire et dose-proportionnelle pour des doses administrées en bolus comprises entre 90 et 250 µg/kg et par perfusion entre 0,5 et 3,0 µg/kg/min. Pour une perfusion de 2,0 µg/kg/min, les concentrations plasmatiques moyennes d'eptifibatide à l'état d'équilibre sont comprises entre 1,5 et 2,2 µg/ml chez les patients atteints de pathologie coronarienne. Ces concentrations plasmatiques sont atteintes rapidement lorsque la perfusion est précédée d'un bolus intraveineux de 180 µg/kg. La fixation aux protéines plasmatiques humaines est d'environ 25 %. Au sein d'une même population, la demi-vie d'élimination plasmatique est approximativement de 2,5 heures, la clairance plasmatique est de 55 à 80 ml/kg/h et le volume de distribution d'environ 185 à 260 ml/kg. Chez le volontaire sain, l'excrétion rénale représente approximativement 50 % de la clairance corporelle totale ; environ 50 % de la quantité excrétée est inchangée. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min), la clairance de l'eptifibatide est réduite d'environ 50 % et les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont approximativement doublées. Aucune étude d'interaction pharmacocinétique spécifique n'a été réalisée. Cependant, lors d'une étude pharmacocinétique de population, il n'y avait pas de preuve d'une interaction pharmacocinétique entre l'eptifibatide et les médicaments coadministrés suivants : amlodipine, aténolol, atropine, captopril, céfazoline, diazépam, digoxine, diltiazem, diphénhydramine, énalapril, fentanyl, furosémide, héparine, lidocaïne, lisinopril, métoprolol, midazolam, morphine, dérivés nitrés, nifédipine, et warfarine. |
Sans objet, Eptifibatide étant destiné à être utilisé chez des patients hospitalisés. |
Durée de conservation : 3 ans. A conserver (au réfrigérateur) entre + 2 °C et + 8 °C. A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. |
Eptifibatide n'est pas compatible avec le furosémide. En l'absence d'études de compatibilité, Eptifibatide ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination. |
Les études de compatibilité physique et chimique indiquent qu'Eptifibatide peut être administré au travers d'un cathéter intraveineux en ligne avec du sulfate d'atropine, de la dobutamine, de l'héparine, de la lidocaïne, de la mépéridine, du métoprolol, du midazolam, de la morphine, de la nitroglycérine, de l'activateur tissulaire du plasminogène, ou du vérapamil. Eptifibatide est compatible avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % et avec une solution de glucose à 5 % dans du Normosol R, en présence ou en l'absence de chlorure de potassium. Avant utilisation, inspecter le contenu du flacon. Ne pas utiliser en cas de présence de particules ou de jaunissement. Il n'est pas nécessaire de protéger la solution d'Eptifibatide de la lumière lors de l'administration. Tout médicament non utilisé doit être éliminé après ouverture. |
Forme galénique / Dosage : Solution pour perfusion (IV) 0,75 mg/ml
Excipients : acide citrique monohydraté, hydroxyde de sodium, eau ppi.
Quantité par unité : Flacon de 100 ml
Famille ATC : AGENTS ANTITHROMBOTIQUES
Classe ATC : ANTITHROMBOTIQUES
Sous classe ATC : INHIBITEURS DE L'AGREGATION PLAQUETTAIRE, HEPARINE EXCLUE
Conditions de prescription : LISTE I Réservé à l'usage hospitalier et à l'usage en situation d'urgence selon l'article R. 5121-96 du code de la Santé publique.
Laboratoire : GlaxoSmithKline