Forme galénique / Dosage : Comprimé pelliculé 20 mg Excipients : Excipients (communs) : Noyau : butylhydroxyanisole (E 320), acide ascorbique (E 300), acide citrique monohydraté (E 330), cellulose microcristalline (E 460), amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E 572). Pelliculage : hypromellose (E 464), hyprolose (E 463), dioxyde de titane (E 171), talc (E 553b), oxyde de fer rouge (E 172) ; oxyde de fer jaune (E 172 [cp 20 mg]). Teneur en lactose monohydraté : 141,5 mg/cp 20 mg et 238 mg/cp 40 mg. Famille ATC : HYPOLIPIDEMIANTS Classe ATC : HYPOLIPEMIANTS SEULS Sous classe ATC : INHIBITEURS DE L'HMG-COA REDUCTASE Conditions de prescription : LISTE I Laboratoire : SANOFI-AVENTIS |
Hypercholestérolémies : • Traitement des hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes, en complément du régime, lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple exercice physique, perte de poids) s'avère insuffisante.• Traitement des hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément du régime et des autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés.Prévention cardiovasculaire : Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs (cf Pharmacodynamie). |
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La fréquence des effets indésirables suivants, rapportés au cours des études cliniques et/ou depuis la mise sur le marché, a été classée sur la base d'une évaluation des incidences observées dans les essais cliniques portant sur de grands effectifs, menés à long terme et contrôlés versus placebo, y compris les études HPS (20 536 patients) et 4S (4444 patients) : cf Pharmacodynamie. Dans l'étude HPS, n'ont été enregistrés que les événements indésirables graves, tels que les myalgies, les élévations des transaminases sériques et de la CPK. Pour l'étude 4S, l'ensemble des événements indésirables énumérés ci-dessous ont été enregistrés. Dans ces études, si l'incidence sous simvastatine était inférieure ou égale à celle du placebo, et s'il existait des événements similaires spontanément rapportés ayant une relation de cause à effet, ces effets indésirables étaient classés comme « rares ».Dans l'étude HPS (cf Pharmacodynamie) incluant 20 536 patients traités par Simvastatine 40 mg/jour (n = 10 269) ou recevant un placebo (n = 10 267), les profils de sécurité ont été comparables entre les deux groupes de patients sur la durée moyenne de 5 ans de l'étude. Les taux d'arrêt de traitement dus à des effets secondaires ont été comparables (4,8 % chez les patients sous Simvastatine 40 mg/jour versus 5,1 % des patients recevant un placebo). L'incidence des atteintes musculaires a été < 0,1 % chez les patients traités par Simvastatine 40 mg/jour. Une élévation des transaminases (> 3 x LSN confirmée par une seconde analyse) est survenue chez 0,21 % (n = 21) des patients traités par Simvastatine 40 mg/jour comparé à 0,09 % (n = 9) des patients recevant un placebo.La fréquence des effets indésirables a été classée selon les critères suivants : très fréquent (> 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).Affections hématologiques et du système lymphatique : • Rare : anémie.Affections psychiatriques : • Très rare : insomnie.• Indéterminé : dépression.Affections du système nerveux : • Rare : céphalées, paresthésies, vertiges, neuropathie périphérique.• Très rare : perte de mémoire.Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : • Indéterminé : pneumopathie interstitielle.Affections gastro-intestinales : • Rare : constipation, douleurs abdominales, flatulence, dyspepsie, diarrhée, nausées, vomissements, pancréatite.Affections hépatobiliaires : • Rare : hépatite/ictère.• Très rare : insuffisance hépatique.Affections de la peau et du tissu sous-cutané : • Rare : rash, prurit, alopécie.Affections musculosquelettiques et systémiques : • Rare : myopathie* (dont myosite), rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), myalgies, crampes musculaires.Affections des organes de reproduction et du sein : • Indéterminé : dysfonctionnement érectile.Troubles généraux et anomalies au site d'administration : • Rare : asthénie.• Un syndrome d'hypersensibilité apparent a été rarement rapporté, comportant certains éléments suivants : angio-oedème, syndrome lupique, pseudopolyarthrite rhizomélique, dermatomyosite, vascularite, thrombocytopénie, éosinophilie, accélération de la vitesse de sédimentation, arthrite et arthralgie, urticaire, photosensibilité, fièvre, bouffées vasomotrices, dyspnée et malaise.Investigations : • Rare : élévations des transaminases sériques (alanine aminotransférase, aspartate aminotransférase, gamma-glutamyl transpeptidase) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Effets hépatiques ; élévation des phosphatases alcalines, élévation de la CPK sérique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).* Dans une étude clinique, des cas de myopathies sont apparues plus fréquemment chez des patients traités par une dose de 80 mg/jour de Simvastatine , par rapport aux patients traités par une dose de 20 mg/jour (1,0 % vs 0,02 %, respectivement).Les effets indésirables additionnels suivants ont été rapportés avec certaines statines : • troubles du sommeil, dont cauchemars ;• perte de mémoire ;• troubles sexuels ;Enfant et adolescents (âgés de 10 ans à 17 ans) : Dans une étude de 48 semaines réalisée chez des enfants et des adolescents (garçons au stade II de la classification de Tanner et filles réglées depuis au moins 1 an) âgés de 10 ans à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (n = 175), le profil de sécurité d'emploi et de tolérance du groupe traité par Simvastatine a généralement été comparable à celui du groupe recevant le placebo. Les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel et sur la maturation sexuelle sont inconnus. Les données disponibles actuellement après un an de traitement sont insuffisantes (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie). |
• Hypersensibilité à la simvastatine ou à l'un des constituants du médicament.• Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques.• Grossesse et allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).• Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple, itraconazole, kétoconazole, inhibiteurs de protéase du VIH [tels que le nelfinavir], érythromycine, clarithromycine, télithromycine et néfazodone) : cf Interactions. |
Atteinte musculaire/rhabdomyolyse : La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire prend quelquefois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie et de très rares décès sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est accru par une augmentation de l'activité inhibitrice plasmatique de l'HMG Co-A réductase. Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase, le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose. Dans une base de données d'essais cliniques, 41 413 patients ont été traités par Simvastatine . 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans. L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pas été autorisés. Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, traités par Simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des myopathies a été d'environ 1 % chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 % (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). Dosage de la créatine phosphokinase : La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats. Avant le traitement : Tous les patients débutant un traitement par la simvastatine, ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours, doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et qu'ils doivent signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations suivantes : • patients âgés (> 65 ans) ;• population féminine ;• insuffisance rénale ;• hypothyroïdie non contrôlée ;• antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire ;• antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;• abus d'alcool.Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament de la même classe ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne doit pas être initié. Pendant le traitement : La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par une statine, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté. Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction de la même statine, ou d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite. Chez des patients traités par 80 mg par jour de simvastatine, un taux plus élevé de myopathie a été observé (cf Pharmacodynamie). Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires infra-cliniques. Cependant, il n'est pas certain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires. Le traitement par simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur. Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (cf Interactions) : Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante de simvastatine avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH [tels que le nelfinavir], la néfazodone), ainsi que le gemfibrozil, la ciclosporine et le danazol (cf Posologie et Mode d'administration). Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, d'amiodarone ou de vérapamil avec des doses élevées de simvastatine (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). Le risque est augmenté en cas d'utilisation concomitante de diltiazem ou d'amlodipine avec 80 mg de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Le risque d'atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors de l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et d'une statine (cf Interactions). Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante de simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (tels que le nelfinavir), d'érythomycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (cf Contre-indications, Interactions). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la prise de simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L'association de la simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, ciclosporine, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). La prise simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée. La posologie de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg/jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine, le danazol ou le gemfibrozil. L'utilisation concomitante de simvastatine et de gemfibrozil doit être évitée à moins que les bénéfices attendus ne l'emportent sur les risques majorés de cette association. Les bénéfices de l'utilisation concomitante de simvastatine à 10 mg/jour avec d'autres fibrates (excepté le fénofibrate), la ciclosporine ou le danazol doivent être soigneusement pesés par rapport aux risques potentiels de ces associations (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). En cas de prescription de fénofibrate avec la simvastatine, des précautions doivent être prises, car chacun de ces médicaments séparément peut entraîner des atteintes musculaires. L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 20 mg/jour avec de l'amiodarone ou du vérapamil doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). L'utilisation concomitante de simvastatine à des posologies > 40 mg/jour avec du diltiazem ou de l'amlodipine doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintes musculaires. Le rapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires devront être étroitement surveillés particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée. Lors d'une analyse intermédiaire des données d'une étude clinique de prévention en cours, un comité indépendant de surveillance de la sécurité d'emploi a identifié une incidence des myopathies plus élevée que celle attendue, chez des patients chinois traités par l'association de 40 mg de simvastatine et d'acide nicotinique/laropiprant (2000 mg/40 mg). C'est pourquoi chez les patients chinois, l'administration concomitante de simvastatine (en particulier à des doses de 40 mg et plus) avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine doit être réalisée avec précaution. Le risque de myopathie avec les statines dépendant de la dose, la prescription de 80 mg de simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine est déconseillée chez les patients chinois. Il n'est pas établi qu'il existe un risque accru de myopathie chez d'autres patients asiatiques traités par simvastatine associé à la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou à des produits contenant de la niacine. Si l'association s'avère nécessaire, les patients sous acide fusidique et simvastatine seront étroitement surveillés (cf Interactions). Le traitement par Simvastatine pourra être temporairement interrompu. Effets hépatiques : Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez quelques patients adultes recevant de la simvastatine. Lorsque la simvastatine a été interrompue ou arrêtée chez ces patients, les valeurs des transaminases sont généralement revenues lentement aux valeurs avant traitement. Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement, puis ensuite si indiqué cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 80 mg/jour, puis périodiquement ensuite (par exemple 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, elle conduira à l'arrêt du traitement. La simvastatine doit être utilisée avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool. Comme pour d'autres médicaments hypolipémiants, des élévations modérées (< 3 x LSN) des transaminases sériques ont été signalées lors d'un traitement par la simvastatine. Ces élévations, survenues peu de temps après l'instauration du traitement, ont été souvent transitoires et n'ont pas été accompagnées de symptomatologie clinique. L'interruption du traitement n'a pas été nécessaire. Pneumopathie interstitielle : Des cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines y compris la simvastatine, en particulier en cas de traitement à long terme (cf Effets indésirables). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu. Utilisation chez l'enfant et l'adolescent (âgés de 10 ans à 17 ans) : L'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine chez les patients âgés de 10 ans à 17 ans présentant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été étudiées dans un essai clinique contrôlé chez des garçons au stade II et plus de la classification de Tanner et chez des filles réglées depuis au moins 1 an. Les effets indésirables des patients traités par simvastatine ont été généralement similaires à ceux recevant un placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étude contrôlée limitée, aucun effet sur la croissance ou sur la maturation sexuelle n'a été observé chez les adolescents garçons ou filles, ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les filles (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables, Pharmacodynamie). Des méthodes contraceptives adaptées doivent être conseillées aux adolescentes traitées par simvastatine (cf Contre-indications, Fertilité/Grossesse/Allaitement). Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécurité d'emploi de la simvastatine n'ont pas été étudiées pour une durée de traitement supérieure à 48 semaines et les effets à long terme sur le développement physique, intellectuel ou de maturation sexuelle sont inconnus. La simvastatine n'a pas été étudiée chez les patients âgés de moins de 10 ans, ni chez les enfants prépubères, ni chez les filles avant l'apparition des premières règles. Excipient : Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). |
Grossesse :Simvastatine est contre-indiqué pendant la grossesse (cf Contre-indications). La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG Co-A réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à Simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG Co-A réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation >= à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base. Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant Simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG Co-A réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par Simvastatine peut réduire les taux foetaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, Simvastatine ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, qui envisage de l'être ou qui pense l'être. Le traitement par Simvastatine doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce que l'absence de grossesse ait été vérifiée (cf Contre-indications, Sécurité préclinique). Allaitement :On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, et en raison du risque d'effets indésirables graves, les femmes prenant Simvastatine ne doivent pas allaiter (cf Contre-indications). |
A ce jour, quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle. Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage ; des mesures thérapeutiques générales (symptomatiques et de soutien) doivent être prises. |
Groupe pharmacothérapeutique : inhibiteur de l'HMG Co-A réductase (code ATC : C10AA01). Après administration orale, la simvastatine, lactone inactive, est hydrolysée dans le foie en forme bêta-hydroxyacide active, douée d'une puissante activité inhibitrice de l'HMG Co-A réductase (3 hydroxy-3 méthylglutaryl coenzyme A réductase). Cette enzyme catalyse la transformation de l'HMG Co-A en mévalonate, étape précoce et limitante de la biosynthèse du cholestérol. Simvastatine abaisse les concentrations du cholestérol-LDL, qu'elles soient normales ou élevées. Les LDL sont formées à partir de protéines de très faible densité (VLDL) et sont catabolisées principalement par le récepteur LDL de haute affinité. Le mécanisme d'action par lequel Simvastatine fait baisser les LDL peut impliquer à la fois une réduction des concentrations de cholestérol VLDL (cholestérol-VLDL) et une induction des récepteurs LDL, ce qui provoque une diminution de la production du cholestérol-LDL et une augmentation de son catabolisme. L'apolipoprotéine B diminue également de façon considérable lors d'un traitement par Simvastatine . En outre, Simvastatine augmente modérément le cholestérol-HDL et réduit les TG plasmatiques. Il en résulte une diminution des rapports cholestérol total/cholestérol-HDL et cholestérol-LDL/cholestérol-HDL. Risque élevé de maladie coronaire ou maladie coronaire existante : Dans HPS (Heart Protection Study), les effets du traitement par Simvastatine ont été évalués chez 20 536 patients (âgés de 40 à 80 ans), avec ou sans hyperlipidémie, ayant une maladie coronaire, une autre pathologie artérielle occlusive ou un diabète. Dans cette étude, 10 269 patients ont été traités par Simvastatine 40 mg/jour et 10 267 ont reçu un placebo, sur une durée moyenne de 5 ans. A l'inclusion, 6793 patients (33 %) avaient une valeur de cholestérol LDL inférieure à 1,16 g/l, 5063 patients (25 %) avaient une valeur comprise entre 1,16 g/l et 1,35 g/l, et 8680 patients (42 %) avaient une valeur supérieure à 1,35 g/l. Le traitement par Simvastatine 40 mg/jour, comparé à un placebo, a significativement (p = 0,0003) réduit le risque de mortalité totale chez les patients traités par simvastatine (12,9 %, 1328 patients) par rapport au placebo (14,7 %, 1507 patients) ; en relation avec une réduction de 18 % des décès coronariens, respectivement de 5,7 % (587 patients) versus 6,9 % (707 patients) ; p = 0,0005 soit une réduction du risque absolu de 1,2 %. La réduction des décès d'origine non vasculaire n'a pas été statistiquement significative. Simvastatine a également réduit de 27 % (p < 0,0001) le risque d'événements coronariens majeurs (critère combiné comprenant infarctus du myocarde non fatals ou décès coronariens). Simvastatine a réduit de 30 % (p < 0,0001) la nécessité de recourir à des interventions de revascularisation coronarienne (y compris pontages aorto-coronaires et angioplasties coronaires transluminales percutanées) et de 16 % (p = 0,006) les interventions de revascularisation périphériques et autres non coronariennes. Simvastatine a réduit de 25 % (p < 0,0001) le risque d'accident vasculaire cérébral (AVC) en relation avec la réduction de 30 % du risque d'AVC ischémiques (p < 0,0001). De plus, dans le sous-groupe de patients diabétiques, Simvastatine a réduit de 21 % (p = 0,0293) le risque de développer des complications macrovasculaires, incluant les interventions de revascularisation périphérique (chirurgie ou angioplastie), les amputations des membres inférieurs, ou les ulcères de jambe. La réduction proportionnelle du taux d'événements a été cohérente dans chacun des sous-groupes de patients étudiés y compris notamment les patients non coronariens mais ayant une pathologie artérielle cérébrovasculaire ou périphérique, les hommes et les femmes, les patients âgés à l'inclusion dans l'étude de moins de 70 ans ou ceux de plus de 70 ans, les patients ayant une hypertension artérielle ou ceux n'en ayant pas, et en particulier les patients ayant un taux de cholestérol-LDL inférieur à 1,16 g/l (3,0 mmol/l) à l'inclusion. Dans l'étude 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), l'effet du traitement par Simvastatine sur la mortalité totale a été évalué chez 4444 patients coronariens et ayant un cholestérol total basal de 2,12 à 3,09 g/l (5,5 à 8,0 mmol/l). Dans cette étude multicentrique, randomisée en double aveugle contrôlée versus placebo, les patients ayant une angine de poitrine ou un antécédent d'infarctus du myocarde (IDM) ont été traités par un régime, les traitements usuels et soit par Simvastatine 20-40 mg/jour (n = 2221) soit par un placebo (n = 2223) sur une durée médiane de suivi de 5,4 ans. Simvastatine a réduit le risque de mortalité de 30 % (réduction du risque absolu de 3,3 %). Le risque des décès coronariens a été réduit de 42 % (réduction du risque absolu de 3,5 %). De plus, Simvastatine a diminué de 34 % le risque d'événements coronariens majeurs (décès coronariens plus infarctus du myocarde non fatals validés lors de l'hospitalisation et les IDM silencieux). De plus, Simvastatine a significativement réduit de 28 % le risque d'événements vasculaires cérébraux fatals et non fatals (AVC et accidents ischémiques transitoires). Pour la mortalité non cardiovasculaire, aucune différence statistiquement significative n'a été observée entre les groupes. L'étude SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) a évalué les effets d'un traitement par Simvastatine 80 mg comparé à un traitement par Simvastatine 20 mg (suivi moyen de 6,7 ans) sur les événements vasculaires majeurs (incluant les décès d'origine coronaire, les infarctus du myocarde non fatals, les procédures de revascularisation coronaire, les accidents vasculaires cérébraux fatals ou non fatals, les procédures de revascularisation périphérique) chez 12064 patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde. Aucune différence significative n'a été observée sur l'incidence des événements vasculaires majeurs entre les deux groupes de traitement ; Simvastatine 20 mg (n = 1553 ; 25,7 %) vs Simvastatine 80 mg (n = 1477 ; 24,5 %), RR = 0,94 ; IC à 95 % = 0,88 à 1,01. La différence absolue observée sur le taux de LDL-C entre les deux groupes de traitement au cours de l'étude était de 0,35 mmol/l ± 0,01. Les profils de sécurité d'emploi étaient similaires entre les deux groupes de traitement, sauf pour l'incidence des myopathies qui étaient d'environ 1,0 % pour les patients traités par Simvastatine 80 mg et de 0,02 % pour les patients traités par Simvastatine 20 mg. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires sont apparus pendant la première année de traitement. L'incidence des myopathies observée chaque année suivante a été environ de 0,1 %. Hypercholestérolémie primaire et hyperlipidémie combinée : Dans les études comparatives d'efficacité et de sécurité d'emploi de la simvastatine à 10, 20,40 et 80 mg/jour chez les patients hypercholestérolémiques, les réductions moyennes du LDL-cholestérol ont été respectivement de 30, 38, 41 et 47 %. Les réductions moyennes des triglycérides, chez les patients ayant une hyperlipidémie combinée (mixte) traités par 40 ou 80 mg de simvastatine, ont été respectivement de 28 et 33 % (placebo : 2 %), et les augmentations moyennes du HDL-cholestérol ont été respectivement de 13 et de 16 % (placebo : 3 %). Études cliniques chez les enfants et adolescents (âgés de 10 ans à 17 ans) : Dans une étude en double aveugle, contrôlée versus placebo, 175 patients (99 garçons au stade II de la classification de Tanner et 76 filles réglées depuis au moins 1 an), âgés de 10 ans à 17 ans (âge moyen de 14,1 ans) ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFHe) ont été randomisés sous simvastatine ou placebo pendant 24 semaines (étude de référence). Les critères d'inclusion dans cette étude étaient un taux basal de LDL-Cholestérol compris entre 160 mg/dl et 400 mg/dl ainsi qu'au moins un parent présentant un taux de LDL-C supérieur à 189 mg/dl. La posologie de simvastatine (une prise quotidienne le soir) était de 10 mg pendant les 8 premières semaines, de 20 mg pendant les 8 semaines suivantes, et de 40 mg ensuite. Au cours d'une extension de 24 semaines, 144 patients ont poursuivi le traitement et ont reçu 40 mg de simvastatine ou un placebo. Simvastatine a significativement réduit les concentrations plasmatiques de LDL-C, des TG et de l'ApoB. Les résultats de l'extension à 48 semaines ont été comparables à ceux de l'étude de base. Après 24 semaines de traitement, le taux moyen du LDL-C a été de 124,9 mg/dl (intervalle de 64,0 à 289,0 mg/dl) dans le groupe Simvastatine 40 mg, contre 207,8 mg/dl (intervalles de 128,0 à 334,0 mg/dl ) dans le groupe placebo. Après 24 semaines de traitement par la simvastatine (à posologies croissantes de 10, 20 et 40 mg/jour à intervalles de 8 semaines), Simvastatine a diminué la concentration moyenne du LDL-Cholestérol de 36,8 % (placebo : augmentation de 1,1 % par rapport à la valeur initiale), la concentration médiane de l'ApoB de 32,4 % (placebo : 0,5 %) et celle des TG de 7,9 % (placebo : 3,2 %) et augmenté la concentration moyenne du HDL-Cholesterol de 8,3 % (placebo : 3,6 %). Les bénéfices à long terme de la simvastatine sur les événements cardiovasculaires chez les enfants atteints d'HFHe ne sont pas connus. La sécurité d'emploi et l'efficacité des doses supérieures à 40 mg par jour n'ont pas été étudiées chez les enfants atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote. L'efficacité à long terme du traitement par la simvastatine administré dans l'enfance pour diminuer la morbidité et la mortalité à l'âge adulte n'a pas été établie. |
La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite bêta-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG Co-A réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; le taux d'hydrolyse plasmatique est très faible. Les propriétés pharmacocinétiques ont été étudiées chez l'adulte. Il n'y a pas de données de pharmacocinétiques disponibles chez l'enfant et l'adolescent. Absorption : Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active. Après une dose orale de simvastatine, la disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée. La concentration plasmatique maximale des inhibiteurs actifs est atteinte environ 1 à 2 heures après la prise de simvastatine. La prise simultanée d'aliments ne modifie pas l'absorption. Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament après administrations répétées. Distribution : La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et de son métabolite actif est > 95 %. Élimination : La simvastatine est un substrat du CYP 3A4 (cf Contre-indications, Interactions). Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été environ de 1,9 heure. En moyenne, seul 0,3 % de la dose IV a été éliminé dans les urines sous forme d'inhibiteurs. |
Simvastatine n'a pas ou peu d'influence sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rarement rapportés depuis la mise sur le marché. |
A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. |
Pas d'exigences particulières. |
Forme galénique / Dosage : Comprimé pelliculé 20 mg
Excipients : Excipients (communs) : Noyau : butylhydroxyanisole (E 320), acide ascorbique (E 300), acide citrique monohydraté (E 330), cellulose microcristalline (E 460), amidon de maïs prégélatinisé, lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E 572). Pelliculage : hypromellose (E 464), hyprolose (E 463), dioxyde de titane (E 171), talc (E 553b), oxyde de fer rouge (E 172) ; oxyde de fer jaune (E 172 [cp 20 mg]). Teneur en lactose monohydraté : 141,5 mg/cp 20 mg et 238 mg/cp 40 mg.
Famille ATC : HYPOLIPIDEMIANTS
Classe ATC : HYPOLIPEMIANTS SEULS
Sous classe ATC : INHIBITEURS DE L'HMG-COA REDUCTASE
Conditions de prescription : LISTE I
Laboratoire : SANOFI-AVENTIS