Forme galénique / Dosage : Poudre pour inhalation en gélule 28 mg Excipients : 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), chlorure de calcium, acide sulfurique (pour ajustement du pH). Famille ATC : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE Classe ATC : AMINOSIDES ANTIBACTERIENS Sous classe ATC : AUTRES AMINOSIDES Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Renouvellement non restreint. Laboratoire : Novartis Pharma SAS |
Tobramycine est indiqué pour le traitement des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les adultes et les enfants âgés de 6 ans et plus, atteints de mucoviscidose.Cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie pour les données concernant les différents groupes d'âge.Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens. |
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Hypersensibilité à la substance active et à tout aminoside, ou à l'un des excipients. |
• Ototoxicité :Une ototoxicité, se manifestant à la fois sous forme d'une toxicité auditive (perte auditive) et vestibulaire, a été rapportée lors de l'administration d'aminosides par voie parentérale. La toxicité vestibulaire peut se manifester par des vertiges, une ataxie ou des étourdissements. Les acouphènes pouvant être un prodrome d'ototoxicité, l'apparition de ce symptôme doit faire l'objet d'une attention particulière.Une perte auditive et des acouphènes ont été rapportés par des patients dans les études cliniques menées avec Tobramycine (cf Effets indésirables). Tobramycine doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des troubles auditifs ou vestibulaires connus ou suspectés.Chez les patients avec signe de troubles auditifs, ou chez les patients présentant un risque de prédisposition, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant d'initier le traitement par Tobramycine.Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant le traitement par Tobramycine, le médecin devra envisager un examen de l'audition.Cf également Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ci-après.• Néphrotoxicité :Une néphrotoxicité a été rapportée avec l'utilisation d'aminosides par voie parentérale. Aucune néphrotoxicité n'a été observée au cours des études cliniques menées avec Tobramycine. Tobramycine doit être prescrit avec prudence chez les patients présentant des troubles connus ou suspectés de la fonction rénale. La fonction rénale initiale doit être évaluée. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être de nouveau mesurés après 6 cycles complets de traitement par Tobramycine.Cf également la rubrique Posologie et Mode d'administration et Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ci-après.• Surveillance des concentrations sériques de tobramycine :Les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées chez les patients présentant des troubles auditifs ou rénaux connus ou suspectés. En cas de survenue d'oto ou de néphrotoxicité chez un patient traité par Tobramycine, le traitement par la tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que la concentration sérique soit inférieure à 2 µg/ml.Des concentrations sériques supérieures à 12 µg/ml sont associées à une toxicité de la tobramycine et le traitement doit être interrompu si les concentrations dépassent ce seuil.La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement surveillée à l'aide de méthodes validées. Le prélèvement de sang par piqûre au doigt est déconseillé en raison du risque de contamination de l'échantillon.• Bronchospasme :Un bronchospasme peut survenir avec l'inhalation de médicaments et des cas ont été rapportés avec Tobramycine lors des études cliniques. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié.La première dose de Tobramycine doit être administrée sous surveillance, après utilisation d'un bronchodilatateur si cela fait partie du traitement habituel du patient. Le volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) doit être mesuré avant et après l'inhalation de Tobramycine.En cas d'apparition de signes d'un bronchospasme induit par le traitement, le médecin doit évaluer soigneusement si les bénéfices associés à la poursuite de l'utilisation de Tobramycine sont supérieurs aux risques pour le patient. Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par Tobramycine doit être interrompu.• Toux :Une toux peut survenir en cas d'utilisation de médicaments inhalés et des cas ont été rapportés lors de l'utilisation de Tobramycine dans les études cliniques. Sur la base des données d'essai clinique, la poudre pour inhalation Tobramycine a été associée à un taux de toux plus élevé que la solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur (Tobi). La toux était indépendante du bronchospasme.Les enfants de moins de 13 ans sont plus susceptibles de présenter une toux lorsqu'ils sont traités par Tobramycine que les sujets plus âgés.En cas de persistance de la toux induite par le traitement par Tobramycine, le médecin doit envisager la possibilité d'utiliser une solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur autorisée comme traitement alternatif. Si la toux reste inchangée, d'autres antibiotiques doivent être envisagés.• Hémoptysie :L'hémoptysie est une complication de la mucoviscidose et elle est plus fréquente chez les adultes. Les patients présentant une hémoptysie (> 60 ml) ayant été exclus des études cliniques, aucune donnée n'est disponible sur l'utilisation de Tobramycine chez ces patients. Ceci devra être pris en compte avant de prescrire Tobramycine, étant donné que la poudre pour inhalation Tobramycine a été associée à un taux de toux plus élevé (voir ci-dessus). L'utilisation de Tobramycine chez les patients présentant une hémoptysie cliniquement significative ne doit être envisagée ou poursuivie que si les bénéfices du traitement sont considérés comme supérieurs aux risques de déclencher une nouvelle hémorragie.• Autres précautions :Les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides (ou tout autre médicament modifiant l'excrétion rénale tel que les diurétiques) doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée en tenant compte du risque de toxicité cumulée. Cela inclut la surveillance des concentrations sériques de tobramycine. Chez les patients avec un risque de prédisposition en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de la fonction rénale et de l'audition avant d'initier le traitement par Tobramycine.Cf également Surveillance des concentrations sériques de tobramycine ci-dessus.Tobramycine doit être prescrit avec précaution chez les patients présentant des troubles neuromusculaires connus ou suspectés tels qu'une myasthénie ou une maladie de Parkinson. Les aminosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant potentiel sur la fonction neuromusculaire.Le développement de Pseudomonas aeruginosa résistantes aux antibiotiques et d'une surinfection avec d'autres pathogènes représentent des risques potentiels associés à l'antibiothérapie. Au cours des essais cliniques, à partir de souches de Pseudomonas aeruginosa testées, il a été montré une augmentation de la concentration minimale inhibitrice (CMI) des aminosides pour certains patients traités par Tobramycine. Les augmentations de la CMI observées ont été en grande partie réversibles au cours des périodes sans traitement.Il existe un risque théorique que les patients traités par Tobramycine développent à long terme des souches de Pseudomonas aeruginosa résistantes à la tobramycine par voie intraveineuse (cf Pharmacodynamie). Le développement d'une résistance au cours du traitement par la tobramycine inhalée peut limiter les options thérapeutiques lors d'exacerbations aiguës ; ceci doit être surveillé.• Données concernant les différents groupes d'âge :Dans une étude de 6 mois (3 cycles de traitement) de Tobramycine versus la solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur (Tobi), ayant inclus une majorité de patients adultes présentant une infection pulmonaire chronique due à Pseudomonas aeruginosa, déjà traités par la tobramycine, la diminution de la densité de Pseudomonas aeruginosa dans les expectorations a été similaire dans les différents groupes d'âge des 2 bras de l'étude ; toutefois l'augmentation du VEMS par rapport à la valeur initiale a été plus importante chez les plus jeunes (6 - < 20 ans) que chez les adultes (20 ans et plus) dans les deux bras de l'étude. (cf également en rubrique Pharmacodynamie le profil de réponse de Tobramycine comparé à celui de la solution de tobramycine pour inhalation par nébuliseur). Les patients adultes ont eu tendance à arrêter le traitement par Tobramycine plus souvent pour des raisons de tolérance que ceux traités par la solution pour inhalation par nébuliseur. (Cf également la rubrique Effets indésirables).• En cas de détérioration clinique évidente de la fonction pulmonaire, un traitement antipseudomonal supplémentaire ou alternatif devra être envisagé.Les bénéfices observés sur la fonction pulmonaire et la suppression de Pseudomonas aeruginosa doivent être évalués en fonction de la tolérance de Tobramycine par le patient.La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées chez les patients ayant un volume expiratoire maximum par seconde (VEMS) inférieur à 25 % ou supérieur à 75 % de la valeur théorique, ou les patients infectés par Burkholderia cepacia.• Aucune donnée de sécurité à long terme n'est disponible pour Tobramycine. |
Interactions médicamenteuses :Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Tobramycine. Au vu du profil d'interactions de la tobramycine après administration intraveineuse et par aérosol, l'administration concomitante et/ou séquentielle de Tobramycine avec d'autres médicaments pouvant entraîner des effets néphrotoxiques ou ototoxiques n'est pas recommandée.L'utilisation concomitante de Tobramycine avec des diurétiques (tels que l'acide éthacrynique, le furosémide, l'urée ou le mannitol) n'est pas recommandée. Ces molécules sont susceptibles d'accroître la toxicité des aminosides par modification des concentrations sériques et tissulaires d'antibiotiques.Cf également l'information sur l'utilisation antérieure ou concomitante d'aminosides systémiques et de diurétiques à la rubrique Mises en garde et Précautions d'emploi.Des cas d'augmentation du potentiel toxique des aminosides administrés par voie parentérale ont été rapportés avec les médicaments suivants : • amphotéricine B, céfalotine, ciclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque d'augmentation de la néphrotoxicité) ;• dérivés du platine (risque d'augmentation de la néphrotoxicité et de l'ototoxicité) ;• anticholinestérases, toxine botulinique (effets neuromusculaires).Dans les études cliniques, les patients recevant Tobramycine ont continué à prendre de la dornase alfa, des bronchodilatateurs, des corticoïdes inhalés et des macrolides, et aucune interaction avec ces médicaments n'a été identifiée. |
Grossesse :Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la tobramycine par inhalation chez la femme enceinte. Les études conduites chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la tobramycine (cf Sécurité préclinique). Cependant, les aminosides peuvent être néfastes pour le foetus (par exemple, surdité congénitale) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte. L'exposition systémique après inhalation de Tobramycine est très faible, toutefois Tobramycine ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue, c'est-à-dire lorsque les bénéfices pour la mère sont supérieurs aux risques pour le foetus. Les patientes qui utilisent Tobramycine pendant la grossesse, ou qui débutent une grossesse en cours de traitement par Tobramycine, doivent être informées des risques encourus par le foetus. Allaitement :La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel. La quantité de tobramycine excrétée dans le lait maternel humain après administration par inhalation n'est pas connue, toutefois il est estimé qu'elle est très faible compte tenu de la faible exposition systémique. En raison du potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité chez le nouveau-né et le nourrisson, il convient soit d'arrêter l'allaitement soit d'interrompre le traitement par Tobramycine, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère. Fécondité :Aucun effet sur la fécondité des mâles ou des femelles n'a été observé dans les études chez l'animal après administration sous-cutanée (cf Sécurité préclinique). |
Aucun effet indésirable spécifiquement associé à un surdosage de Tobramycine n'a été identifié. La dose quotidienne maximale tolérée de Tobramycine n'a pas été établie. Le dosage des concentrations sériques de tobramycine peut être utile pour surveiller un éventuel surdosage. En cas de manifestations de toxicité aiguë, il est recommandé d'interrompre immédiatement le traitement par Tobramycine et d'évaluer la fonction rénale. En cas d'ingestion accidentelle par voie orale de gélules de Tobramycine, les risques de toxicité sont peu probables, la tobramycine n'étant que faiblement absorbée au niveau d'un tractus gastro-intestinal non pathologique. L'hémodialyse peut être utile pour éliminer la tobramycine de l'organisme. |
Classe pharmacothérapeutique : antibactériens à usage systémique, aminosides antibiotiques (code ATC : J01GB01). Mécanisme d'action : La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit à partir du Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puis éventuellement la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices. Concentrations critiques : Les concentrations critiques de sensibilité établies pour l'administration parentérale de la tobramycine ne sont pas adaptées à l'administration du médicament en aérosol. Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminosides inhalés. De ce fait, les concentrations de tobramycine après inhalation dans les expectorations doivent être au moins environ 10 fois supérieures à la concentration minimale inhibitrice (CMI) pour supprimer Pseudomonas aeruginosa. Dans l'étude contrôlée versus comparateur actif, au moins 89 % des patients avaient une CMI vis-à-vis des souches de Pseudomonas aeruginosa inférieure d'au moins 15 fois à la concentration moyenne postdose dans les expectorations, aussi bien au début du traitement qu'à la fin du troisième cycle de traitement actif. Sensibilité : En l'absence de concentrations critiques de sensibilité conventionnelles pour l'administration par voie inhalée, les organismes sensibles ou non sensibles à la tobramycine inhalée devront être définis avec prudence. La signification clinique des variations de la CMI de la tobramycine vis-à-vis de Pseudomonas aeruginosa n'a pas été clairement établie dans le traitement des patients atteints de mucoviscidose. Les études cliniques avec la solution de tobramycine inhalée (Tobi) ont montré une légère augmentation des concentrations minimales inhibitrices de la tobramycine, de l'amikacine et de la gentamicine vis-à-vis des souches de Pseudomonas aeruginosa étudiées. Dans les études de suivi en ouvert, chaque augmentation de 6 mois de la durée du traitement s'est traduite par une augmentation progressive de même ampleur que celle observée au cours des 6 mois des études contrôlées versus placebo. La résistance à la tobramycine fait intervenir différents mécanismes. Les principaux mécanismes de résistance sont l'efflux du médicament et l'inactivation de celui-ci par des enzymes modificatrices. Les caractéristiques uniques des infections chroniques à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose, telles que les conditions anaérobies et la fréquence élevée de mutations génétiques, pourraient aussi être des facteurs importants de réduction de la sensibilité de Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose. Au vu des données in vitro et/ou de l'expérience des essais cliniques, la réponse prévisible des micro-organismes associés aux infections pulmonaires accompagnant la mucoviscidose au traitement par Tobramycine est la suivante : • Espèces sensibles : Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.• Espèces résistantes : Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.Expérience clinique : Le programme de développement clinique de phase III de Tobramycine est composé de 2 études avec 612 patients traités présentant un diagnostic clinique de mucoviscidose, confirmé par un test de la sueur quantitatif par ionophorèse de la pilocarpine ou la présence d'une maladie bien caractérisée responsable de mutations dans chaque gène CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator), ou une différence anormale de potentiel transépithélial nasal caractéristique de la mucoviscidose. Dans l'étude contrôlée versus placebo, les patients étaient âgés de 6 à <= 22 ans et avaient un VEMS à la sélection compris entre 25 % et 84 % de la valeur normale théorique pour leur âge, sexe et taille d'après les critères de Knudson. Dans les études contrôlées versus comparateur actif, tous les patients étaient âgés de plus de 6 ans (extrêmes : 6 - 66 ans) et avaient un VEMS lors de la sélection compris entre 24 % et 76 % de la valeur théorique. De plus, tous les patients présentaient une infection due à Pseudomonas aeruginosa, mise en évidence par une culture positive des expectorations ou des prélèvements pharyngés (ou un lavage broncho-alvéolaire) au cours des 6 mois précédant la sélection, et également par une culture des expectorations obtenues lors de la visite de sélection. Dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, Tobramycine 112 mg (4 gélules de 28 mg) a été administré deux fois par jour, à raison de 3 cycles de 28 jours avec traitement et 28 jours sans traitement (soit une période de traitement totale de 24 semaines). Les patients randomisés dans le groupe placebo ont reçu le placebo pendant le premier cycle de traitement et Tobramycine lors des deux cycles suivants. Les patients de cette étude n'avaient pas reçu de tobramycine inhalée depuis au moins 4 mois avant le début de l'étude. Tobramycine a amélioré la fonction pulmonaire de manière significative par rapport au placebo, comme le montre l'augmentation relative du VEMS d'environ 13 % en pourcentage de la valeur théorique après 28 jours de traitement. Les améliorations de la fonction pulmonaire obtenues au cours du premier cycle de traitement se sont maintenues au cours des deux cycles ultérieurs de traitement par Tobramycine. Lorsque les patients du groupe placebo sont passés du placebo à Tobramycine au début du deuxième cycle de traitement, ils ont présenté une amélioration similaire du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale. Le traitement par Tobramycine pendant 28 jours a entraîné une réduction statistiquement significative de la densité de Pseudomonas aeruginosa dans les expectorations (différence moyenne avec le placebo d'environ 2,70 log10 unités formant colonie/UFC). Dans une seconde étude multicentrique en ouvert, les patients ont reçu un traitement soit par Tobramycine (112 mg) soit par la tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur (Tobi), administré deux fois par jour à raison de 3 cycles. Les patients étaient majoritairement des adultes présentant une infection pulmonaire chronique due à Pseudomonas aeruginosa déjà traités par la tobramycine. Le traitement par Tobramycine comme le traitement par la tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur (Tobi) s'est traduit par des augmentations relatives du VEMS en pourcentage de la valeur théorique de respectivement 5,8 % et 4,7 % par rapport à la valeur initiale à J28 du troisième cycle de traitement. L'amélioration du VEMS en pourcentage de la valeur théorique a été numériquement plus importante dans le groupe de traitement par Tobramycine et a été statistiquement non inférieure à celle obtenue avec Tobi, solution pour inhalation par nébuliseur. L'ampleur des améliorations de la fonction pulmonaire a été plus faible dans cette étude, mais ceci s'explique par l'exposition antérieure de cette population de patients à un traitement par la tobramycine inhalée. Plus de la moitié des patients des deux groupes de traitement par Tobramycine et par Tobi, solution pour inhalation par nébuliseur a reçu de nouveaux (supplémentaires) antibiotiques à visée antipseudomonale (respectivement 64,9 % et 54,5 %, la différence s'expliquant principalement par l'utilisation de ciprofloxacine orale). Le pourcentage de patients nécessitant une hospitalisation pour des événements respiratoires a été de 24,4 % avec Tobramycine et de 22,0 % avec Tobi, solution pour inhalation par nébuliseur. Une différence de réponse du VEMS en fonction de l'âge a été notée. Chez les patients âgés de moins de 20 ans, l'augmentation du VEMS en pourcentage de la valeur théorique par rapport à la valeur initiale a été plus importante : 11,3 % avec Tobramycine et 6,9 % avec la solution pour inhalation par nébuliseur après 3 cycles. Une réponse numériquement plus faible a été observée chez les patients âgés de 20 ans et plus : la variation du VEMS observée par rapport à la valeur initiale chez les patients âgés de 20 ans et plus a été plus faible (0,3 % avec Tobramycine et 0,9 % avec Tobi, solution pour inhalation par nébuliseur). De plus, une amélioration de 6 % du VEMS en pourcentage de la valeur théorique a été obtenue chez environ 30 % versus 36 % des patients adultes dans les groupes respectifs Tobramycine et Tobi, solution pour inhalation par nébuliseur. Le traitement par Tobramycine pendant 28 jours a entraîné une réduction statistiquement significative de la densité de Pseudomonas aeruginosa dans les expectorations (- 1,61 log10 UFC), de même que le traitement par la solution pour inhalation par nébuliseur (- 0,77 log10 UFC). La diminution de la densité de Pseudomonas aeruginosa dans les expectorations était similaire dans les différents groupes d'âge des 2 groupes. Dans les 2 études, il y a eu une tendance à la récupération de la densité de Pseudomonas aeruginosa après la période sans traitement de 28 jours, qui s'est inversée après une nouvelle période de 28 jours avec traitement. Dans l'étude contrôlée versus comparateur actif, l'administration d'une dose de Tobramycine a été plus rapide, avec une différence moyenne d'environ 14 minutes (6 minutes versus 20 minutes avec la solution pour inhalation par nébuliseur). La commodité rapportée par les patients et la satisfaction globale vis-à-vis du traitement (d'après un questionnaire d'évaluation rempli par les patients) ont été systématiquement plus élevées avec Tobramycine comparées à la tobramycine en solution pour inhalation par nébuliseur, au cours de chaque cycle. Pour les résultats de tolérance, cf rubrique cf Effets indésirables. L'Agence européenne du médicament a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec la tobramycine inhalée dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique chez les patients atteints de mucoviscidose présentant une infection pulmonaire due à Pseudomonas aeruginosa ou une colonisation pulmonaire par Pseudomonas aeruginosa (cf Posologie et Mode d'administration pour les informations concernant l'usage pédiatrique). |
Absorption : L'exposition systémique à la tobramycine après inhalation de Tobramycine devrait provenir principalement de la portion inhalée du médicament puisque la tobramycine n'est pas absorbée de manière appréciable lorsqu'elle est administrée par voie orale. • Concentrations sériques : après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg (4 gélules de 28 mg) de Tobramycine par des patients atteints de mucoviscidose, la concentration sérique maximale (Cmax) de tobramycine a été de 1,02 µg/ml ± 0,53 (moyenne ± déviation standard) et le temps médian pour atteindre la concentration maximale (Tmax) a été de 1 heure. A titre de comparaison, après l'inhalation d'une dose unique de tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur (Tobi), la Cmax a été de 1,04 µg/ml ± 0,58 et le Tmax médian de 1 heure. L'exposition systémique (ASC) a également été similaire pour la dose de 112 mg de Tobramycine et la dose de 300 mg de tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur. A la fin d'un cycle de traitement de 4 semaines de Tobramycine (112 mg deux fois par jour), la concentration sérique maximale de tobramycine 1 heure après l'administration a été de 1,99 µg/ml ± 0,59.• Concentrations dans les expectorations : après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg (4 gélules de 28 mg) de Tobramycine par des patients atteints de mucoviscidose, la Cmax de la tobramycine dans les expectorations a été de 1 047 µg/g ± 1080 (moyenne ± déviation standard). A titre de comparaison, après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de tobramycine, solution pour inhalation par nébuliseur (Tobi), la Cmax dans les expectorations a été de 737,3 µg/g ± 1028,4. La variabilité des paramètres pharmacocinétiques a été plus importante dans les expectorations que dans le sérum.Distribution : Une analyse pharmacocinétique de population pour Tobramycine chez des patients atteints de mucoviscidose a estimé que le volume de distribution apparent de la tobramycine dans le compartiment central était de 84,1 litres pour un patient type atteint de mucoviscidose. Si le volume variait avec l'indice de masse corporelle (IMC) et la fonction pulmonaire (évaluée par le VEMS en % de la valeur théorique), les simulations basées sur des modèles ont montré que les concentrations maximale (Cmax) et résiduelle (Cmin) n'étaient pas influencées de manière importante par les variations de l'IMC ou de la fonction pulmonaire. Biotransformation : La tobramycine n'est pas métabolisée et est essentiellement éliminée dans les urines sous forme inchangée. Élimination : La tobramycine est éliminée de la circulation systémique principalement par filtration glomérulaire de la molécule inchangée. La demi-vie d'élimination apparente de la tobramycine systémique après l'inhalation d'une dose unique de 112 mg de Tobramycine a été d'environ 3 heures chez les patients atteints de mucoviscidose et a été cohérente avec la demi-vie d'élimination de la tobramycine après l'inhalation de tobramycine 300 mg/5 ml, solution pour inhalation par nébuliseur (Tobi). Une analyse pharmacocinétique de population pour Tobramycine chez des patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 à 66 ans a estimé que la clairance sérique apparente de la tobramycine était de 14 litres/h. Cette analyse n'a pas montré de différence pharmacocinétique liée au sexe ou à l'âge. |
Au vu du profil pharmacodynamique et des effets indésirables rapportés, Tobramycine ne devrait pas avoir d'influence néfaste sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés spécifiquement. |
Durée de conservation : 3 ans. Les gélules de Tobramycine doivent toujours être conservées dans la plaquette thermoformée à l'abri de l'humidité et être retirées uniquement immédiatement avant l'utilisation. Jeter l'inhalateur et son étui 1 semaine après la première utilisation. |
Seules les gélules de Tobramycine doivent être utilisées dans l'inhalateur . Aucun autre inhalateur ne peut être utilisé. Les gélules de Tobramycine doivent toujours être conservées dans la plaquette thermoformée (plaquette de gélules), et doivent être retirées de celle-ci uniquement immédiatement avant l'utilisation. Chaque inhalateur et son étui sont utilisés pendant 7 jours, puis éliminés et remplacés. Conserver l'inhalateur dans son étui fermé hermétiquement en dehors des périodes d'utilisation. Les instructions d'utilisation fondamentales sont présentées ci-dessous, des instructions plus détaillées sont disponibles dans la notice. 1. Se laver les mains et bien les sécher.2. Juste avant l'utilisation, retirer l'inhalateur de son étui. Inspecter brièvement l'inhalateur afin de s'assurer qu'il n'est ni endommagé ni sale.3. En maintenant le corps de l'inhalateur, dévisser et retirer l'embout buccal du corps de l'inhalateur. Poser l'embout buccal de côté sur une surface propre et sèche.4. Séparer la dose du matin et la dose du soir de la plaquette de gélules.5. Détacher le film métallisé de la plaquette de gélules pour faire apparaître une gélule de Tobramycine et la retirer de la plaquette.6. Insérer immédiatement la gélule dans la chambre d'inhalation. Replacer l'embout buccal et le visser fermement jusqu'au bout. Ne pas serrer trop fort.7. Pour perforer la gélule, tenir l'inhalateur avec l'embout buccal dirigé vers le bas, appuyer fermement sur le bouton avec le pouce aussi loin que possible, puis relâcher le bouton.8. Expirer complètement en dehors de l'inhalateur.9. Placer l'embout buccal dans la bouche et bien fermer la bouche. Inhaler la poudre profondément en une seule inhalation continue.10. Retirer l'inhalateur de la bouche et retenir sa respiration pendant environ 5 secondes, puis expirer normalement en dehors de l'inhalateur.11. Après quelques respirations normales en dehors de l'inhalateur, procéder à une seconde inhalation à partir de la même gélule.12. Dévisser l'embout buccal et retirer la gélule de la chambre.13. Inspecter la gélule utilisée. Elle doit être perforée et vide.• Si la gélule est perforée mais qu'elle contient encore de la poudre, la remettre dans l'inhalateur et procéder à 2 autres inhalations à partir de la gélule. Inspecter de nouveau la gélule.• Si la gélule ne semble pas perforée, la remettre dans l'inhalateur, appuyer fermement sur le bouton aussi loin que possible et procéder à deux autres inhalations à partir de la gélule. Après cela, si la gélule est toujours pleine et qu'elle ne semble pas perforée, remplacer l'inhalateur par l'inhalateur de rechange et essayer de nouveau.14. Jeter la gélule vide.15. Recommencer, à partir de l'étape 5, pour les 3 gélules restantes constituant la dose.16. Replacer l'embout buccal et le visser fermement jusqu'au bout. Lorsque la dose complète (4 gélules) a été inhalée, essuyer l'embout buccal avec un linge propre et sec.17. Replacer l'inhalateur dans son étui de rangement et fermer hermétiquement. L'inhalateur ne doit jamais être lavé à l'eau.Cf également la rubrique Posologie et Mode d'administration. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
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Forme galénique / Dosage : Poudre pour inhalation en gélule 28 mg
Excipients : 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC), chlorure de calcium, acide sulfurique (pour ajustement du pH).
Famille ATC : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE
Classe ATC : AMINOSIDES ANTIBACTERIENS
Sous classe ATC : AUTRES AMINOSIDES
Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière semestrielle. Renouvellement non restreint.
Laboratoire : Novartis Pharma SAS