ACTILYSE® 10 mg Pdre/solv p sol inj Flacon de poudre à 10 mg + flacon de solvant de 10 ml
altéplase- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Pharmacodynamique
- Pharmacocinétique
- Conditions d'utilisation des machines
- Modalités de conservation
- Incompatibilité
- Précaution de manipulation
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : Poudre et solvant pour solution injectable 10 mg Excipients : Arginine, acide phosphorique dilué, polysorbate 80. Solvant : eau ppi.Le pH de la solution reconstituée est de 7,3 ± 0,5. * L'altéplase est produite par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois. L'activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec le deuxième standard international de l'OMS pour le t-PA. La spécification pour l'activité spécifique de l'altéplase est de 522 000 à 696 000 UI/mg. Famille ATC : AGENTS ANTITHROMBOTIQUES Classe ATC : ANTITHROMBOTIQUES Sous classe ATC : ENZYMES Conditions de prescription : LISTE I Laboratoire : BOEHRINGER INGELHEIM France |
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Traitement thrombolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde : • Schéma thérapeutique dit « accéléré » (90 minutes) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes (cf Posologie et Mode d'administration).• Schéma thérapeutique dit « des 3 heures » : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indication soit évidente (cf Posologie et Mode d'administration).L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde. Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire aiguë massive avec instabilité hémodynamique : Le diagnostic devra être confirmé, dans la mesure du possible, par des méthodes objectives (angiographie, scanner). Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en termes de morbimortalité dans cette indication. Traitement fibrinolytique de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë : ________________________________________Le traitement doit être instauré le plus tôt possible dans le délai des 4 h 30 suivant l'apparition des symptômes d'accident vasculaire cérébral et après avoir exclu une hémorragie intracrânienne par des techniques appropriées d'imagerie (par exemple, tomodensitométrie cérébrale ou autre méthode d'imagerie sensible pour le diagnostic d'une hémorragie). L'effet du traitement est temps-dépendant ; par conséquent, plus le traitement est administré précocement, plus la probabilité de résultat clinique favorable est élevée. |
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| Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation. Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par Altéplase . Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administration d'antifibrinolytiques de synthèse. |
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• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.Comme tous les agents thrombolytiques, Altéplase est contre-indiqué dans tous les cas associés à un risque hémorragique élevé : • Trouble hémorragique significatif actuel ou au cours des six derniers mois.• Diathèse hémorragique connue.• Traitement concomitant par des anticoagulants oraux (par exemple warfarine).• Hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente.• Antécédents ou suspicion d'hémorragie intracrânienne.• Suspicion d'hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédents d'hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme.• Antécédents de lésion sévère du système nerveux central (par exemple néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne).• Massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours), accouchement, ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (par exemple ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire).• Hypertension artérielle sévère non contrôlée.• Endocardite bactérienne, péricardite.• Pancréatite aiguë.• Ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers mois, varices oesophagiennes, anévrisme artériel, malformations artérielles ou veineuses.• Néoplasie majorant le risque hémorragique.• Hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices oesophagiennes) et hépatite évolutive.• Intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des 3 derniers mois.Contre-indications complémentaires dans les indications « infarctus du myocarde à la phase aiguë » et « embolie pulmonaire aiguë » : • Tout antécédent connu d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou d'origine inconnue.• Antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë est survenu dans les trois heures précédentes.Contre-indications complémentaires dans l'indication d'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë : • Symptômes d'accident vasculaire cérébral ischémique apparus plus de 4 h 30 avant l'initiation du traitement ou dont l'heure d'apparition est inconnue et pourrait potentiellement être supérieure à 4 h 30 (cf Pharmacodynamie).• Déficit neurologique mineur ou symptômes s'améliorant rapidement avant l'initiation du traitement.• Accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (par exemple NIHSS > 25) et/ou par imagerie.• Crise convulsive au début de l'accident vasculaire cérébral.• Signes d'hémorragie intracrânienne (HIC) au scanner.• Symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en l'absence d'anomalie au scanner.• Administration d'héparine au cours des 48 heures précédentes, avec un TCA (temps de céphaline + activateur) dépassant la limite supérieure de la normale.• Patient diabétique présentant des antécédents d'accident vasculaire cérébral.• Antécédent d'accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois.• Plaquettes inférieures à 100 000/mm3.• Pression artérielle systolique > 185 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg, ou traitement d'attaque (voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils.• Glycémie inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl.Utilisation chez l'enfant et l'adolescent : Altéplase n'est pas indiqué pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients de moins de 18 ans. Utilisation chez le patient âgé : Altéplase n'est pas indiqué pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients âgés de plus de 80 ans. |
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Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi dans les indications d'infarctus du myocarde à la phase aiguë, d'embolie pulmonaire aiguë, d'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë : Tout traitement thrombolytique/fibrinolytique nécessite une prise en charge adaptée. Altéplase ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés et formés à l'utilisation des agents thrombolytiques et disposant des moyens de surveillance adéquats. Il est recommandé d'administrer Altéplase au sein de structures disposant en permanence d'équipements et de traitements de réanimation. Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé ; par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient. A l'heure actuelle, l'expérience de l'utilisation d'Altéplase chez l'enfant et l'adolescent est limitée. Comme pour tous les agents thrombolytiques, l'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants : • Traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d'une réanimation.• Pathologie susceptible d'accroître un risque hémorragique et ne figurant pas à la rubrique Contre-indications.L'utilisation de cathéters rigides doit être évitée. Mises en garde/Précautions d'emploi complémentaires dans l'indication infarctus du myocarde à la phase aiguë : Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg, en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne. Des précautions particulières doivent être prises pour s'assurer que la dose d'altéplase administrée est telle que décrite dans la rubrique Posologie et Mode d'administration. On ne dispose que d'une expérience limitée sur l'effet d'une seconde administration d'Altéplase . Ce produit n'est pas considéré comme susceptible d'entraîner des réactions anaphylactiques. En cas d'apparition d'une telle réaction, la perfusion devrait être interrompue et un traitement approprié instauré. L'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mm Hg. Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : l'administration concomitante d'un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique. Mises en garde/Précautions d'emploi complémentaires en cas d'embolie pulmonaire à la phase aiguë : Cf Mises en garde et Précautions d'emploi dans l'indication infarctus du myocarde. Mises en garde/Précautions d'emploi complémentaires en cas d'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë : • Précautions d'emploi :L'instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d'un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire.• Mises en garde (populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque) :Comparativement aux autres indications, les patients traités par Altéplase dans le cadre d'un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë présentent une augmentation marquée du risque d'hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l'infarctus.Cette mise en garde s'applique notamment aux cas suivants : • Toute situation mentionnée dans la rubrique Contre-indications et, plus généralement, toute situation impliquant un risque hémorragique important.• Petits anévrismes asymptomatiques des vaisseaux cérébraux.• une administration plus tardive par rapport à l'apparition des symptômes réduit le bénéfice clinique net et peut être associée à un risque plus élevé d'hémorragies intracrâniennes et de décès, par rapport à un traitement plus précoce. Par conséquent l'administration d'Altéplase ne doit pas être retardée.• Les patients ayant reçu au préalable un traitement par l'acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d'hémorragie intracérébrale, en particulier si le traitement par Altéplase est mis en place tardivement.Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors de l'administration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le bénéfice thérapeutique est moins favorable, mais reste positif.Chez les patients présentant une forme très légère d'accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement sont supérieurs au bénéfice attendu (cf Contre-indications).Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère présentent un risque plus important d'hémorragie intracrânienne et de décès, et ne doivent pas être traités par Altéplase (cf Contre-indications).Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru d'évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, les chances d'évolution favorable diminuent avec l'âge, la sévérité de l'atteinte et l'élévation de la glycémie à l'admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou d'hémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement. Les patients âgés de plus de 80 ans, les patients présentant un accident vasculaire cérébral sévère (évaluation clinique et/ou par imagerie) et les patients présentant une glycémie basale inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl ne doivent pas être traités par Altéplase (cf Contre-indications).Les données disponibles de l'étude ECASS III et de l'analyse groupée indiquent que chez le patient âgé, le bénéfice clinique net diminue avec l'augmentation de l'âge par rapport aux patients plus jeunes ; il apparaît que le bénéfice du traitement diminue et le risque de décès augmente avec l'âge.Autres mises en garde : La reperfusion de la zone de l'ischémie peut entraîner un oedème cérébral dans la zone infarcie. En raison d'un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par l'altéplase. |
| Interactions médicamenteuses :Aucune étude formelle d'interaction entre Altéplase et des médicaments communément administrés lors de la phase aiguë de l'infarctus du myocarde n'a été menée.Le risque hémorragique est augmenté en cas d'administration de dérivés coumariniques, d'anticoagulants oraux, d'antiagrégants plaquettaires, d'héparine non fractionnée ou d'héparine de bas poids moléculaire, ou de substances actives qui interfèrent avec l'hémostase (avant, pendant l'administration d'Altéplase ou dans les 24 heures suivant le traitement), cf Contre-indications.Un traitement concomitant par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pourrait augmenter le risque de survenue d'une réaction anaphylactoïde. Parmi les cas rapportés pour de telles réactions, une proportion relativement élevée de patients était traitée simultanément par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.L'administration concomitante d'un antagoniste des récepteurs GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique. |
| L'expérience de l'administration d'altéplase pendant la grossesse ou l'allaitement est très limitée. Des études réalisées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels.On ne sait pas si l'altéplase est excrété dans le lait maternel. |
| Classe pharmacothérapeutique : thrombolytiques (code ATC : B01AD02). L'altéplase est une glycoprotéine qui active la biotransformation du plasminogène en plasmine. Après administration intraveineuse, l'altéplase circulante reste relativement inactive. Elle n'est activée qu'après liaison à la fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine. En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, l'altéplase, à la dose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulant jusqu'à environ 60 % à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80 % au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène et d'alpha-2-antiplasmine diminuent jusqu'à des taux respectivement de 20 % et 35 % environ, 4 heures après le traitement, mais augmentent à nouveau par la suite jusqu'à plus de 80 % au bout de 24 heures. Une diminution marquée et prolongée du fibrinogène circulant ne s'observe que chez un petit nombre de patients. Lors d'une étude (GUSTO) portant sur plus de 40 000 patients présentant un infarctus du myocarde à la phase aiguë, l'administration de 100 mg d'altéplase en 90 minutes, avec perfusion IV concomitante d'héparine, a été associée à un taux de mortalité à 30 jours plus faible (6,3 %) que celui enregistré sous streptokinase (1,5 million d'unités sur 60 minutes) et héparine IV ou SC (7,3 %). Le taux de reperméabilisation du vaisseau lésé a été supérieur chez les patients sous altéplase à celui des patients traités par la streptokinase, 60 et 90 minutes après la thrombolyse. Il n'y a cependant pas eu de différence entre les taux de reperméabilisation mesurés au bout de 180 minutes et au-delà. La mortalité à 30 jours est plus faible sous altéplase que chez les patients ne recevant aucun traitement thrombolytique. La libération d'alpha-hydroxybutyrate-déshydrogénase (HBDH) est diminuée. Par rapport à l'absence de traitement thrombolytique, le traitement par l'altéplase a montré qu'il préservait la fonction ventriculaire globale et la mobilité pariétale locale. Études cliniques dans le traitement de l'infarctus du myocarde : Une étude contrôlée contre placebo (LATE), menée chez des patients traités 6 à 12 heures après l'apparition des symptômes par 100 mg d'Altéplase en 3 heures, a montré une diminution du taux de mortalité à 30 jours. En présence de signes évidents d'infarctus du myocarde, un traitement instauré jusqu'à 24 heures après l'apparition de la symptomatologie peut s'avérer bénéfique. Études cliniques dans le traitement de l'embolie pulmonaire : En cas d'embolie pulmonaire massive aiguë avec instabilité des paramètres hémodynamiques, le traitement thrombolytique par l'altéplase réduit rapidement la taille du thrombus et diminue la pression artérielle pulmonaire. On ne dispose pas d'éléments sur le taux de mortalité dans cette indication. Études cliniques dans le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë : Dans deux études réalisées aux États-Unis (NINDS A/B), une proportion significativement plus élevée de patients a présenté une évolution favorable avec l'altéplase par comparaison avec le placebo (absence de handicap ou handicap mineur). Ces résultats ont été confirmés dans l'essai ECASS III (voir paragraphe ci-dessous), alors que deux études européennes et une étude américaine complémentaire réalisées entre-temps (dans des conditions non conformes au Résumé des caractéristiques actuel du produit) n'avaient pas permis d'obtenir des preuves adéquates. L'étude ECASS III était un essai en double insu contrôlé versus placebo, conduit en Europe chez des patients présentant un AVC ischémique à la phase aiguë, dans une fenêtre de temps allant de 3 h à 4 h 30 après l'apparition des symptômes. L'administration du traitement dans l'étude ECASS III était conforme au Résumé des caractéristiques du produit européen d'Altéplase dans l'indication AVC ischémique à la phase aiguë, mis à part la borne supérieure de la fenêtre de traitement, à savoir 4 h 30. Le critère principal d'évaluation était le degré de handicap à 90 jours évalué par l'échelle de Rankin modifiée (mRS), classifié entre favorable (score mRS de 0 à 1) et défavorable (score mRS de 2 à 6). Un total de 821 patients (418 altéplase/403 placebo) a été randomisé. Un plus grand nombre de patients a obtenu un résultat clinique favorable avec l'altéplase (52,4 %) vs placebo (45,2 % ; odds ratio [OR] : 1,34 ; IC 95 % [1,02 ; 1,76] ; p = 0,038). L'incidence des hémorragies intracrâniennes symptomatiques était plus élevée avec l'altéplase qu'avec le placebo (27,0 % vs 17,6 %, p = 0,0012). La mortalité était faible et non significativement différente entre l'altéplase (7,7 %) et le placebo (8,4 % ; p = 0,681). Les résultats de sous-groupe d'ECASS III confirment qu'un délai plus long entre l'apparition des symptômes et le début du traitement est associé à un risque majoré de mortalité et d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques. Les résultats d'ECASS III montrent un bénéfice clinique net favorable pour Altéplase dans la fenêtre 3 h-4 h 30, alors que les données groupées montrent que celui-ci n'est plus favorable au-delà de 4 h 30. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Altéplase dans le traitement de l'AVC ischémique à la phase aiguë jusqu'à 4 h 30 après l'apparition des symptômes ont été évaluées dans le cadre d'un registre en cours (SITS-ISTR : « The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry »). Dans cette étude observationnelle, les données de tolérance de 21 566 patients traités dans la fenêtre 0-3 h ont été comparées avec les données de 2376 patients traités dans la fenêtre 3 h-4 h 30 après le début de l'AVC ischémique à la phase aiguë. L'incidence des hémorragies intracrâniennes symptomatiques (selon la définition de l'étude SITS-MOST) a été plus élevée dans la fenêtre 3 h-4 h 30 (2,2 %) par rapport à la fenêtre 0-3 h (1,7 %). Les taux de mortalité à 3 mois ont été similaires, en comparant la fenêtre 3 h-4 h 30 (12,0 %) avec la fenêtre 0-3 h (12,3 %), avec un OR non ajusté de 0,97 (IC 95 % [0,84 ; 1,13], p = 0,70) et un OR ajusté de 1,26 (IC 95 % [1,07 ; 1,49], p = 0,005). Les données observationnelles SITS appuient les résultats des essais cliniques qui montrent que l'intervalle de temps entre l'apparition des symptômes et le début du traitement est un important facteur de prédiction de l'évolution suite au traitement par l'altéplase de l'AVC ischémique à la phase aiguë. |
| L'altéplase est rapidement éliminée de la circulation sanguine et est essentiellement métabolisée au niveau hépatique (clairance plasmatique : 550 à 680 ml/min). La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes, ainsi, après 20 minutes, moins de 10 % de la valeur initiale sont encore présents dans le plasma. Une demi-vie d'élimination de 40 minutes environ a été calculée pour la fraction résiduelle située dans le compartiment profond. |
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Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).A l'exception des cas d'hémorragies intracrâniennes comme effet indésirable pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral et des cas d'arythmies de reperfusion pour le traitement de l'infarctus du myocarde, aucune raison médicale ne laisse supposer que le profil qualitatif et quantitatif des effets indésirables d'Altéplase puisse être différent dans le cadre du traitement de l'embolie pulmonaire et de l'accident vasculaire cérébral, ou dans le cadre du traitement de l'infarctus du myocarde.Hémorragies : Les troubles hémorragiques associés à une chute de l'hématocrite et de l'hémoglobinémie constituent les effets indésirables le plus fréquemment associés à l'administration d'Altéplase : • Très fréquent : Saignement au niveau de vaisseaux endommagés (tel que hématome), hémorragie au site d'injection (hémorragie au site de ponction, hématome au site du cathéter, hémorragie au site du cathéter).• Fréquent :• Hémorragie intracrânienne (telle que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) en cas de traitement d'un accident vasculaire cérébral à la phase aiguë. L'hémorragie intracérébrale symptomatique représente le principal effet indésirable dans le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (jusqu'à 10 % des patients sans augmentation de la mortalité globale et sans augmentation significative du critère combiné mortalité globale + handicap majeur, c'est-à-dire présentant un score sur l'échelle de Rankin modifiée [mRS] de 5 ou 6).• Hémorragie des voies respiratoires (telle que hémorragie pharyngée, épistaxis, hémoptysie).• Hémorragie gastro-intestinale (telle que hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie du rectum, hématémèse, méléna, hémorragie buccale, saignements des gencives).• Ecchymoses.• Hémorragie urogénitale (telle que hématurie, hémorragie des voies urinaires).• Nécessité d'une transfusion sanguine.• Peu fréquent :• Hémorragie intracrânienne (telle que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) en cas de traitement d'un infarctus du myocarde aigu ou d'une embolie pulmonaire aiguë.• Otorragies.• Hémopéricarde.• Hémorragie rétropéritonéale (telle que hématome rétropéritonéal).• Rare : Saignements des organes parenchymateux (tels que hémorragie hépatique, hémorragie pulmonaire).• Très rare : Saignements oculaires.Des décès et des handicaps irréversibles ont été rapportés chez des patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral (y compris des saignements intracrâniens), ou d'autres épisodes de saignements graves. Le traitement fibrinolytique doit être interrompu en cas de survenue d'une hémorragie potentiellement dangereuse, en particulier d'une hémorragie cérébrale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par l'administration d'une solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l'hémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, l'utilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique. Troubles du système immunitaire : • Peu fréquent : Réactions d'hypersensibilité/réactions anaphylactoïdes (par exemple réactions allergiques telles qu'éruption cutanée, urticaire, bronchospasme, oedème de Quincke, hypotension, choc, ou tout autre symptôme associé à une réaction allergique).• Très rare : Anaphylaxie grave.Dans de rares cas, on a pu observer une formation transitoire de faibles taux d'anticorps dirigés contre Altéplase , mais la pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. Troubles du système nerveux : • Très rare : Événements d'origine centrale (par exemple crise d'épilepsie, convulsions, aphasie, troubles de la parole, delirium, troubles neuropsychiatriques aigus, agitation, confusion, dépression, psychose), souvent associés à des événements cérébrovasculaires d'origine ischémique ou hémorragique.Troubles cardiaques : Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés en tant que séquelles d'un infarctus du myocarde ou d'un traitement thrombolytique : • Très fréquent : Ischémie myocardique récurrente/angor, hypotension et insuffisance cardiaque/oedème pulmonaire, arythmies de reperfusion (tel qu'arythmie, extrasystole, bloc auriculoventriculaire du 1er degré jusqu'au bloc complet, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, fibrillation, dissociation électromagnétique).• Fréquent : Arrêt cardiaque, choc cardiogénique et récidive d'infarctus.• Peu fréquent : Régurgitation mitrale, embolie pulmonaire ou autre embolie systémique, embolie cérébrale, anomalies du septum ventriculaire.Ces troubles cardiaques peuvent menacer le pronostic vital et entraîner le décès. Troubles vasculaires : • Peu fréquent : Embolie (embolisation thrombotique) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés.Troubles gastro-intestinaux : • Fréquent : Nausées, vomissements.Investigations : • Très fréquent : Diminution de la pression artérielle.• Fréquent : Augmentation de la température corporelle.Lésions, intoxications et complications liées aux procédures : • Rare : Embolie graisseuse (embolie par des cristaux de cholestérol) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés. |
| Durée de conservation : 3 ans. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C. Après reconstitution : Une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C, et pendant 8 heures à + 25 °C. |
| La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg d'altéplase par ml. En cas de nouvelle dilution, l'utilisation d'eau pour préparations injectables ou en général l'utilisation de solutions glucosées pour perfusion, dextrose par exemple, n'est pas recommandée en raison d'une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée. Altéplase ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments (y compris avec l'héparine), que ce soit dans le même flacon pour perfusion ou dans le même cathéter. |
| Afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg d'altéplase par ml, le volume total de solvant fourni doit être introduit dans le flacon contenant la poudre d'Altéplase . Une canule de transfert est fournie à cet effet avec les flacons de 20 mg et de 50 mg. Pour les flacons de 10 mg, une seringue doit être utilisée. Afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg d'altéplase par ml, seule la moitié du volume de solvant fourni doit être utilisée. Dans ce cas, une seringue doit toujours être utilisée pour introduire le volume requis de solvant dans le flacon contenant le lyophilisat d'Altéplase . Un tableau récapitulant les volumes de solvant nécessaires à la reconstitution pour chaque concentration et pour chaque présentation figure à la rubrique Posologie et Mode d'administration. Lors de la reconstitution du produit à partir des quantités de poudre et de solvant appropriées, le mélange doit être agité doucement jusqu'à dissolution complète. Toute agitation forte doit être évitée afin d'empêcher la formation de mousse. La solution reconstituée est limpide, incolore à jaune pâle. La couleur et l'absence de particules en suspension doivent être contrôlées visuellement avant l'administration. La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solution inutilisée doit être jetée. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
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Forme galénique / Dosage : Poudre et solvant pour solution injectable 10 mg
Excipients : Arginine, acide phosphorique dilué, polysorbate 80. Solvant : eau ppi.Le pH de la solution reconstituée est de 7,3 ± 0,5. * L'altéplase est produite par la technique de l'ADN recombinant dans une lignée cellulaire d'ovaire de hamster chinois. L'activité spécifique de la substance de référence interne est de 580 000 UI/mg, cette valeur étant confirmée par comparaison avec le deuxième standard international de l'OMS pour le t-PA. La spécification pour l'activité spécifique de l'altéplase est de 522 000 à 696 000 UI/mg.
Quantité par unité : Flacon de poudre à 10 mg + flacon de solvant de 10 ml
Famille ATC : AGENTS ANTITHROMBOTIQUES
Classe ATC : ANTITHROMBOTIQUES
Sous classe ATC : ENZYMES
Conditions de prescription : LISTE I
Laboratoire : BOEHRINGER INGELHEIM France
Traitement thrombolytique à la phase aiguë de l'infarctus du myocarde :
• Schéma thérapeutique dit « accéléré » (90 minutes) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes (cf Posologie et Mode d'administration).• Schéma thérapeutique dit « des 3 heures » : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indication soit évidente (cf Posologie et Mode d'administration).L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde. Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire aiguë massive avec instabilité hémodynamique : Le diagnostic devra être confirmé, dans la mesure du possible, par des méthodes objectives (angiographie, scanner). Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en termes de morbimortalité dans cette indication. Traitement fibrinolytique de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë : ________________________________________Le traitement doit être instauré le plus tôt possible dans le délai des 4 h 30 suivant l'apparition des symptômes d'accident vasculaire cérébral et après avoir exclu une hémorragie intracrânienne par des techniques appropriées d'imagerie (par exemple, tomodensitométrie cérébrale ou autre méthode d'imagerie sensible pour le diagnostic d'une hémorragie). L'effet du traitement est temps-dépendant ; par conséquent, plus le traitement est administré précocement, plus la probabilité de résultat clinique favorable est élevée.
• Schéma thérapeutique dit « accéléré » (90 minutes) : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté dans les 6 heures suivant l'apparition des symptômes (cf Posologie et Mode d'administration).• Schéma thérapeutique dit « des 3 heures » : destiné aux patients chez qui le traitement peut être débuté entre 6 et 12 heures après l'apparition des symptômes, à condition que l'indication soit évidente (cf Posologie et Mode d'administration).L'altéplase permet de réduire le taux de mortalité à 30 jours après infarctus du myocarde. Traitement thrombolytique après embolie pulmonaire aiguë massive avec instabilité hémodynamique : Le diagnostic devra être confirmé, dans la mesure du possible, par des méthodes objectives (angiographie, scanner). Il n'existe pas de preuve d'un bénéfice en termes de morbimortalité dans cette indication. Traitement fibrinolytique de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë : ________________________________________Le traitement doit être instauré le plus tôt possible dans le délai des 4 h 30 suivant l'apparition des symptômes d'accident vasculaire cérébral et après avoir exclu une hémorragie intracrânienne par des techniques appropriées d'imagerie (par exemple, tomodensitométrie cérébrale ou autre méthode d'imagerie sensible pour le diagnostic d'une hémorragie). L'effet du traitement est temps-dépendant ; par conséquent, plus le traitement est administré précocement, plus la probabilité de résultat clinique favorable est élevée.
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Malgré la relative spécificité de l'altéplase pour la fibrine, un surdosage peut entraîner une diminution cliniquement significative des taux de fibrinogène et des autres facteurs de la coagulation. Dans la plupart des cas, il suffit d'attendre la régénération physiologique de ces éléments après la fin du traitement par Altéplase . Toutefois, si une hémorragie sévère se produit, la transfusion de plasma frais congelé est recommandée, ainsi que, si nécessaire, l'administration d'antifibrinolytiques de synthèse.
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.Comme tous les agents thrombolytiques, Altéplase est contre-indiqué dans tous les cas associés à un risque hémorragique élevé :
• Trouble hémorragique significatif actuel ou au cours des six derniers mois.• Diathèse hémorragique connue.• Traitement concomitant par des anticoagulants oraux (par exemple warfarine).• Hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente.• Antécédents ou suspicion d'hémorragie intracrânienne.• Suspicion d'hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédents d'hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme.• Antécédents de lésion sévère du système nerveux central (par exemple néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne).• Massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours), accouchement, ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (par exemple ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire).• Hypertension artérielle sévère non contrôlée.• Endocardite bactérienne, péricardite.• Pancréatite aiguë.• Ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers mois, varices oesophagiennes, anévrisme artériel, malformations artérielles ou veineuses.• Néoplasie majorant le risque hémorragique.• Hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices oesophagiennes) et hépatite évolutive.• Intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des 3 derniers mois.Contre-indications complémentaires dans les indications « infarctus du myocarde à la phase aiguë » et « embolie pulmonaire aiguë » :
• Tout antécédent connu d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou d'origine inconnue.• Antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë est survenu dans les trois heures précédentes.Contre-indications complémentaires dans l'indication d'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :
• Symptômes d'accident vasculaire cérébral ischémique apparus plus de 4 h 30 avant l'initiation du traitement ou dont l'heure d'apparition est inconnue et pourrait potentiellement être supérieure à 4 h 30 (cf Pharmacodynamie).• Déficit neurologique mineur ou symptômes s'améliorant rapidement avant l'initiation du traitement.• Accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (par exemple NIHSS > 25) et/ou par imagerie.• Crise convulsive au début de l'accident vasculaire cérébral.• Signes d'hémorragie intracrânienne (HIC) au scanner.• Symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en l'absence d'anomalie au scanner.• Administration d'héparine au cours des 48 heures précédentes, avec un TCA (temps de céphaline + activateur) dépassant la limite supérieure de la normale.• Patient diabétique présentant des antécédents d'accident vasculaire cérébral.• Antécédent d'accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois.• Plaquettes inférieures à 100 000/mm3.• Pression artérielle systolique > 185 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg, ou traitement d'attaque (voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils.• Glycémie inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl.Utilisation chez l'enfant et l'adolescent : Altéplase n'est pas indiqué pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients de moins de 18 ans. Utilisation chez le patient âgé : Altéplase n'est pas indiqué pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients âgés de plus de 80 ans.
• Trouble hémorragique significatif actuel ou au cours des six derniers mois.• Diathèse hémorragique connue.• Traitement concomitant par des anticoagulants oraux (par exemple warfarine).• Hémorragie sévère ou potentiellement dangereuse, manifeste ou récente.• Antécédents ou suspicion d'hémorragie intracrânienne.• Suspicion d'hémorragie sous-arachnoïdienne ou antécédents d'hémorragie sous-arachnoïdienne liée à un anévrisme.• Antécédents de lésion sévère du système nerveux central (par exemple néoplasie, anévrisme, intervention chirurgicale intracérébrale ou intrarachidienne).• Massage cardiaque externe traumatique récent (moins de 10 jours), accouchement, ponction récente d'un vaisseau non accessible à la compression (par exemple ponction de la veine sous-clavière ou jugulaire).• Hypertension artérielle sévère non contrôlée.• Endocardite bactérienne, péricardite.• Pancréatite aiguë.• Ulcères gastro-intestinaux documentés au cours des 3 derniers mois, varices oesophagiennes, anévrisme artériel, malformations artérielles ou veineuses.• Néoplasie majorant le risque hémorragique.• Hépatopathie sévère, y compris insuffisance hépatique, cirrhose, hypertension portale (varices oesophagiennes) et hépatite évolutive.• Intervention chirurgicale ou traumatismes importants au cours des 3 derniers mois.Contre-indications complémentaires dans les indications « infarctus du myocarde à la phase aiguë » et « embolie pulmonaire aiguë » :
• Tout antécédent connu d'accident vasculaire cérébral hémorragique ou d'origine inconnue.• Antécédents connus d'accident vasculaire cérébral ischémique ou d'accident ischémique transitoire (AIT) au cours des six mois précédents, sauf si l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë est survenu dans les trois heures précédentes.Contre-indications complémentaires dans l'indication d'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :
• Symptômes d'accident vasculaire cérébral ischémique apparus plus de 4 h 30 avant l'initiation du traitement ou dont l'heure d'apparition est inconnue et pourrait potentiellement être supérieure à 4 h 30 (cf Pharmacodynamie).• Déficit neurologique mineur ou symptômes s'améliorant rapidement avant l'initiation du traitement.• Accident vasculaire cérébral jugé sévère cliniquement (par exemple NIHSS > 25) et/ou par imagerie.• Crise convulsive au début de l'accident vasculaire cérébral.• Signes d'hémorragie intracrânienne (HIC) au scanner.• Symptômes suggérant une hémorragie sous-arachnoïdienne, même en l'absence d'anomalie au scanner.• Administration d'héparine au cours des 48 heures précédentes, avec un TCA (temps de céphaline + activateur) dépassant la limite supérieure de la normale.• Patient diabétique présentant des antécédents d'accident vasculaire cérébral.• Antécédent d'accident vasculaire cérébral au cours des 3 derniers mois.• Plaquettes inférieures à 100 000/mm3.• Pression artérielle systolique > 185 mm Hg ou pression artérielle diastolique > 110 mm Hg, ou traitement d'attaque (voie intraveineuse) nécessaire pour réduire la pression artérielle à ces valeurs seuils.• Glycémie inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl.Utilisation chez l'enfant et l'adolescent : Altéplase n'est pas indiqué pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients de moins de 18 ans. Utilisation chez le patient âgé : Altéplase n'est pas indiqué pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral à la phase aiguë chez les patients âgés de plus de 80 ans.
Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi dans les indications d'infarctus du myocarde à la phase aiguë, d'embolie pulmonaire aiguë, d'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë : Tout traitement thrombolytique/fibrinolytique nécessite une prise en charge adaptée. Altéplase ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés et formés à l'utilisation des agents thrombolytiques et disposant des moyens de surveillance adéquats. Il est recommandé d'administrer Altéplase au sein de structures disposant en permanence d'équipements et de traitements de réanimation. Le risque d'hémorragie intracrânienne est augmenté chez le sujet âgé ; par conséquent, il y a lieu d'évaluer avec soin le rapport bénéfice/risque chez ce type de patient. A l'heure actuelle, l'expérience de l'utilisation d'Altéplase chez l'enfant et l'adolescent est limitée. Comme pour tous les agents thrombolytiques, l'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier dans les cas suivants :
• Traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d'une réanimation.• Pathologie susceptible d'accroître un risque hémorragique et ne figurant pas à la rubrique Contre-indications.L'utilisation de cathéters rigides doit être évitée. Mises en garde/Précautions d'emploi complémentaires dans l'indication infarctus du myocarde à la phase aiguë : Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg, en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne. Des précautions particulières doivent être prises pour s'assurer que la dose d'altéplase administrée est telle que décrite dans la rubrique Posologie et Mode d'administration. On ne dispose que d'une expérience limitée sur l'effet d'une seconde administration d'Altéplase . Ce produit n'est pas considéré comme susceptible d'entraîner des réactions anaphylactiques. En cas d'apparition d'une telle réaction, la perfusion devrait être interrompue et un traitement approprié instauré. L'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mm Hg. Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : l'administration concomitante d'un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique. Mises en garde/Précautions d'emploi complémentaires en cas d'embolie pulmonaire à la phase aiguë : Cf Mises en garde et Précautions d'emploi dans l'indication infarctus du myocarde. Mises en garde/Précautions d'emploi complémentaires en cas d'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :
• Précautions d'emploi :L'instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d'un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire.• Mises en garde (populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque) :Comparativement aux autres indications, les patients traités par Altéplase dans le cadre d'un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë présentent une augmentation marquée du risque d'hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l'infarctus.Cette mise en garde s'applique notamment aux cas suivants :
• Toute situation mentionnée dans la rubrique Contre-indications et, plus généralement, toute situation impliquant un risque hémorragique important.• Petits anévrismes asymptomatiques des vaisseaux cérébraux.• une administration plus tardive par rapport à l'apparition des symptômes réduit le bénéfice clinique net et peut être associée à un risque plus élevé d'hémorragies intracrâniennes et de décès, par rapport à un traitement plus précoce. Par conséquent l'administration d'Altéplase ne doit pas être retardée.• Les patients ayant reçu au préalable un traitement par l'acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d'hémorragie intracérébrale, en particulier si le traitement par Altéplase est mis en place tardivement.Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors de l'administration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le bénéfice thérapeutique est moins favorable, mais reste positif.Chez les patients présentant une forme très légère d'accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement sont supérieurs au bénéfice attendu (cf Contre-indications).Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère présentent un risque plus important d'hémorragie intracrânienne et de décès, et ne doivent pas être traités par Altéplase (cf Contre-indications).Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru d'évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, les chances d'évolution favorable diminuent avec l'âge, la sévérité de l'atteinte et l'élévation de la glycémie à l'admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou d'hémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement. Les patients âgés de plus de 80 ans, les patients présentant un accident vasculaire cérébral sévère (évaluation clinique et/ou par imagerie) et les patients présentant une glycémie basale inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl ne doivent pas être traités par Altéplase (cf Contre-indications).Les données disponibles de l'étude ECASS III et de l'analyse groupée indiquent que chez le patient âgé, le bénéfice clinique net diminue avec l'augmentation de l'âge par rapport aux patients plus jeunes ; il apparaît que le bénéfice du traitement diminue et le risque de décès augmente avec l'âge.Autres mises en garde : La reperfusion de la zone de l'ischémie peut entraîner un oedème cérébral dans la zone infarcie. En raison d'un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par l'altéplase.
• Traumatismes mineurs récents, tels que biopsies, ponction de gros vaisseaux, injections intramusculaires, massage cardiaque lors d'une réanimation.• Pathologie susceptible d'accroître un risque hémorragique et ne figurant pas à la rubrique Contre-indications.L'utilisation de cathéters rigides doit être évitée. Mises en garde/Précautions d'emploi complémentaires dans l'indication infarctus du myocarde à la phase aiguë : Ne pas administrer une dose d'altéplase supérieure à 100 mg, en raison de la majoration du risque d'hémorragie intracrânienne. Des précautions particulières doivent être prises pour s'assurer que la dose d'altéplase administrée est telle que décrite dans la rubrique Posologie et Mode d'administration. On ne dispose que d'une expérience limitée sur l'effet d'une seconde administration d'Altéplase . Ce produit n'est pas considéré comme susceptible d'entraîner des réactions anaphylactiques. En cas d'apparition d'une telle réaction, la perfusion devrait être interrompue et un traitement approprié instauré. L'utilisation de l'altéplase doit prendre soigneusement en compte les risques éventuels et le bénéfice thérapeutique attendu, en particulier chez les patients dont la pression artérielle systolique est supérieure à 160 mm Hg. Antagonistes des récepteurs GPIIb/IIIa : l'administration concomitante d'un antagoniste du récepteur GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique. Mises en garde/Précautions d'emploi complémentaires en cas d'embolie pulmonaire à la phase aiguë : Cf Mises en garde et Précautions d'emploi dans l'indication infarctus du myocarde. Mises en garde/Précautions d'emploi complémentaires en cas d'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë :
• Précautions d'emploi :L'instauration et le suivi du traitement doivent être réalisés sous la responsabilité d'un médecin formé et expérimenté en pathologie neurovasculaire.• Mises en garde (populations ayant une diminution du rapport bénéfice/risque) :Comparativement aux autres indications, les patients traités par Altéplase dans le cadre d'un accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë présentent une augmentation marquée du risque d'hémorragie intracrânienne, les hémorragies survenant préférentiellement dans la zone de l'infarctus.Cette mise en garde s'applique notamment aux cas suivants :
• Toute situation mentionnée dans la rubrique Contre-indications et, plus généralement, toute situation impliquant un risque hémorragique important.• Petits anévrismes asymptomatiques des vaisseaux cérébraux.• une administration plus tardive par rapport à l'apparition des symptômes réduit le bénéfice clinique net et peut être associée à un risque plus élevé d'hémorragies intracrâniennes et de décès, par rapport à un traitement plus précoce. Par conséquent l'administration d'Altéplase ne doit pas être retardée.• Les patients ayant reçu au préalable un traitement par l'acide acétylsalicylique (AAS) peuvent présenter un risque accru d'hémorragie intracérébrale, en particulier si le traitement par Altéplase est mis en place tardivement.Une surveillance de la pression artérielle doit être mise en place lors de l'administration du traitement et doit être maintenue pendant 24 heures. Si la pression artérielle systolique est supérieure à 180 mm Hg ou si la pression artérielle diastolique est supérieure à 105 mm Hg, un traitement antihypertenseur par voie intraveineuse est recommandé.Le bénéfice thérapeutique est diminué chez les patients ayant des antécédents d'accident vasculaire cérébral ou présentant un diabète non contrôlé. Chez ces patients, le bénéfice thérapeutique est moins favorable, mais reste positif.Chez les patients présentant une forme très légère d'accident vasculaire cérébral, les risques liés au traitement sont supérieurs au bénéfice attendu (cf Contre-indications).Les patients ayant fait un accident vasculaire cérébral très sévère présentent un risque plus important d'hémorragie intracrânienne et de décès, et ne doivent pas être traités par Altéplase (cf Contre-indications).Les patients ayant fait des infarctus étendus ont un risque accru d'évolution défavorable (dont hémorragies sévères et décès). Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué chez ces patients.Chez les patients présentant un accident vasculaire cérébral, les chances d'évolution favorable diminuent avec l'âge, la sévérité de l'atteinte et l'élévation de la glycémie à l'admission, tandis que le risque de handicap sévère, de décès ou d'hémorragie intracrânienne augmente, indépendamment du traitement. Les patients âgés de plus de 80 ans, les patients présentant un accident vasculaire cérébral sévère (évaluation clinique et/ou par imagerie) et les patients présentant une glycémie basale inférieure à 50 mg/dl ou supérieure à 400 mg/dl ne doivent pas être traités par Altéplase (cf Contre-indications).Les données disponibles de l'étude ECASS III et de l'analyse groupée indiquent que chez le patient âgé, le bénéfice clinique net diminue avec l'augmentation de l'âge par rapport aux patients plus jeunes ; il apparaît que le bénéfice du traitement diminue et le risque de décès augmente avec l'âge.Autres mises en garde : La reperfusion de la zone de l'ischémie peut entraîner un oedème cérébral dans la zone infarcie. En raison d'un risque hémorragique accru, aucun traitement antiagrégant plaquettaire ne doit être initié dans les premières 24 heures suivant le traitement thrombolytique par l'altéplase.
Interactions médicamenteuses :Aucune étude formelle d'interaction entre Altéplase et des médicaments communément administrés lors de la phase aiguë de l'infarctus du myocarde n'a été menée.Le risque hémorragique est augmenté en cas d'administration de dérivés coumariniques, d'anticoagulants oraux, d'antiagrégants plaquettaires, d'héparine non fractionnée ou d'héparine de bas poids moléculaire, ou de substances actives qui interfèrent avec l'hémostase (avant, pendant l'administration d'Altéplase ou dans les 24 heures suivant le traitement), cf Contre-indications.Un traitement concomitant par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine pourrait augmenter le risque de survenue d'une réaction anaphylactoïde. Parmi les cas rapportés pour de telles réactions, une proportion relativement élevée de patients était traitée simultanément par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion.L'administration concomitante d'un antagoniste des récepteurs GPIIb/IIIa accroît le risque hémorragique.
L'expérience de l'administration d'altéplase pendant la grossesse ou l'allaitement est très limitée. Des études réalisées chez l'animal ont révélé une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). En cas de menace du pronostic vital, il faut prendre en considération les bénéfices attendus et les risques éventuels.On ne sait pas si l'altéplase est excrété dans le lait maternel.
Classe pharmacothérapeutique : thrombolytiques (code ATC : B01AD02). L'altéplase est une glycoprotéine qui active la biotransformation du plasminogène en plasmine. Après administration intraveineuse, l'altéplase circulante reste relativement inactive. Elle n'est activée qu'après liaison à la fibrine et induit alors la conversion du plasminogène en plasmine, entraînant ainsi la dissolution du caillot de fibrine. En raison de sa relative spécificité pour la fibrine, l'altéplase, à la dose de 100 mg, diminue faiblement les taux de fibrinogène circulant jusqu'à environ 60 % à 4 heures, mais avec un rétablissement à plus de 80 % au bout de 24 heures. Les concentrations de plasminogène et d'alpha-2-antiplasmine diminuent jusqu'à des taux respectivement de 20 % et 35 % environ, 4 heures après le traitement, mais augmentent à nouveau par la suite jusqu'à plus de 80 % au bout de 24 heures. Une diminution marquée et prolongée du fibrinogène circulant ne s'observe que chez un petit nombre de patients. Lors d'une étude (GUSTO) portant sur plus de 40 000 patients présentant un infarctus du myocarde à la phase aiguë, l'administration de 100 mg d'altéplase en 90 minutes, avec perfusion IV concomitante d'héparine, a été associée à un taux de mortalité à 30 jours plus faible (6,3 %) que celui enregistré sous streptokinase (1,5 million d'unités sur 60 minutes) et héparine IV ou SC (7,3 %). Le taux de reperméabilisation du vaisseau lésé a été supérieur chez les patients sous altéplase à celui des patients traités par la streptokinase, 60 et 90 minutes après la thrombolyse. Il n'y a cependant pas eu de différence entre les taux de reperméabilisation mesurés au bout de 180 minutes et au-delà. La mortalité à 30 jours est plus faible sous altéplase que chez les patients ne recevant aucun traitement thrombolytique. La libération d'alpha-hydroxybutyrate-déshydrogénase (HBDH) est diminuée. Par rapport à l'absence de traitement thrombolytique, le traitement par l'altéplase a montré qu'il préservait la fonction ventriculaire globale et la mobilité pariétale locale. Études cliniques dans le traitement de l'infarctus du myocarde : Une étude contrôlée contre placebo (LATE), menée chez des patients traités 6 à 12 heures après l'apparition des symptômes par 100 mg d'Altéplase en 3 heures, a montré une diminution du taux de mortalité à 30 jours. En présence de signes évidents d'infarctus du myocarde, un traitement instauré jusqu'à 24 heures après l'apparition de la symptomatologie peut s'avérer bénéfique. Études cliniques dans le traitement de l'embolie pulmonaire : En cas d'embolie pulmonaire massive aiguë avec instabilité des paramètres hémodynamiques, le traitement thrombolytique par l'altéplase réduit rapidement la taille du thrombus et diminue la pression artérielle pulmonaire. On ne dispose pas d'éléments sur le taux de mortalité dans cette indication. Études cliniques dans le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique à la phase aiguë : Dans deux études réalisées aux États-Unis (NINDS A/B), une proportion significativement plus élevée de patients a présenté une évolution favorable avec l'altéplase par comparaison avec le placebo (absence de handicap ou handicap mineur). Ces résultats ont été confirmés dans l'essai ECASS III (voir paragraphe ci-dessous), alors que deux études européennes et une étude américaine complémentaire réalisées entre-temps (dans des conditions non conformes au Résumé des caractéristiques actuel du produit) n'avaient pas permis d'obtenir des preuves adéquates. L'étude ECASS III était un essai en double insu contrôlé versus placebo, conduit en Europe chez des patients présentant un AVC ischémique à la phase aiguë, dans une fenêtre de temps allant de 3 h à 4 h 30 après l'apparition des symptômes. L'administration du traitement dans l'étude ECASS III était conforme au Résumé des caractéristiques du produit européen d'Altéplase dans l'indication AVC ischémique à la phase aiguë, mis à part la borne supérieure de la fenêtre de traitement, à savoir 4 h 30. Le critère principal d'évaluation était le degré de handicap à 90 jours évalué par l'échelle de Rankin modifiée (mRS), classifié entre favorable (score mRS de 0 à 1) et défavorable (score mRS de 2 à 6). Un total de 821 patients (418 altéplase/403 placebo) a été randomisé. Un plus grand nombre de patients a obtenu un résultat clinique favorable avec l'altéplase (52,4 %) vs placebo (45,2 % ; odds ratio [OR] : 1,34 ; IC 95 % [1,02 ; 1,76] ; p = 0,038). L'incidence des hémorragies intracrâniennes symptomatiques était plus élevée avec l'altéplase qu'avec le placebo (27,0 % vs 17,6 %, p = 0,0012). La mortalité était faible et non significativement différente entre l'altéplase (7,7 %) et le placebo (8,4 % ; p = 0,681). Les résultats de sous-groupe d'ECASS III confirment qu'un délai plus long entre l'apparition des symptômes et le début du traitement est associé à un risque majoré de mortalité et d'hémorragies intracrâniennes symptomatiques. Les résultats d'ECASS III montrent un bénéfice clinique net favorable pour Altéplase dans la fenêtre 3 h-4 h 30, alors que les données groupées montrent que celui-ci n'est plus favorable au-delà de 4 h 30. La sécurité d'emploi et l'efficacité d'Altéplase dans le traitement de l'AVC ischémique à la phase aiguë jusqu'à 4 h 30 après l'apparition des symptômes ont été évaluées dans le cadre d'un registre en cours (SITS-ISTR : « The Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke Registry »). Dans cette étude observationnelle, les données de tolérance de 21 566 patients traités dans la fenêtre 0-3 h ont été comparées avec les données de 2376 patients traités dans la fenêtre 3 h-4 h 30 après le début de l'AVC ischémique à la phase aiguë. L'incidence des hémorragies intracrâniennes symptomatiques (selon la définition de l'étude SITS-MOST) a été plus élevée dans la fenêtre 3 h-4 h 30 (2,2 %) par rapport à la fenêtre 0-3 h (1,7 %). Les taux de mortalité à 3 mois ont été similaires, en comparant la fenêtre 3 h-4 h 30 (12,0 %) avec la fenêtre 0-3 h (12,3 %), avec un OR non ajusté de 0,97 (IC 95 % [0,84 ; 1,13], p = 0,70) et un OR ajusté de 1,26 (IC 95 % [1,07 ; 1,49], p = 0,005). Les données observationnelles SITS appuient les résultats des essais cliniques qui montrent que l'intervalle de temps entre l'apparition des symptômes et le début du traitement est un important facteur de prédiction de l'évolution suite au traitement par l'altéplase de l'AVC ischémique à la phase aiguë.
L'altéplase est rapidement éliminée de la circulation sanguine et est essentiellement métabolisée au niveau hépatique (clairance plasmatique : 550 à 680 ml/min). La demi-vie plasmatique est de 4 à 5 minutes, ainsi, après 20 minutes, moins de 10 % de la valeur initiale sont encore présents dans le plasma. Une demi-vie d'élimination de 40 minutes environ a été calculée pour la fraction résiduelle située dans le compartiment profond.
Les effets indésirables cités ci-dessous sont présentés par fréquence et par classe de systèmes d'organes. Les groupes de fréquence sont définis selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).A l'exception des cas d'hémorragies intracrâniennes comme effet indésirable pour le traitement de l'accident vasculaire cérébral et des cas d'arythmies de reperfusion pour le traitement de l'infarctus du myocarde, aucune raison médicale ne laisse supposer que le profil qualitatif et quantitatif des effets indésirables d'Altéplase puisse être différent dans le cadre du traitement de l'embolie pulmonaire et de l'accident vasculaire cérébral, ou dans le cadre du traitement de l'infarctus du myocarde.Hémorragies : Les troubles hémorragiques associés à une chute de l'hématocrite et de l'hémoglobinémie constituent les effets indésirables le plus fréquemment associés à l'administration d'Altéplase :
• Très fréquent : Saignement au niveau de vaisseaux endommagés (tel que hématome), hémorragie au site d'injection (hémorragie au site de ponction, hématome au site du cathéter, hémorragie au site du cathéter).• Fréquent :• Hémorragie intracrânienne (telle que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) en cas de traitement d'un accident vasculaire cérébral à la phase aiguë. L'hémorragie intracérébrale symptomatique représente le principal effet indésirable dans le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (jusqu'à 10 % des patients sans augmentation de la mortalité globale et sans augmentation significative du critère combiné mortalité globale + handicap majeur, c'est-à-dire présentant un score sur l'échelle de Rankin modifiée [mRS] de 5 ou 6).• Hémorragie des voies respiratoires (telle que hémorragie pharyngée, épistaxis, hémoptysie).• Hémorragie gastro-intestinale (telle que hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie du rectum, hématémèse, méléna, hémorragie buccale, saignements des gencives).• Ecchymoses.• Hémorragie urogénitale (telle que hématurie, hémorragie des voies urinaires).• Nécessité d'une transfusion sanguine.• Peu fréquent :• Hémorragie intracrânienne (telle que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) en cas de traitement d'un infarctus du myocarde aigu ou d'une embolie pulmonaire aiguë.• Otorragies.• Hémopéricarde.• Hémorragie rétropéritonéale (telle que hématome rétropéritonéal).• Rare : Saignements des organes parenchymateux (tels que hémorragie hépatique, hémorragie pulmonaire).• Très rare : Saignements oculaires.Des décès et des handicaps irréversibles ont été rapportés chez des patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral (y compris des saignements intracrâniens), ou d'autres épisodes de saignements graves. Le traitement fibrinolytique doit être interrompu en cas de survenue d'une hémorragie potentiellement dangereuse, en particulier d'une hémorragie cérébrale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par l'administration d'une solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l'hémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, l'utilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique. Troubles du système immunitaire :
• Peu fréquent : Réactions d'hypersensibilité/réactions anaphylactoïdes (par exemple réactions allergiques telles qu'éruption cutanée, urticaire, bronchospasme, oedème de Quincke, hypotension, choc, ou tout autre symptôme associé à une réaction allergique).• Très rare : Anaphylaxie grave.Dans de rares cas, on a pu observer une formation transitoire de faibles taux d'anticorps dirigés contre Altéplase , mais la pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. Troubles du système nerveux :
• Très rare : Événements d'origine centrale (par exemple crise d'épilepsie, convulsions, aphasie, troubles de la parole, delirium, troubles neuropsychiatriques aigus, agitation, confusion, dépression, psychose), souvent associés à des événements cérébrovasculaires d'origine ischémique ou hémorragique.Troubles cardiaques : Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés en tant que séquelles d'un infarctus du myocarde ou d'un traitement thrombolytique :
• Très fréquent : Ischémie myocardique récurrente/angor, hypotension et insuffisance cardiaque/oedème pulmonaire, arythmies de reperfusion (tel qu'arythmie, extrasystole, bloc auriculoventriculaire du 1er degré jusqu'au bloc complet, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, fibrillation, dissociation électromagnétique).• Fréquent : Arrêt cardiaque, choc cardiogénique et récidive d'infarctus.• Peu fréquent : Régurgitation mitrale, embolie pulmonaire ou autre embolie systémique, embolie cérébrale, anomalies du septum ventriculaire.Ces troubles cardiaques peuvent menacer le pronostic vital et entraîner le décès. Troubles vasculaires :
• Peu fréquent : Embolie (embolisation thrombotique) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés.Troubles gastro-intestinaux :
• Fréquent : Nausées, vomissements.Investigations :
• Très fréquent : Diminution de la pression artérielle.• Fréquent : Augmentation de la température corporelle.Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
• Rare : Embolie graisseuse (embolie par des cristaux de cholestérol) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés.
• Très fréquent : Saignement au niveau de vaisseaux endommagés (tel que hématome), hémorragie au site d'injection (hémorragie au site de ponction, hématome au site du cathéter, hémorragie au site du cathéter).• Fréquent :• Hémorragie intracrânienne (telle que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire cérébral, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) en cas de traitement d'un accident vasculaire cérébral à la phase aiguë. L'hémorragie intracérébrale symptomatique représente le principal effet indésirable dans le traitement de l'accident vasculaire cérébral ischémique aigu (jusqu'à 10 % des patients sans augmentation de la mortalité globale et sans augmentation significative du critère combiné mortalité globale + handicap majeur, c'est-à-dire présentant un score sur l'échelle de Rankin modifiée [mRS] de 5 ou 6).• Hémorragie des voies respiratoires (telle que hémorragie pharyngée, épistaxis, hémoptysie).• Hémorragie gastro-intestinale (telle que hémorragie gastrique, hémorragie ulcéreuse gastrique, hémorragie du rectum, hématémèse, méléna, hémorragie buccale, saignements des gencives).• Ecchymoses.• Hémorragie urogénitale (telle que hématurie, hémorragie des voies urinaires).• Nécessité d'une transfusion sanguine.• Peu fréquent :• Hémorragie intracrânienne (telle que hémorragie cérébrale, hématome cérébral, accident vasculaire cérébral hémorragique, transformation hémorragique d'un accident vasculaire, hématome intracrânien, hémorragie sous-arachnoïdienne) en cas de traitement d'un infarctus du myocarde aigu ou d'une embolie pulmonaire aiguë.• Otorragies.• Hémopéricarde.• Hémorragie rétropéritonéale (telle que hématome rétropéritonéal).• Rare : Saignements des organes parenchymateux (tels que hémorragie hépatique, hémorragie pulmonaire).• Très rare : Saignements oculaires.Des décès et des handicaps irréversibles ont été rapportés chez des patients ayant présenté un accident vasculaire cérébral (y compris des saignements intracrâniens), ou d'autres épisodes de saignements graves. Le traitement fibrinolytique doit être interrompu en cas de survenue d'une hémorragie potentiellement dangereuse, en particulier d'une hémorragie cérébrale. En général, il n'est cependant pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation en raison de la courte demi-vie de l'altéplase et de ses faibles effets sur ces facteurs de coagulation systémiques. Dans la plupart des cas, les saignements peuvent être contrôlés par une interruption des traitements thrombolytique et anticoagulant, par l'administration d'une solution de remplissage vasculaire ou par une pression manuelle sur le vaisseau lésé. On peut envisager de recourir à la protamine en cas d'administration d'héparine dans les 4 heures précédant la survenue de l'hémorragie. Chez les rares patients ne répondant pas à ces mesures conservatrices, l'utilisation appropriée de produits de transfusion peut être envisagée. Une transfusion de cryoprécipité, de plasma frais congelé ou de plaquettes peut être envisagée en surveillant les paramètres cliniques et biologiques après chaque administration. Le taux de fibrinogène à atteindre en cas de perfusion de cryoprécipité est de 1 g/l. Les antifibrinolytiques constituent la dernière alternative thérapeutique. Troubles du système immunitaire :
• Peu fréquent : Réactions d'hypersensibilité/réactions anaphylactoïdes (par exemple réactions allergiques telles qu'éruption cutanée, urticaire, bronchospasme, oedème de Quincke, hypotension, choc, ou tout autre symptôme associé à une réaction allergique).• Très rare : Anaphylaxie grave.Dans de rares cas, on a pu observer une formation transitoire de faibles taux d'anticorps dirigés contre Altéplase , mais la pertinence clinique de ces observations n'a pas été établie. Troubles du système nerveux :
• Très rare : Événements d'origine centrale (par exemple crise d'épilepsie, convulsions, aphasie, troubles de la parole, delirium, troubles neuropsychiatriques aigus, agitation, confusion, dépression, psychose), souvent associés à des événements cérébrovasculaires d'origine ischémique ou hémorragique.Troubles cardiaques : Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés en tant que séquelles d'un infarctus du myocarde ou d'un traitement thrombolytique :
• Très fréquent : Ischémie myocardique récurrente/angor, hypotension et insuffisance cardiaque/oedème pulmonaire, arythmies de reperfusion (tel qu'arythmie, extrasystole, bloc auriculoventriculaire du 1er degré jusqu'au bloc complet, fibrillation auriculaire, flutter auriculaire, bradycardie, tachycardie, arythmie ventriculaire, tachycardie ventriculaire, fibrillation, dissociation électromagnétique).• Fréquent : Arrêt cardiaque, choc cardiogénique et récidive d'infarctus.• Peu fréquent : Régurgitation mitrale, embolie pulmonaire ou autre embolie systémique, embolie cérébrale, anomalies du septum ventriculaire.Ces troubles cardiaques peuvent menacer le pronostic vital et entraîner le décès. Troubles vasculaires :
• Peu fréquent : Embolie (embolisation thrombotique) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés.Troubles gastro-intestinaux :
• Fréquent : Nausées, vomissements.Investigations :
• Très fréquent : Diminution de la pression artérielle.• Fréquent : Augmentation de la température corporelle.Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
• Rare : Embolie graisseuse (embolie par des cristaux de cholestérol) pouvant avoir des conséquences dans les organes affectés.
Durée de conservation : 3 ans. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C. Après reconstitution : Une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C, et pendant 8 heures à + 25 °C.
La solution reconstituée peut être diluée dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % jusqu'à une concentration minimale de 0,2 mg d'altéplase par ml. En cas de nouvelle dilution, l'utilisation d'eau pour préparations injectables ou en général l'utilisation de solutions glucosées pour perfusion, dextrose par exemple, n'est pas recommandée en raison d'une formation accrue de turbidité dans la solution reconstituée. Altéplase ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments (y compris avec l'héparine), que ce soit dans le même flacon pour perfusion ou dans le même cathéter.
Afin d'obtenir une concentration finale de 1 mg d'altéplase par ml, le volume total de solvant fourni doit être introduit dans le flacon contenant la poudre d'Altéplase . Une canule de transfert est fournie à cet effet avec les flacons de 20 mg et de 50 mg. Pour les flacons de 10 mg, une seringue doit être utilisée. Afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg d'altéplase par ml, seule la moitié du volume de solvant fourni doit être utilisée. Dans ce cas, une seringue doit toujours être utilisée pour introduire le volume requis de solvant dans le flacon contenant le lyophilisat d'Altéplase . Un tableau récapitulant les volumes de solvant nécessaires à la reconstitution pour chaque concentration et pour chaque présentation figure à la rubrique Posologie et Mode d'administration. Lors de la reconstitution du produit à partir des quantités de poudre et de solvant appropriées, le mélange doit être agité doucement jusqu'à dissolution complète. Toute agitation forte doit être évitée afin d'empêcher la formation de mousse. La solution reconstituée est limpide, incolore à jaune pâle. La couleur et l'absence de particules en suspension doivent être contrôlées visuellement avant l'administration. La solution reconstituée est destinée à un usage unique. Toute solution inutilisée doit être jetée. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
ACTILYSE
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