ADCETRIS® 50 mg pdre p solu a diluze p perf
brentuximab vedotine- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Surdosage
- Pharmacodynamique
- Pharmacocinétique
- Conditions d'utilisation des machines
- Modalités de conservation
- Précaution de manipulation
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
Non régulièrement disponible chez les principaux fournisseurs locaux Forme galénique / Dosage : poudre pour solution à diluer pour perfusion 50 mg Excipients : Acide citrique monohydraté19Citrate de sodium dihydraté?,?-Tréhalose dihydratéPolysorbate 80 Famille ATC : AGENTS ANTINEOPLASIQUES Classe ATC : AUTRES AGENTS ANTINEOPLASIQUES Sous classe ATC : ANTICORPS MONOCLONAUX Conditions de prescription : Médicament soumis à prescription médicale Laboratoire : Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd |
| BRENTUXIMAB VEDOTINE est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif récidivant ou réfractaire chez l'adulte : 1. après greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou 2. après au moins deux traitements antérieurs quand l'ASCT ou une polychimiothérapie n'est pas une option de traitement. BRENTUXIMAB VEDOTINE est indiqué dans le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) récidivant ou réfractaire chez l'adulte. |
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| Résumé du profil de toléranceLe profil de sécurité d’ADCETRIS est basé sur les données des essais cliniques disponibles, le programme compassionnel (ATU), et l'expérience après commercialisation acquise jusqu’à ce jour. Les fréquences des effets indésirables décrits ci-dessous et dans le tableau 3 ont été déterminées sur la base des données obtenues à partir de deux études pivots de phase 2 (SG035-0003 et SG035-0004, voir rubrique 5.1), dans lesquelles 160 patients atteints d’un LH ou d’un LAGCs récidivant ou réfractaire ont reçu au moins une dose de brentuximab vedotin à la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines.Des infections graves et des infections opportunistes ont été signalées chez des patients traités par ce médicament (voir rubrique 4.4). Dans la population des études de phase 2, 16 % des patients ont rapporté un événement correspondant à une infection.Les effets indésirables graves dans la population des études de phase 2 ont été les suivants : neutropénie, thrombopénie, constipation, diarrhée, vomissements, fièvre, neuropathie périphérique motrice et neuropathie périphérique sensitive, hyperglycémie, polyneuropathie démyélinisante, syndrome de lyse tumorale et syndrome de Stevens-Johnson.Les effets indésirables les plus fréquemment observées dans la population des études de phase 2 ont été les suivants : neuropathie périphérique sensitive, fatigue, nausées, diarrhée, neutropénie, vomissements, fièvre et infection des voies respiratoires supérieures.Dans la population des études de phase 2, les effets indésirables ont motivé un arrêt du traitement par le brentuximab vedotin chez 19% des patients. Les effets indésirables graves ayant conduit à un arrêt du traitement chez au moins deux patients atteints d’un LH ou de LAGCs ont été la neuropathie périphérique sensitive (6%) et la neuropathie périphérique motrice (2%).Les données de tolérance chez des patients avec un LH récidivant ou réfractaire qui n'avaient pas reçu de greffe autologue de cellules souches et qui étaient traités avec la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les trois semaines dans les études de phase 1 avec escalade de dose et des études de pharmacologie clinique (n=15 patients) et dans les ATU (n = 26 patients), (voir rubrique 5.1) étaient similaires au profil de tolérance des études cliniques pivots. |
| Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.Utilisation concomitante de Bléomycine et de brentuximab vedatin en raison du risque de toxicité pulmonaire. |
| Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)Une réactivation du virus JC (virus John Cunningham) provoquant une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et le décès peut se produire chez les patients traités par le brentuximab-vedotin. Une LEMP a été rapportée chez des patients traités par brentuximab vedotin après avoir été exposés à de multiples polychimiothérapies. La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central, souvent fatale, qui résulte de la réactivation du virus JC (JCV) latent.Une surveillance étroite des patients s’impose afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de tout signe ou symptôme neurologique, cognitif ou comportemental pouvant évoquer une LEMP. Le traitement devra être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Le diagnostic d’une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance magnétique du cerveau avec utilisation de gadolinium et un dosage de l’ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaine par polymérisation ou une biopsie cérébrale si une atteinte par le JCV a été confirmée. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi.Un arrêt définitif du traitement par brentuximab vedotin s’impose si le diagnostic de LEMP est confirmé.Le médecin devra être particulièrement attentif à l’apparition de symptômes évocateurs d’une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).PancréatiteDes cas de pancréatites aiguës ont été observés chez des patients traités par brentuximab vedotin, dont certains d’évolution fatale.Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter l’apparition ou l’accentuation de toute douleur abdominale pouvant évoquer une pancréatite aiguë. Le diagnostic repose sur un examen clinique du patient, un dosage de l’amylase et de la lipase sériques et une imagerie abdominale telle que l’échographie et autres techniques diagnostiques appropriées. Le traitement par brentuximab vedotin doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite aiguë. Le traitement par brentuximab vedotin doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.Toxicité pulmonaireDes cas de toxicité pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par brentuximab vedotin.6Bien qu’une relation de causalité avec le brentuximab vedotin n’ait pas été établie, le risque de toxicité pulmonaire ne peut être écarté. En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires (tels qu’une toux, une dyspnée), un diagnostic précoce doit être établi et les patients traités en conséquence.Infections graves et infections opportunistesDes infections graves à type de pneumonie, bactériémie à Staphylococcus et zona et des infections opportunistes à type de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab vedotin. Les patients traités par brentuximab vedotin doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute infection grave et opportuniste.Réactions liées à la perfusionDes réactions immédiates et retardées liées à la perfusion (RLP) à type de réactions anaphylactiques ont été rapportées.Une surveillance étroite des patients s’impose pendant et après la perfusion. La survenue d’une réaction anaphylactique doit motiver un arrêt immédiat et définitif du traitement par brentuximab vedotin et l’administration d’un traitement médical approprié.La survenue d’une réaction liée à la perfusion doit motiver une interruption de la perfusion et la mise en place d’un traitement médical approprié. Une reprise de la perfusion à un débit plus faible est possible après résolution des symptômes. Les patients qui ont présenté une réaction lors d’une perfusion antérieure doivent recevoir une prémédication appropriée lors des perfusions suivantes. La prémédication pourra inclure du paracétamol, un antihistaminique et un corticoïde.Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps dirigés contre le brentuximab vedotin (voir rubrique 4.8).Syndrome de lyse tumoraleUn syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté avec le brentuximab vedotin. Les patients présentant une tumeur en prolifération rapide et une masse tumorale élevée présentent un risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent être étroitement surveillés et pris en charge conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales. La prise en charge du SLT peut inclure une réhydratation intensive, une surveillance de la fonction rénale, une correction des déséquilibres électrolytiques, un traitement anti-hyperuricémique et un traitement symptomatique.Neuropathie périphériqueLe traitement par brentuximab vedotin peut provoquer une neuropathie périphérique qui est principalement sensitive. Des cas de neuropathie périphérique motrice ont également été rapportés. La neuropathie périphérique induite par brentuximab vedotin est un effet de l’exposition cumulée à ce médicament et elle est dans la plupart des cas réversible. Dans les études cliniques de phase 2, au moment de la dernière évaluation, la majorité des patients (62%) ont présenté une amélioration ou une résolution des symptômes de la neuropathie périphérique. Pour les patients ayant rapportés des cas de neuropathies périphériques, le traitement par brentuximab vedotin a été arrêté dans 9% des cas, la posologie a été réduite dans 8% des cas, et un report des doses a été réalisé dans 13% des cas. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme de neuropathie à type d’hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, gêne, sensation de brûlure, douleur neuropathique ou faiblesse. L’apparition ou l’aggravation d’une neuropathie périphérique peut justifier un report et une réduction de la dose de brentuximab vedotin ou un arrêt du traitement (voir rubrique 4.2).7Toxicités hématologiquesLe brentuximab vedotin peut être associé à une anémie de Grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (?1 semaine) de Grade 3 ou Grade 4. Une numération de formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion. En cas de neutropénie de Grade 3 ou de Grade 4, se reporter à la rubrique 4.2.Neutropénie fébrileUne neutropénie fébrile (fièvre d’origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre absolu des polynucléaires neutrophiles <1,0 x 109/l et une fièvre ?38,5°C; réf. : CTCAE v3) a été signalée chez des patients traités par le brentuximab vedotin. Une numération de formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion du traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être pris en charge conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile.Syndrome de Stevens-JohnsonUn syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté avec brentuximab vedotin. Si un syndrome de Stevens-Johnson se développe, arrêtez le traitement par brentuximab vedotin et instaurez un traitement médical approprié.HyperglycémieUne hyperglycémie a été rapportée au cours des essais cliniques chez des patients avec un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédent de diabète sucré. Chez ces patients, il convient de contrôler la glycémie et, le cas échéant, d’administrer un traitement antidiabétique approprié.Insuffisance rénale et hépatiquePeu de données sont disponibles chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques. Les analyses pharmacocinétiques (PK) de ces populations ont indiqué que la clairance de la MMAE pourrait être affectée en cas d’insuffisance rénale modérée et sévère et en cas de concentrations sériques en albumine faibles (voir rubrique 5.2).Teneur en sodium des excipientsCe médicament contient au maximum 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium par dose. En tenir compte chez les patients sous régime hyposodé. |
| Il n’existe pas de données sur l’utilisation du brentuximab vedotin chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction Le brentuximab vedotin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que les bénéfices pour la mère ne l’emportent nettement sur les risques potentiels pour le foetus. Si une femme enceinte doit être traitée, elle devra être clairement informée du risque potentiel pour le foetus.Voir la rubrique sur la fertilité ci-dessous concernant les recommandations aux femmes dont les partenaires de sexe masculin sont traités par le brentuximab vedotin.AllaitementIl n’existe pas de données disponibles sur le passage du brentuximab vedotin ou ses métabolites dans le lait maternel.Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre / de s’abstenir de donner le traitement, en prenant en compte le risque potentiel de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.FertilitéDans les études pré-cliniques, brentuximab vedotin a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait altérer la fertilité masculine. Il est établi que la MMAE a des propriétés aneugènes (voir rubrique 5.3). Il doit donc être conseillé aux hommes qui doivent être traités de demander la congélation et la conservation d'échantillons de sperme avant que le traitement ne soit instauré. Il leur est également recommandé de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l'administration de la dernière dose. |
| Il n’existe pas d’antidote connu à un surdosage par le brentuximab vedotin. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite des effets indésirables, notamment la neutropénie, et un traitement symptomatique doit être administré |
| Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques ; autres agents antinéoplasiques ; anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XC12Le LH classique et le LAGCs exprime le CD30 en tant qu’antigène sur la surface des cellules tumorales. Cette expression est indépendante du stade de la maladie, des traitements utilisés ou de la réalisation antérieure ou non d’une greffe de cellules souches. Ces observations font du CD30 une cible pour le traitement thérapeutique. En raison de son mécanisme d’action ciblant le CD30, brentuximab vedotin peut surmonter la chimio-résistance puisque le CD30 est uniformément exprimé chez les patients réfractaires à la polychimiothérapie, quelque soit le statut antérieur de greffe. Le mécanisme d’action du brentuximab vedotin ciblant l’antigène CD30, l’expression uniforme du CD30 tout au long des stades des pathologies LH et LAGCs, le spectre d’activité et les preuves cliniques dans ces deux pathologies après de multiples lignes de traitement, fournissent une justification biologique pour son utilisation chez les patients ayant un LH ou un LAGCs réfractaire ou récidivant avec ou sans ASCT antérieure.Les contributions au mécanisme d’action d’autres fonctions associées de l’anticorps n’ont pas été exclues.Effets pharmacodynamiquesElectrophysiologie cardiaqueQuarante six (46) patients atteints d’affections hématologiques exprimant l’antigène CD30 ont été évaluables sur les 52 patients traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines dans le cadre d’une étude multicentrique de phase 1 à bras unique, ouverte, pour examiner l’innocuité cardiaque. Le principal objectif était d’évaluer l’effet du brentuximab vedotin sur la repolarisation ventriculaire cardiaque et l'analyse principale prédéfinie portait sur les changements de l’espace QTc par rapport à la valeur initiale en de multiples points du Cycle 1.La borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 90% de l’effet moyen sur l’espace QTc a été <10 msec à chacun des points post valeur initiale du Cycle 1 et du Cycle 3 de traitement. Ces données indiquent que le brentuximab vedotin administré à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines n'induit pas de prolongation de l’espace QT cliniquement pertinente chez des patients atteints d’affections malignes exprimant le CD30. |
| La pharmacocinétique du brentuximab vedotin a été évaluée dans le cadre des études de phase 1 et au cours d’une analyse pharmacocinétique (PK) de population portant sur des données générées chez 314 patients. Dans tous les essais cliniques, le brentuximab vedotin a été administré en perfusion intraveineuse.En règle générale, les concentrations maximales en brentuximab vedotin ont été mesurées à la fin de la perfusion ou lors d’un point de prélèvement le plus proche de la fin de la perfusion. Une diminution multiexponentielle des concentrations sériques en ADC a été observée, la demi-vie terminale étant de 4 à 6 jours environ. Les expositions ont été approximativement proportionnelles à la dose. Une17accumulation minimale à nulle de l’ADC a été observée en cas d’administration de doses multiples lors de chaque cycle de 3 semaines, une observation qui concorde avec l’estimation de la demi-vie. Dans une étude de phase 1, la Cmax et l’ASC de l’ADC ont atteint environ 31,98 ?g/ml et 79,41 ?g/ml x jour, respectivement, après l’administration d’une dose unique de 1,8 mg/kg.La MMAE est le principal métabolite du brentuximab vedotin. Dans une étude de phase 1, les valeurs médianes de la Cmax, de l’ASC et du Tmax de la MMAE ont été d’environ 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x jour et 2,09 jours, respectivement, après l’administration de l’ADC à une dose unique de 1,8 mg/kg. L’exposition à la MMAE a diminué après administrations multiples de brentuximab vedotin, 50% à 80% environ des niveaux d’exposition atteints après la première dose étant observés avec les doses ultérieures.Au cours du premier cycle, un niveau d’exposition élevé à la MMAE a été associé à une diminution du nombre absolu de neutrophiles.DistributionIn vitro, la liaison de la MMAE aux protéines plasmatiques humaines est comprise entre 68% et 82%. Il est peu probable que la MMAE déplace les médicaments fortement fixés aux protéines ou soit déplacée par ceux-ci. Des études in vitro ont indiqué que la MMAE est un substrat de la P-glycoprotéine et qu’elle n’est pas un inhibiteur de cette protéine aux concentrations cliniques.Chez l’Homme, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre des concentrations a été de 6-10 l pour l’ADC. Sur la base de l’évaluation de la PK de population, le volume apparent de distribution de la MMAE a été estimé à 7,37 l et 36,4 l (VM et VMP, respectivement).MétabolismeL’ADC est théoriquement catabolisé comme une protéine, avec recyclage ou élimination des acides aminés constitutifs.Les études in vivo chez l’animal et l’Homme suggèrent que seule une faible fraction de la MMAE libérée à partir du brentuximab vedotin est métabolisée. Les taux plasmatiques de métabolites de la MMAE n’ont pas été mesurés. Au moins un des métabolites de la MMAE s’est révélé actif in vitro.La MMAE est un substrat du CYP3A4 et peut également être un substrat du CYP2D6. Les données in vitro indiquent que le métabolisme de la MMAE consiste principalement en une oxydation par le CYP3A4/5. D’après les études effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains, la MMAE inhibe le CYP3A4/5 à des concentrations nettement plus élevées que celles utilisées dans un cadre clinique. La MMAE n’inhibe pas les autres isoformes.La MMAE n’induit aucune des enzymes majeures du CYP450 dans les cultures primaires d’hépatocytes humains.ÉliminationL’ADC est éliminé par catabolisme. La clairance et la demi-vie ont été respectivement estimées à 1,457 l/jour et 4-6 jours.L’élimination de la MMAE est conditionnée par son taux de libération à partir de l’ADC. La clairance et la demi-vie apparentes de la MMAE ont été respectivement de 19,99 l/jour et 3-4 jours.Une étude de l’excrétion a été effectuée chez des patients ayant reçu une dose de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin. Environ 24 % de la dose totale de la MMAE du brentuximab vedotin administrée en perfusion a été retrouvée dans les urines et les selles sur une période de 1 semaine. La proportion de la MMAE détectée dans les selles a été de l'ordre de 72%. La quantité excrétée dans les urines a été plus basse (28%).18Pharmacocinétique chez les populations particulièresUne analyse PK de population a montré que la concentration sérique en albumine en conditions initiales représente une covariable significative de la clairance de la MMAE. Cette analyse a indiqué que la clairance de la MMAE est 2 fois plus faible quand les concentrations sériques en albumine sont basses <3,0 g/dl que lorsqu’elles se situent dans un intervalle de valeur normal.Insuffisance hépatiqueLe foie constitue une voie d’élimination de la MMAE sous forme inchangée. Les données concernant la pharmacocinétique chez les insuffisants hépatiques sont limitées.Insuffisance rénaleLe rein constitue une voie d’élimination de la MMAE sous forme inchangée. Les analyses PK de population ont indiqué que la clairance de la MMAE peut être affectée en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients dont la clairance à la créatinine est inférieure à 30 ml/min, la clairance de la MMAE est diminuée d’un facteur 2.Patients âgésLes études cliniques sur le brentuximab vedotin n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour qu'il soit possible de déterminer si leur réponse diffère de celle décrite chez des patients plus jeunes.Population pédiatriqueLes études cliniques sur le brentuximab vedotin n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de moins de 18 ans pour qu’il soit possible de déterminer si leur profil PK diffère de celui décrit chez des patients adultes. |
| Le brentuximab vedotin peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. |
| Durée de conservation 3 ansAprès reconstitution/dilution, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2 °C - 8 °C. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).Ne pas congeler.Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir la rubrique "Durée de conservation". |
| Précautions générales : Les procédures relatives à une manipulation et une élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être respectées.Des techniques aseptiques appropriées doivent être utilisées durant la manipulation de ce médicament. Instructions pour la reconstitution : Chaque flacon à usage unique doit être reconstitué avec 10,5 ml d'eau pour préparations injectables, à une concentration finale de 5 mg/ml. 1. Diriger le jet d'eau pour préparations injectables vers la paroi du flacon et non pas directement sur l'agglomérat ou sur la poudre. 2. Tourner doucement par rotation le flacon pour aider à la dissolution. Ne pas secouer. 3. La solution reconstituée dans le flacon est une solution incolore limpide à légèrement opalescente au pH final de 6,6. 4. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence toute particule étrangère et/ou décoloration. Dans l'un ou l'autre de ces cas, jeter le médicament. Préparation de la solution pour perfusion : La quantité appropriée brentuximab vedotine reconstituée doit être prélevée à partir du (ou des) flacon(s) et ajoutée à une poche de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 mg/ml (0,9%) de façon à obtenir une concentration finale en BRENTUXIMAB VEDOTINE de 0,4-1,2 mg/ml. Le volume de diluant recommandé est de 150 ml. La solution brentuximab vedotine reconstituée peut également être diluée avec une solution injectable de dextrose à 5% ou de Ringer lactate.Inverser doucement la poche pour mélanger la solution contenant BRENTUXIMAB VEDOTINE. Ne pas secouer.Toute partie du produit restante dans le flacon après prélèvement du volume à diluer, doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion brentuximab vedotine ainsi préparée ou à la tubulure de perfusion intraveineuse. Après l'administration, la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de dextrose à 5% ou de Ringer lactate.Après la dilution, perfuser immédiatement la solution brentuximab vedotine au débit recommandé.La durée totale de conservation de la solution depuis la reconstitution jusqu'à la perfusion ne doit pas dépasser 24 heures. Détermination de la dose : Calcul effectué pour déterminer le volume total de solution reconstituée brentuximab vedotine (ml) à diluer (cf "Posologie, Mode d'administration"). :[ Dose brentuximab vedotine (mg/kg) x poids corporel du patient (kg) ] / [ Concentration de la solution reconstituée dans le flacon (5 mg/ml) ] = Volume total de solution reconstituée brentuximab vedotine (ml) à diluerRemarque : Si le poids du patient dépasse 100 kg, utiliser 100 kg pour le calcul de la dose. La dose maximale recommandée est de 180 mg |
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Non régulièrement disponible chez les principaux fournisseurs locauxForme galénique / Dosage : poudre pour solution à diluer pour perfusion 50 mg
Excipients : Acide citrique monohydraté19Citrate de sodium dihydraté?,?-Tréhalose dihydratéPolysorbate 80
Famille ATC : AGENTS ANTINEOPLASIQUES
Classe ATC : AUTRES AGENTS ANTINEOPLASIQUES
Sous classe ATC : ANTICORPS MONOCLONAUX
Conditions de prescription : Médicament soumis à prescription médicale
Laboratoire : Takeda Global Research and Development Centre (Europe) Ltd
BRENTUXIMAB VEDOTINE est indiqué dans le traitement du lymphome hodgkinien (LH) CD30 positif récidivant ou réfractaire chez l'adulte : 1. après greffe autologue de cellules souches (ASCT) ou 2. après au moins deux traitements antérieurs quand l'ASCT ou une polychimiothérapie n'est pas une option de traitement. BRENTUXIMAB VEDOTINE est indiqué dans le traitement du lymphome anaplasique à grandes cellules systémique (LAGCs) récidivant ou réfractaire chez l'adulte.
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Résumé du profil de toléranceLe profil de sécurité d’ADCETRIS est basé sur les données des essais cliniques disponibles, le programme compassionnel (ATU), et l'expérience après commercialisation acquise jusqu’à ce jour. Les fréquences des effets indésirables décrits ci-dessous et dans le tableau 3 ont été déterminées sur la base des données obtenues à partir de deux études pivots de phase 2 (SG035-0003 et SG035-0004, voir rubrique 5.1), dans lesquelles 160 patients atteints d’un LH ou d’un LAGCs récidivant ou réfractaire ont reçu au moins une dose de brentuximab vedotin à la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines.Des infections graves et des infections opportunistes ont été signalées chez des patients traités par ce médicament (voir rubrique 4.4). Dans la population des études de phase 2, 16 % des patients ont rapporté un événement correspondant à une infection.Les effets indésirables graves dans la population des études de phase 2 ont été les suivants : neutropénie, thrombopénie, constipation, diarrhée, vomissements, fièvre, neuropathie périphérique motrice et neuropathie périphérique sensitive, hyperglycémie, polyneuropathie démyélinisante, syndrome de lyse tumorale et syndrome de Stevens-Johnson.Les effets indésirables les plus fréquemment observées dans la population des études de phase 2 ont été les suivants : neuropathie périphérique sensitive, fatigue, nausées, diarrhée, neutropénie, vomissements, fièvre et infection des voies respiratoires supérieures.Dans la population des études de phase 2, les effets indésirables ont motivé un arrêt du traitement par le brentuximab vedotin chez 19% des patients. Les effets indésirables graves ayant conduit à un arrêt du traitement chez au moins deux patients atteints d’un LH ou de LAGCs ont été la neuropathie périphérique sensitive (6%) et la neuropathie périphérique motrice (2%).Les données de tolérance chez des patients avec un LH récidivant ou réfractaire qui n'avaient pas reçu de greffe autologue de cellules souches et qui étaient traités avec la dose recommandée de 1,8 mg/kg toutes les trois semaines dans les études de phase 1 avec escalade de dose et des études de pharmacologie clinique (n=15 patients) et dans les ATU (n = 26 patients), (voir rubrique 5.1) étaient similaires au profil de tolérance des études cliniques pivots.
Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés dans la rubrique 6.1.Utilisation concomitante de Bléomycine et de brentuximab vedatin en raison du risque de toxicité pulmonaire.
Leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP)Une réactivation du virus JC (virus John Cunningham) provoquant une leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) et le décès peut se produire chez les patients traités par le brentuximab-vedotin. Une LEMP a été rapportée chez des patients traités par brentuximab vedotin après avoir été exposés à de multiples polychimiothérapies. La leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP) est une maladie démyélinisante rare du système nerveux central, souvent fatale, qui résulte de la réactivation du virus JC (JCV) latent.Une surveillance étroite des patients s’impose afin de détecter l’apparition ou l’aggravation de tout signe ou symptôme neurologique, cognitif ou comportemental pouvant évoquer une LEMP. Le traitement devra être suspendu en cas de suspicion de LEMP. Le diagnostic d’une LEMP repose sur un examen par un neurologue, une imagerie par résonance magnétique du cerveau avec utilisation de gadolinium et un dosage de l’ADN du JCV dans le liquide céphalo-rachidien par réaction en chaine par polymérisation ou une biopsie cérébrale si une atteinte par le JCV a été confirmée. Une analyse négative par PCR ne permet pas d’écarter une LEMP. Une surveillance et des analyses complémentaires seront éventuellement justifiées si un diagnostic alternatif ne peut être établi.Un arrêt définitif du traitement par brentuximab vedotin s’impose si le diagnostic de LEMP est confirmé.Le médecin devra être particulièrement attentif à l’apparition de symptômes évocateurs d’une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (ex. symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques).PancréatiteDes cas de pancréatites aiguës ont été observés chez des patients traités par brentuximab vedotin, dont certains d’évolution fatale.Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance étroite afin de détecter l’apparition ou l’accentuation de toute douleur abdominale pouvant évoquer une pancréatite aiguë. Le diagnostic repose sur un examen clinique du patient, un dosage de l’amylase et de la lipase sériques et une imagerie abdominale telle que l’échographie et autres techniques diagnostiques appropriées. Le traitement par brentuximab vedotin doit être suspendu en cas de suspicion de pancréatite aiguë. Le traitement par brentuximab vedotin doit être arrêté si le diagnostic de pancréatite aiguë est confirmé.Toxicité pulmonaireDes cas de toxicité pulmonaire ont été rapportés chez des patients traités par brentuximab vedotin.6Bien qu’une relation de causalité avec le brentuximab vedotin n’ait pas été établie, le risque de toxicité pulmonaire ne peut être écarté. En cas d’apparition ou d’aggravation de symptômes pulmonaires (tels qu’une toux, une dyspnée), un diagnostic précoce doit être établi et les patients traités en conséquence.Infections graves et infections opportunistesDes infections graves à type de pneumonie, bactériémie à Staphylococcus et zona et des infections opportunistes à type de pneumonie à Pneumocystis jiroveci et candidose buccale ont été rapportées chez des patients traités par brentuximab vedotin. Les patients traités par brentuximab vedotin doivent être surveillés étroitement afin de détecter toute infection grave et opportuniste.Réactions liées à la perfusionDes réactions immédiates et retardées liées à la perfusion (RLP) à type de réactions anaphylactiques ont été rapportées.Une surveillance étroite des patients s’impose pendant et après la perfusion. La survenue d’une réaction anaphylactique doit motiver un arrêt immédiat et définitif du traitement par brentuximab vedotin et l’administration d’un traitement médical approprié.La survenue d’une réaction liée à la perfusion doit motiver une interruption de la perfusion et la mise en place d’un traitement médical approprié. Une reprise de la perfusion à un débit plus faible est possible après résolution des symptômes. Les patients qui ont présenté une réaction lors d’une perfusion antérieure doivent recevoir une prémédication appropriée lors des perfusions suivantes. La prémédication pourra inclure du paracétamol, un antihistaminique et un corticoïde.Les réactions liées à la perfusion sont plus fréquentes et plus sévères chez les patients présentant des anticorps dirigés contre le brentuximab vedotin (voir rubrique 4.8).Syndrome de lyse tumoraleUn syndrome de lyse tumorale (SLT) a été rapporté avec le brentuximab vedotin. Les patients présentant une tumeur en prolifération rapide et une masse tumorale élevée présentent un risque de développer un syndrome de lyse tumorale. Ces patients doivent être étroitement surveillés et pris en charge conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales. La prise en charge du SLT peut inclure une réhydratation intensive, une surveillance de la fonction rénale, une correction des déséquilibres électrolytiques, un traitement anti-hyperuricémique et un traitement symptomatique.Neuropathie périphériqueLe traitement par brentuximab vedotin peut provoquer une neuropathie périphérique qui est principalement sensitive. Des cas de neuropathie périphérique motrice ont également été rapportés. La neuropathie périphérique induite par brentuximab vedotin est un effet de l’exposition cumulée à ce médicament et elle est dans la plupart des cas réversible. Dans les études cliniques de phase 2, au moment de la dernière évaluation, la majorité des patients (62%) ont présenté une amélioration ou une résolution des symptômes de la neuropathie périphérique. Pour les patients ayant rapportés des cas de neuropathies périphériques, le traitement par brentuximab vedotin a été arrêté dans 9% des cas, la posologie a été réduite dans 8% des cas, et un report des doses a été réalisé dans 13% des cas. Les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme de neuropathie à type d’hypoesthésie, hyperesthésie, paresthésie, gêne, sensation de brûlure, douleur neuropathique ou faiblesse. L’apparition ou l’aggravation d’une neuropathie périphérique peut justifier un report et une réduction de la dose de brentuximab vedotin ou un arrêt du traitement (voir rubrique 4.2).7Toxicités hématologiquesLe brentuximab vedotin peut être associé à une anémie de Grade 3 ou 4, une thrombopénie et une neutropénie prolongée (?1 semaine) de Grade 3 ou Grade 4. Une numération de formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion. En cas de neutropénie de Grade 3 ou de Grade 4, se reporter à la rubrique 4.2.Neutropénie fébrileUne neutropénie fébrile (fièvre d’origine indéterminée sans infection documentée cliniquement ou microbiologiquement, avec un nombre absolu des polynucléaires neutrophiles <1,0 x 109/l et une fièvre ?38,5°C; réf. : CTCAE v3) a été signalée chez des patients traités par le brentuximab vedotin. Une numération de formule sanguine doit être réalisée avant chaque perfusion du traitement. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter une fièvre et doivent être pris en charge conformément aux recommandations de bonnes pratiques médicales en cas de neutropénie fébrile.Syndrome de Stevens-JohnsonUn syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté avec brentuximab vedotin. Si un syndrome de Stevens-Johnson se développe, arrêtez le traitement par brentuximab vedotin et instaurez un traitement médical approprié.HyperglycémieUne hyperglycémie a été rapportée au cours des essais cliniques chez des patients avec un indice de masse corporelle (IMC) élevé, avec ou sans antécédent de diabète sucré. Chez ces patients, il convient de contrôler la glycémie et, le cas échéant, d’administrer un traitement antidiabétique approprié.Insuffisance rénale et hépatiquePeu de données sont disponibles chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques. Les analyses pharmacocinétiques (PK) de ces populations ont indiqué que la clairance de la MMAE pourrait être affectée en cas d’insuffisance rénale modérée et sévère et en cas de concentrations sériques en albumine faibles (voir rubrique 5.2).Teneur en sodium des excipientsCe médicament contient au maximum 2,1 mmol (ou 47 mg) de sodium par dose. En tenir compte chez les patients sous régime hyposodé.
Il n’existe pas de données sur l’utilisation du brentuximab vedotin chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction Le brentuximab vedotin ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que les bénéfices pour la mère ne l’emportent nettement sur les risques potentiels pour le foetus. Si une femme enceinte doit être traitée, elle devra être clairement informée du risque potentiel pour le foetus.Voir la rubrique sur la fertilité ci-dessous concernant les recommandations aux femmes dont les partenaires de sexe masculin sont traités par le brentuximab vedotin.AllaitementIl n’existe pas de données disponibles sur le passage du brentuximab vedotin ou ses métabolites dans le lait maternel.Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut être exclu.Une décision doit être prise soit d’interrompre l’allaitement, soit d’interrompre / de s’abstenir de donner le traitement, en prenant en compte le risque potentiel de l’allaitement pour l’enfant au regard du bénéfice du traitement pour la femme.FertilitéDans les études pré-cliniques, brentuximab vedotin a été associé à une toxicité testiculaire et pourrait altérer la fertilité masculine. Il est établi que la MMAE a des propriétés aneugènes (voir rubrique 5.3). Il doit donc être conseillé aux hommes qui doivent être traités de demander la congélation et la conservation d'échantillons de sperme avant que le traitement ne soit instauré. Il leur est également recommandé de ne pas concevoir d’enfant pendant le traitement et jusqu’à 6 mois après l'administration de la dernière dose.
Il n’existe pas d’antidote connu à un surdosage par le brentuximab vedotin. En cas de surdosage, le patient doit faire l’objet d’une surveillance étroite des effets indésirables, notamment la neutropénie, et un traitement symptomatique doit être administré
Classe pharmacothérapeutique : Agents antinéoplasiques ; autres agents antinéoplasiques ; anticorps monoclonaux, Code ATC : L01XC12Le LH classique et le LAGCs exprime le CD30 en tant qu’antigène sur la surface des cellules tumorales. Cette expression est indépendante du stade de la maladie, des traitements utilisés ou de la réalisation antérieure ou non d’une greffe de cellules souches. Ces observations font du CD30 une cible pour le traitement thérapeutique. En raison de son mécanisme d’action ciblant le CD30, brentuximab vedotin peut surmonter la chimio-résistance puisque le CD30 est uniformément exprimé chez les patients réfractaires à la polychimiothérapie, quelque soit le statut antérieur de greffe. Le mécanisme d’action du brentuximab vedotin ciblant l’antigène CD30, l’expression uniforme du CD30 tout au long des stades des pathologies LH et LAGCs, le spectre d’activité et les preuves cliniques dans ces deux pathologies après de multiples lignes de traitement, fournissent une justification biologique pour son utilisation chez les patients ayant un LH ou un LAGCs réfractaire ou récidivant avec ou sans ASCT antérieure.Les contributions au mécanisme d’action d’autres fonctions associées de l’anticorps n’ont pas été exclues.Effets pharmacodynamiquesElectrophysiologie cardiaqueQuarante six (46) patients atteints d’affections hématologiques exprimant l’antigène CD30 ont été évaluables sur les 52 patients traités par le brentuximab vedotin à 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines dans le cadre d’une étude multicentrique de phase 1 à bras unique, ouverte, pour examiner l’innocuité cardiaque. Le principal objectif était d’évaluer l’effet du brentuximab vedotin sur la repolarisation ventriculaire cardiaque et l'analyse principale prédéfinie portait sur les changements de l’espace QTc par rapport à la valeur initiale en de multiples points du Cycle 1.La borne supérieure de l’intervalle de confiance (IC) à 90% de l’effet moyen sur l’espace QTc a été <10 msec à chacun des points post valeur initiale du Cycle 1 et du Cycle 3 de traitement. Ces données indiquent que le brentuximab vedotin administré à la dose de 1,8 mg/kg toutes les 3 semaines n'induit pas de prolongation de l’espace QT cliniquement pertinente chez des patients atteints d’affections malignes exprimant le CD30.
La pharmacocinétique du brentuximab vedotin a été évaluée dans le cadre des études de phase 1 et au cours d’une analyse pharmacocinétique (PK) de population portant sur des données générées chez 314 patients. Dans tous les essais cliniques, le brentuximab vedotin a été administré en perfusion intraveineuse.En règle générale, les concentrations maximales en brentuximab vedotin ont été mesurées à la fin de la perfusion ou lors d’un point de prélèvement le plus proche de la fin de la perfusion. Une diminution multiexponentielle des concentrations sériques en ADC a été observée, la demi-vie terminale étant de 4 à 6 jours environ. Les expositions ont été approximativement proportionnelles à la dose. Une17accumulation minimale à nulle de l’ADC a été observée en cas d’administration de doses multiples lors de chaque cycle de 3 semaines, une observation qui concorde avec l’estimation de la demi-vie. Dans une étude de phase 1, la Cmax et l’ASC de l’ADC ont atteint environ 31,98 ?g/ml et 79,41 ?g/ml x jour, respectivement, après l’administration d’une dose unique de 1,8 mg/kg.La MMAE est le principal métabolite du brentuximab vedotin. Dans une étude de phase 1, les valeurs médianes de la Cmax, de l’ASC et du Tmax de la MMAE ont été d’environ 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x jour et 2,09 jours, respectivement, après l’administration de l’ADC à une dose unique de 1,8 mg/kg. L’exposition à la MMAE a diminué après administrations multiples de brentuximab vedotin, 50% à 80% environ des niveaux d’exposition atteints après la première dose étant observés avec les doses ultérieures.Au cours du premier cycle, un niveau d’exposition élevé à la MMAE a été associé à une diminution du nombre absolu de neutrophiles.DistributionIn vitro, la liaison de la MMAE aux protéines plasmatiques humaines est comprise entre 68% et 82%. Il est peu probable que la MMAE déplace les médicaments fortement fixés aux protéines ou soit déplacée par ceux-ci. Des études in vitro ont indiqué que la MMAE est un substrat de la P-glycoprotéine et qu’elle n’est pas un inhibiteur de cette protéine aux concentrations cliniques.Chez l’Homme, le volume de distribution moyen à l’état d’équilibre des concentrations a été de 6-10 l pour l’ADC. Sur la base de l’évaluation de la PK de population, le volume apparent de distribution de la MMAE a été estimé à 7,37 l et 36,4 l (VM et VMP, respectivement).MétabolismeL’ADC est théoriquement catabolisé comme une protéine, avec recyclage ou élimination des acides aminés constitutifs.Les études in vivo chez l’animal et l’Homme suggèrent que seule une faible fraction de la MMAE libérée à partir du brentuximab vedotin est métabolisée. Les taux plasmatiques de métabolites de la MMAE n’ont pas été mesurés. Au moins un des métabolites de la MMAE s’est révélé actif in vitro.La MMAE est un substrat du CYP3A4 et peut également être un substrat du CYP2D6. Les données in vitro indiquent que le métabolisme de la MMAE consiste principalement en une oxydation par le CYP3A4/5. D’après les études effectuées in vitro sur des microsomes hépatiques humains, la MMAE inhibe le CYP3A4/5 à des concentrations nettement plus élevées que celles utilisées dans un cadre clinique. La MMAE n’inhibe pas les autres isoformes.La MMAE n’induit aucune des enzymes majeures du CYP450 dans les cultures primaires d’hépatocytes humains.ÉliminationL’ADC est éliminé par catabolisme. La clairance et la demi-vie ont été respectivement estimées à 1,457 l/jour et 4-6 jours.L’élimination de la MMAE est conditionnée par son taux de libération à partir de l’ADC. La clairance et la demi-vie apparentes de la MMAE ont été respectivement de 19,99 l/jour et 3-4 jours.Une étude de l’excrétion a été effectuée chez des patients ayant reçu une dose de 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin. Environ 24 % de la dose totale de la MMAE du brentuximab vedotin administrée en perfusion a été retrouvée dans les urines et les selles sur une période de 1 semaine. La proportion de la MMAE détectée dans les selles a été de l'ordre de 72%. La quantité excrétée dans les urines a été plus basse (28%).18Pharmacocinétique chez les populations particulièresUne analyse PK de population a montré que la concentration sérique en albumine en conditions initiales représente une covariable significative de la clairance de la MMAE. Cette analyse a indiqué que la clairance de la MMAE est 2 fois plus faible quand les concentrations sériques en albumine sont basses <3,0 g/dl que lorsqu’elles se situent dans un intervalle de valeur normal.Insuffisance hépatiqueLe foie constitue une voie d’élimination de la MMAE sous forme inchangée. Les données concernant la pharmacocinétique chez les insuffisants hépatiques sont limitées.Insuffisance rénaleLe rein constitue une voie d’élimination de la MMAE sous forme inchangée. Les analyses PK de population ont indiqué que la clairance de la MMAE peut être affectée en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère. Chez les patients dont la clairance à la créatinine est inférieure à 30 ml/min, la clairance de la MMAE est diminuée d’un facteur 2.Patients âgésLes études cliniques sur le brentuximab vedotin n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de 65 ans ou plus pour qu'il soit possible de déterminer si leur réponse diffère de celle décrite chez des patients plus jeunes.Population pédiatriqueLes études cliniques sur le brentuximab vedotin n’ont pas inclus un nombre suffisant de patients âgés de moins de 18 ans pour qu’il soit possible de déterminer si leur profil PK diffère de celui décrit chez des patients adultes.
Le brentuximab vedotin peut avoir une influence mineure sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Durée de conservation 3 ansAprès reconstitution/dilution, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Toutefois, la stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 24 heures à 2 °C - 8 °C. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).Ne pas congeler.Conserver le flacon dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.Pour les conditions de conservation après reconstitution et dilution du médicament, voir la rubrique "Durée de conservation".
Précautions générales : Les procédures relatives à une manipulation et une élimination appropriées des médicaments anticancéreux doivent être respectées.Des techniques aseptiques appropriées doivent être utilisées durant la manipulation de ce médicament. Instructions pour la reconstitution : Chaque flacon à usage unique doit être reconstitué avec 10,5 ml d'eau pour préparations injectables, à une concentration finale de 5 mg/ml. 1. Diriger le jet d'eau pour préparations injectables vers la paroi du flacon et non pas directement sur l'agglomérat ou sur la poudre. 2. Tourner doucement par rotation le flacon pour aider à la dissolution. Ne pas secouer. 3. La solution reconstituée dans le flacon est une solution incolore limpide à légèrement opalescente au pH final de 6,6. 4. La solution reconstituée doit être inspectée visuellement pour mettre en évidence toute particule étrangère et/ou décoloration. Dans l'un ou l'autre de ces cas, jeter le médicament. Préparation de la solution pour perfusion : La quantité appropriée brentuximab vedotine reconstituée doit être prélevée à partir du (ou des) flacon(s) et ajoutée à une poche de perfusion contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 mg/ml (0,9%) de façon à obtenir une concentration finale en BRENTUXIMAB VEDOTINE de 0,4-1,2 mg/ml. Le volume de diluant recommandé est de 150 ml. La solution brentuximab vedotine reconstituée peut également être diluée avec une solution injectable de dextrose à 5% ou de Ringer lactate.Inverser doucement la poche pour mélanger la solution contenant BRENTUXIMAB VEDOTINE. Ne pas secouer.Toute partie du produit restante dans le flacon après prélèvement du volume à diluer, doit être éliminée conformément à la réglementation en vigueur.Ne pas ajouter d'autres médicaments à la solution pour perfusion brentuximab vedotine ainsi préparée ou à la tubulure de perfusion intraveineuse. Après l'administration, la ligne de perfusion doit être rincée avec une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%), de dextrose à 5% ou de Ringer lactate.Après la dilution, perfuser immédiatement la solution brentuximab vedotine au débit recommandé.La durée totale de conservation de la solution depuis la reconstitution jusqu'à la perfusion ne doit pas dépasser 24 heures. Détermination de la dose : Calcul effectué pour déterminer le volume total de solution reconstituée brentuximab vedotine (ml) à diluer (cf "Posologie, Mode d'administration"). :[ Dose brentuximab vedotine (mg/kg) x poids corporel du patient (kg) ] / [ Concentration de la solution reconstituée dans le flacon (5 mg/ml) ] = Volume total de solution reconstituée brentuximab vedotine (ml) à diluerRemarque : Si le poids du patient dépasse 100 kg, utiliser 100 kg pour le calcul de la dose. La dose maximale recommandée est de 180 mg
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