AVADENE® 1 mg/0,025 mg cp pellic
Estradiol, Gestodène- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Surdosage
- Pharmacodynamique
- Pharmacocinétique
- Modalités de conservation
- Précaution de manipulation
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : comprimé pelliculé 1 mg/0,025 mg Excipients : Lactose Famille ATC : Hormones sexuelles et modulateurs du système génital Classe ATC : Contraceptifs hormonaux à usage systémique Sous classe ATC : PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION FIXE Conditions de prescription : LISTE I Laboratoire : BAYER SANTE |
| Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datent d'au moins 6 mois. Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose. ( Voir également la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi ). L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée. |
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• Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ; • Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre) ; • Hémorragie génitale non diagnostiquée ; • Hyperplasie endométriale non traitée ; • Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ; • Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4) ; • Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde) ; • Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques; • Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients ; •Porphyrie. |
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Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées. Examen clinique et surveillance Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu' une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente. Conditions nécessitant une surveillance Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé, en particulier : •Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ; •Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ; •Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ; •Hypertension artérielle ; •Troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ; Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore des tumeurs malignes du foie ont été observées après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans les THS. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital ; •Diabète avec ou sans atteinte vasculaire ; •Lithiase biliaire ; •Migraines ou céphalées sévères ; •Lupus érythémateux disséminé ; •Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ; •Epilepsie ; •Asthme ; • Otospongiose. Arrêt immédiat du traitement Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants : •Ictère ou altération de la fonction hépatique ; •Augmentation significative de la pression artérielle ; •Céphalée de type migraine inhabituelle ; • Grossesse. Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènes seuls. Cette augmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée (voir rubrique Effets indésirables). Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS. Des métrorragies et des "spottings" peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne. Cancer du sein L'ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée du THS. Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue du cancer du sein, chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient significative après environ 3 ans (voir rubrique Effets indésirables). L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans). Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein. Cancer des ovaires Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. L'utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) de THS par estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement plus élevé de cancer des ovaires (voir rubrique Effets indésirables). Des études y compris l'étude WHI ont montré que l'utilisation à long terme de THS combiné peut conduire à un risque similaire voire légèrement plus faible (voir rubrique Effets indésirables). Accidents thrombo-emboliques veineux Le THS est associé à un risque relatif de 1,3 à 3 d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique Effets indésirables). • Les patientes présentant une maladie thrombophilique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications). • Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont notamment : utilisation d'estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux. Comme pour tout patient post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir le risque d'accidents thrombo-emboliques veineux après toute intervention chirurgicale. En cas d'immobilisation prolongée consécutive à une chirurgie programmée, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale. • Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué. • Chez les femmes déjà traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution. • La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin. Maladie coronarienne Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes, avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association estroprogestative ou par des estrogènes seuls. Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge Accidents vasculaires cérébraux ischémiques Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables). Autres précautions d'emploi • Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. • Les femmes avec une hypertriglycéridémie modérée doivent être étroitement surveillées. Chez ces patientes, le THS peut être associé à une nouvelle augmentation des triglycérides, associée à un risque accru de pancréatite. • Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroïd binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex -hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine). • L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans. • Les estrogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème en particulier chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire. • Chaque comprimé contient 47,6 mg de lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares). |
| Interactions médicamenteuses :Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être majoré par l'utilisation concomitante d'inducteurs des enzymes du métabolisme de médicaments, en particulier les iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, par exemple) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz, par exemple). Le Ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés en association avec des hormones stéroïdiennes. Les préprations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent majorer le métabolisme de ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg. L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l'effet thérapeutique et des modifications du profil des saignements utérins. |
| Grossesse ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg impose l'arrêt immédiat du traitement. Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées ne montrent aucun effet indésirable du gestodène sur le fœtus. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde aux associations d'estrogènes et de progestatifs. Allaitement ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg n'a pas d'indication au cours de l'allaitement. |
| Les études de toxicité aiguë n'ont pas montré d'effets indésirables majeurs en cas de prise accidentelle de fortes doses d'estro-progestatifs représentant plusieurs fois la dose thérapeutique journalière. Un surdosage en estrogènes peut provoquer des nausées, des vomissements ainsi que des hémorragies de privation chez certaines femmes. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique. |
| PROGESTATIFS ET ESTROGENES, POUR ADMINISTRATION SEQUENTIELLE. Code ATC: G03FB (Système génito-urinaire et hormones sexuelles) Estradiol: Le principe actif, 17? estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause. Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie. Gestodène: Le gestodène est un progestatif de synthèse. Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hysterectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes. Disparition des symptômes de déficit en estrogènes et profil de saignements: Les symptômes ménopausiques disparaissent après les premières semaines de traitement. Des saignements de privation (réguliers) d'une durée moyenne de 4,1 jours sont observés chez 78 % des femmes traitées. Ces saignements apparaissent en général 3 à 4 jours après la prise du dernier comprimé de la phase estro-progestative. Des saignements intercurrents et/ou des spottings ont été observés chez 8 % des femmes les trois premiers mois de traitement et chez 3 % des femmes entre le 10ème et le 12ème mois de traitement. Une aménorrhée a été observée dans 20 % des cycles pendant la première année de traitement. Prévention de l'ostéoporose: Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées. Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie. Après 3 années de traitement par ESTRADIOL/GESTODÈNE , l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau lombaire a été de 6,7 ± 4,5 % (moyenne ± ET). Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau lombaire est restée identique ou a augmenté en cours de traitement a été de 91 %. ESTRADIOL/GESTODÈNE a également eu un effet sur la DMO au niveau de la hanche. L'augmentation de DMO du col du fémur au bout de 3 ans de traitement a été de 1,7 ± 4,0 %. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau de la hanche est restée identique ou a augmenté en cours de traitement a été de 62 %. |
| Estradiol Absorption Après administration orale d'ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg, l'estradiol est rapidement et complètement absorbé. L'estradiol est largement métabolisé lors de l'absorption et du premier passage hépatique. La fraction de produit biodisponible n'est que d'environ 5 %. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de l'estradiol. Lors de l'administration orale d'ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg, les concentrations plasmatiques d'estradiol varient peu entre les prises successives (24 heures), en raison de la formation d'estradiol à partir de l'estrone et du recyclage des estrogènes conjugués par le cycle entéro-hépatique. La demi-vie terminale varie entre 10 et 25 heures. Distribution L'estradiol se fixe de façon non spécifique à l'albumine sérique et de façon spécifique à la SHBG (Serum Hormone Binding Globulin, globuline liant les hormones sériques). Environ 1-2% de l'estradiol circulant se trouvent sous la forme de stéroïde libre, 40-45 % de l'estradiol est lié à la SHBG. En raison de la formation de SHBG induite par l'estradiol, la cinétique de ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg est non linéaire. Après administration intraveineuse unique, le volume de distribution apparent de l'estradiol est d'environ 1 l/kg. Métabolisme l'estradiol est presque complètement métabolisé. Les principaux métabolites sériques de l'estradiol sont l'estrone et le sulfate d'estrone, dont les concentrations sont respectivement environ 6 fois et 150 fois supérieures à celles de l'estradiol. Elimination Après administration intraveineuse unique, la clairance plasmatique totale de l'estradiol est variable, comprise entre 10 et 30 ml/min/kg, traduisant une élimination rapide de l'estradiol. L'estradiol et ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, avec une demi-vie d'environ 1 jour. Etat d'équilibre: Après administration orale répétée d'ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg, les concentrations plasmatiques d'estradiol sont environ doublées. Les concentrations plasmatiques moyennes d'estradiol à l'état d'équilibre sont comprises entre 26 (Cmin) et 50 pg/ml (Cmax). Gestodène Absorption Après administration orale d'ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg, le gestodène est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilité du gestodène est d'environ 100 %. Les aliments ne modifient pas sa biodisponibilité. Après administration orale unique d'ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg et ESTRADIOL/GESTODÈNE 2 mg/0,050 mg, les concentrations plasmatiques maximales de gestodène sont d'environ 1,3 et 2,7 ng/ml et sont atteintes moins d'une heure après la prise. Elles diminuent ensuite en au moins deux phases, avec une demi-vie terminale d'environ 23 heures. Distribution Le gestodène est fortement lié à l'albumine sérique et à la (SHBG). Environ 1 % de la dose administrée se retrouve sous forme libre, et 75 à 80 % liés à la SHBG. Le volume de distribution apparent du gestodène est d'environ 0,7 l/kg. Métabolisme Le gestodène est complètement métabolisé en métabolites inactifs. Aucun métabolite actif n'est connu. Elimination La clairance plasmatique totale est de 0,8 ml/min/kg. Le gestodène n'est pas éléminé sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés dans les urines et la bile, avec un rapport urines/fécès de l'ordre de 6/4. La demi-vie d'excrétion des métabolites urinaires est d'environ 1 jour. Etat d'équilibre: la cinétique du gestodène est influencée par les taux circulants de SHBG, qui doublent après administration orale quotidienne d'ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg. A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne de gestodène est comprise entre 0,4 et au moins 1,1 ng/ml pour ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg, et entre 0,8 et au moins 2,7 ng/ml pour ESTRADIOL/GESTODÈNE 2 mg/0,050 mg, traduisant une augmentation dose-dépendante des concentrations plasmatiques. |
| Durée de conservation 2 ans. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C. |
| Pas d'exigences particulières. |
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Non régulièrement disponible chez les principaux fournisseurs locaux
Forme galénique / Dosage : comprimé pelliculé 1 mg/0,025 mg
Excipients : Lactose
Famille ATC : Hormones sexuelles et modulateurs du système génital
Classe ATC : Contraceptifs hormonaux à usage systémique
Sous classe ATC : PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION FIXE
Conditions de prescription : LISTE I
Laboratoire : BAYER SANTE
Traitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles datent d'au moins 6 mois. Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fracture ostéoporotique et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose. ( Voir également la rubrique 4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d'emploi ). L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
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• Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédents de cancer du sein ;
• Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre) ;
• Hémorragie génitale non diagnostiquée ;
• Hyperplasie endométriale non traitée ;
• Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;
• Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4) ;
• Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde) ;
• Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;
• Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients ;
•Porphyrie.
• Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (exemple: cancer de l'endomètre) ;
• Hémorragie génitale non diagnostiquée ;
• Hyperplasie endométriale non traitée ;
• Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;
• Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, protéine S ou antithrombine, voir rubrique 4.4) ;
• Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (exemple: angor, infarctus du myocarde) ;
• Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques;
• Hypersensibilité connue à l'un des principes actifs ou à l'un des excipients ;
•Porphyrie.
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Les preuves de l'existence de risques associés à un THS dans le traitement des femmes ménopausées prématurément sont limitées. En raison du faible niveau du risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice / risque pourrait cependant être plus favorable que chez les femmes plus âgées. Examen clinique et surveillance Avant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, y compris des examens appropriés par imagerie tels qu' une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente. Conditions nécessitant une surveillance Si l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg, comprimé pelliculé, en particulier :
•Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
•Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;
•Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;
•Hypertension artérielle ;
•Troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ; Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore des tumeurs malignes du foie ont été observées après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans les THS. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital ;
•Diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;
•Lithiase biliaire ;
•Migraines ou céphalées sévères ;
•Lupus érythémateux disséminé ;
•Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
•Epilepsie ;
•Asthme ;
• Otospongiose. Arrêt immédiat du traitement Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
•Ictère ou altération de la fonction hépatique ;
•Augmentation significative de la pression artérielle ;
•Céphalée de type migraine inhabituelle ;
• Grossesse. Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènes seuls. Cette augmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée (voir rubrique Effets indésirables). Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS. Des métrorragies et des "spottings" peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne. Cancer du sein L'ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée du THS. Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue du cancer du sein, chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient significative après environ 3 ans (voir rubrique Effets indésirables). L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans). Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein. Cancer des ovaires Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. L'utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) de THS par estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement plus élevé de cancer des ovaires (voir rubrique Effets indésirables). Des études y compris l'étude WHI ont montré que l'utilisation à long terme de THS combiné peut conduire à un risque similaire voire légèrement plus faible (voir rubrique Effets indésirables). Accidents thrombo-emboliques veineux Le THS est associé à un risque relatif de 1,3 à 3 d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique Effets indésirables).
• Les patientes présentant une maladie thrombophilique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
• Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont notamment : utilisation d'estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux. Comme pour tout patient post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir le risque d'accidents thrombo-emboliques veineux après toute intervention chirurgicale. En cas d'immobilisation prolongée consécutive à une chirurgie programmée, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
• Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.
• Chez les femmes déjà traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
• La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin. Maladie coronarienne Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes, avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association estroprogestative ou par des estrogènes seuls. Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge Accidents vasculaires cérébraux ischémiques Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables). Autres précautions d'emploi
• Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
• Les femmes avec une hypertriglycéridémie modérée doivent être étroitement surveillées. Chez ces patientes, le THS peut être associé à une nouvelle augmentation des triglycérides, associée à un risque accru de pancréatite.
• Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroïd binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex -hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
• L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.
• Les estrogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème en particulier chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire.
• Chaque comprimé contient 47,6 mg de lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
•Léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;
•Facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;
•Facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple: 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;
•Hypertension artérielle ;
•Troubles hépatiques (par exemple: adénome hépatique) ; Dans de rares cas, des tumeurs bénignes du foie, et plus rarement encore des tumeurs malignes du foie ont été observées après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans les THS. Dans des cas isolés, ces tumeurs ont conduit à des hémorragies intra-abdominales mettant en jeu le pronostic vital ;
•Diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;
•Lithiase biliaire ;
•Migraines ou céphalées sévères ;
•Lupus érythémateux disséminé ;
•Antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;
•Epilepsie ;
•Asthme ;
• Otospongiose. Arrêt immédiat du traitement Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :
•Ictère ou altération de la fonction hépatique ;
•Augmentation significative de la pression artérielle ;
•Céphalée de type migraine inhabituelle ;
• Grossesse. Hyperplasie endométriale et cancer de l'endomètre Chez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie endométriale et de cancer de l'endomètre augmente en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Il a été rapporté une augmentation du risque de cancer de l'endomètre chez les femmes utilisant des estrogènes seuls. Cette augmentation est de 2 à 12 fois supérieure comparée aux femmes ne prenant pas d'estrogènes, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes utilisée (voir rubrique Effets indésirables). Après arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans. Chez les femmes non hystérectomisées, l'association d'un progestatif de façon cyclique pendant au moins 12 jours par mois / cycle de 28 jours ou la prise d'un traitement estro-progestatif combiné continu empêche l'augmentation du risque associée aux estrogènes seuls comme THS. Des métrorragies et des "spottings" peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. La survenue de saignements irréguliers plusieurs mois après le début du traitement ou la persistance de saignements après l'arrêt du traitement doivent faire rechercher une pathologie sous-jacente. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne. Cancer du sein L'ensemble des données disponibles suggèrent une augmentation du risque de survenue du cancer du sein chez les femmes utilisant des associations estro-progestatives mais aussi peut-être des estrogènes seuls, cette augmentation est fonction de la durée du THS. Une étude randomisée versus placebo, la « Women's Health Initiative Study (WHI) » et des études épidémiologiques ont montré une augmentation du risque de survenue du cancer du sein, chez les femmes traitées par des associations estro-progestatives, qui devient significative après environ 3 ans (voir rubrique Effets indésirables). L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation. Le risque diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans). Les THS, particulièrement les traitements combinés estrogène/progestatif, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein. Cancer des ovaires Le cancer des ovaires est plus rare que le cancer du sein. L'utilisation prolongée (au moins 5 à 10 ans) de THS par estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement plus élevé de cancer des ovaires (voir rubrique Effets indésirables). Des études y compris l'étude WHI ont montré que l'utilisation à long terme de THS combiné peut conduire à un risque similaire voire légèrement plus faible (voir rubrique Effets indésirables). Accidents thrombo-emboliques veineux Le THS est associé à un risque relatif de 1,3 à 3 d'accidents thrombo-emboliques veineux (thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire). Cet événement survient plutôt au cours de la première année de traitement (voir rubrique Effets indésirables).
• Les patientes présentant une maladie thrombophilique connue ont un risque accru d'accident thrombo-embolique veineux. Le THS pourrait majorer ce risque. Chez ces patientes, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée (voir rubrique Contre-indications).
• Les facteurs de risque reconnus d'accidents thrombo-emboliques veineux sont notamment : utilisation d'estrogènes, âge avancé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m2), grossesse/post-partum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices dans les accidents thrombo-embolique veineux. Comme pour tout patient post-opératoire, des mesures prophylactiques doivent être envisagées pour prévenir le risque d'accidents thrombo-emboliques veineux après toute intervention chirurgicale. En cas d'immobilisation prolongée consécutive à une chirurgie programmée, une interruption provisoire du traitement est recommandée 4 à 6 semaines avant l'intervention. Le traitement ne sera réinstauré que lorsque la patiente aura repris une mobilité normale.
• Chez les femmes sans antécédents de thrombose veineuse mais avec un membre de la famille proche ayant des antécédents de thrombose à un jeune âge, des examens peuvent être proposés tout en informant de leurs limites (seuls certains types de troubles thrombophiliques sont identifiés lors de ces examens). Si un trouble thrombophilique lié à des thromboses chez des membres de la famille est identifié ou si le trouble est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, protéine S ou protéine C, ou combinaison de troubles), le THS est contre-indiqué.
• Chez les femmes déjà traitées au long cours par anticoagulants, le rapport bénéfice/risque d'un THS doit être évalué avec précaution.
• La survenue d'un accident thrombo-embolique impose l'arrêt du THS. En cas de survenue de signes évoquant une thrombose tels que gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine ou dyspnée, il est conseillé aux patientes de consulter immédiatement leur médecin. Maladie coronarienne Les études randomisées contrôlées n'ont pas mis en évidence de protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes, avec ou sans maladie coronarienne préexistante traitées par une association estroprogestative ou par des estrogènes seuls. Le risque relatif de maladie coronarienne est légèrement augmenté lors d'un traitement par une association estro-progestative. Puisque le risque absolu de base de maladie coronarienne dépend fortement de l'âge, le nombre de cas supplémentaire de maladie coronarienne due à l'association estroprogestative est très faible chez les femmes en bonne santé et proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge Accidents vasculaires cérébraux ischémiques Une augmentation jusqu'à 1,5 fois du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique a été montrée chez les femmes traitées par une association d'estro-progestatifs ou des estrogènes seuls. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou avec le temps après la ménopause. Cependant, comme le risque absolu de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global de survenue d'un accident vasculaire cérébral chez la femme utilisant un THS augmentera avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables). Autres précautions d'emploi
• Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
• Les femmes avec une hypertriglycéridémie modérée doivent être étroitement surveillées. Chez ces patientes, le THS peut être associé à une nouvelle augmentation des triglycérides, associée à un risque accru de pancréatite.
• Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroïd binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex -hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).
• L'utilisation de THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Il existe une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou par estrogènes seuls après 65 ans.
• Les estrogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'angiœdème en particulier chez les femmes présentant un angiœdème héréditaire.
• Chaque comprimé contient 47,6 mg de lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares).
Interactions médicamenteuses :Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être majoré par l'utilisation concomitante d'inducteurs des enzymes du métabolisme de médicaments, en particulier les iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine, par exemple) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, efavirenz, par exemple). Le Ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés en association avec des hormones stéroïdiennes. Les préprations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent majorer le métabolisme de ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg. L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut entraîner une diminution de l'effet thérapeutique et des modifications du profil des saignements utérins.
Grossesse ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg n'a pas d'indication au cours de la grossesse. La découverte d'une grossesse au cours du traitement par ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg impose l'arrêt immédiat du traitement. Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées ne montrent aucun effet indésirable du gestodène sur le fœtus. A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou fœtotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde aux associations d'estrogènes et de progestatifs. Allaitement ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
Les études de toxicité aiguë n'ont pas montré d'effets indésirables majeurs en cas de prise accidentelle de fortes doses d'estro-progestatifs représentant plusieurs fois la dose thérapeutique journalière. Un surdosage en estrogènes peut provoquer des nausées, des vomissements ainsi que des hémorragies de privation chez certaines femmes. Il n'existe pas d'antidote spécifique et le traitement doit être symptomatique.
PROGESTATIFS ET ESTROGENES, POUR ADMINISTRATION SEQUENTIELLE. Code ATC: G03FB (Système génito-urinaire et hormones sexuelles) Estradiol: Le principe actif, 17? estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause. Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie. Gestodène: Le gestodène est un progestatif de synthèse. Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hysterectomisées entraîne une réduction importante du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes. Disparition des symptômes de déficit en estrogènes et profil de saignements: Les symptômes ménopausiques disparaissent après les premières semaines de traitement. Des saignements de privation (réguliers) d'une durée moyenne de 4,1 jours sont observés chez 78 % des femmes traitées. Ces saignements apparaissent en général 3 à 4 jours après la prise du dernier comprimé de la phase estro-progestative. Des saignements intercurrents et/ou des spottings ont été observés chez 8 % des femmes les trois premiers mois de traitement et chez 3 % des femmes entre le 10ème et le 12ème mois de traitement. Une aménorrhée a été observée dans 20 % des cycles pendant la première année de traitement. Prévention de l'ostéoporose: Le déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées. Les résultats de l'étude WHI et d'une méta-analyse de plusieurs études montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie. Après 3 années de traitement par ESTRADIOL/GESTODÈNE , l'augmentation de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau lombaire a été de 6,7 ± 4,5 % (moyenne ± ET). Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau lombaire est restée identique ou a augmenté en cours de traitement a été de 91 %. ESTRADIOL/GESTODÈNE a également eu un effet sur la DMO au niveau de la hanche. L'augmentation de DMO du col du fémur au bout de 3 ans de traitement a été de 1,7 ± 4,0 %. Le pourcentage de femmes dont la DMO au niveau de la hanche est restée identique ou a augmenté en cours de traitement a été de 62 %.
Estradiol Absorption Après administration orale d'ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg, l'estradiol est rapidement et complètement absorbé. L'estradiol est largement métabolisé lors de l'absorption et du premier passage hépatique. La fraction de produit biodisponible n'est que d'environ 5 %. Les aliments ne modifient pas la biodisponibilité de l'estradiol. Lors de l'administration orale d'ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg, les concentrations plasmatiques d'estradiol varient peu entre les prises successives (24 heures), en raison de la formation d'estradiol à partir de l'estrone et du recyclage des estrogènes conjugués par le cycle entéro-hépatique. La demi-vie terminale varie entre 10 et 25 heures. Distribution L'estradiol se fixe de façon non spécifique à l'albumine sérique et de façon spécifique à la SHBG (Serum Hormone Binding Globulin, globuline liant les hormones sériques). Environ 1-2% de l'estradiol circulant se trouvent sous la forme de stéroïde libre, 40-45 % de l'estradiol est lié à la SHBG. En raison de la formation de SHBG induite par l'estradiol, la cinétique de ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg est non linéaire. Après administration intraveineuse unique, le volume de distribution apparent de l'estradiol est d'environ 1 l/kg. Métabolisme l'estradiol est presque complètement métabolisé. Les principaux métabolites sériques de l'estradiol sont l'estrone et le sulfate d'estrone, dont les concentrations sont respectivement environ 6 fois et 150 fois supérieures à celles de l'estradiol. Elimination Après administration intraveineuse unique, la clairance plasmatique totale de l'estradiol est variable, comprise entre 10 et 30 ml/min/kg, traduisant une élimination rapide de l'estradiol. L'estradiol et ses métabolites sont essentiellement excrétés par voie urinaire, avec une demi-vie d'environ 1 jour. Etat d'équilibre: Après administration orale répétée d'ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg, les concentrations plasmatiques d'estradiol sont environ doublées. Les concentrations plasmatiques moyennes d'estradiol à l'état d'équilibre sont comprises entre 26 (Cmin) et 50 pg/ml (Cmax). Gestodène Absorption Après administration orale d'ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg, le gestodène est rapidement et totalement absorbé. La biodisponibilité du gestodène est d'environ 100 %. Les aliments ne modifient pas sa biodisponibilité. Après administration orale unique d'ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg et ESTRADIOL/GESTODÈNE 2 mg/0,050 mg, les concentrations plasmatiques maximales de gestodène sont d'environ 1,3 et 2,7 ng/ml et sont atteintes moins d'une heure après la prise. Elles diminuent ensuite en au moins deux phases, avec une demi-vie terminale d'environ 23 heures. Distribution Le gestodène est fortement lié à l'albumine sérique et à la (SHBG). Environ 1 % de la dose administrée se retrouve sous forme libre, et 75 à 80 % liés à la SHBG. Le volume de distribution apparent du gestodène est d'environ 0,7 l/kg. Métabolisme Le gestodène est complètement métabolisé en métabolites inactifs. Aucun métabolite actif n'est connu. Elimination La clairance plasmatique totale est de 0,8 ml/min/kg. Le gestodène n'est pas éléminé sous forme inchangée. Ses métabolites sont excrétés dans les urines et la bile, avec un rapport urines/fécès de l'ordre de 6/4. La demi-vie d'excrétion des métabolites urinaires est d'environ 1 jour. Etat d'équilibre: la cinétique du gestodène est influencée par les taux circulants de SHBG, qui doublent après administration orale quotidienne d'ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg. A l'état d'équilibre, la concentration plasmatique moyenne de gestodène est comprise entre 0,4 et au moins 1,1 ng/ml pour ESTRADIOL/GESTODÈNE 1 mg/0,025 mg, et entre 0,8 et au moins 2,7 ng/ml pour ESTRADIOL/GESTODÈNE 2 mg/0,050 mg, traduisant une augmentation dose-dépendante des concentrations plasmatiques.
Durée de conservation 2 ans. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine. A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
Pas d'exigences particulières.
AVADENE
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