AVANDAMET® 2 mg/1 000 mg Cp pellic
metformine, rosiglitazone- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Pharmacodynamique
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : Comprimé pélliculé 2 mg/1 000 mg Famille ATC : MEDICAMENTS EN CAS DE DIABETES Classe ATC : MEDICAMENT REDUISANT LA GLYCEMIE, AUTRES QUE LES INSULINES Sous classe ATC : ASSOCIATIONS DE MEDICAMENTS ORAUX REDUISANT LA GLYCEMIE Laboratoire : Smithkline Beecham Plc |
| CE MÉDICAMENT est indiqué dans le traitement du patient diabétique de type 2, en particulier en surcharge pondérale :-qui est insuffisamment équilibré par sa dose maximale tolérée de metformine seule.-en trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant chez les patients qui sont insuffisamment contrôlés par une bithérapie orale associant la metformine et un sulfamide hypoglycémiant à leur dose maximale tolérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). |
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| Les effets indésirables sont présentés ci-après pour chacun des composants Ce MÉDICAMENT. Un effet indésirable est présenté pour l'association fixe seulement s'il n'a pas été observé avec l'un des composants Ce MÉDICAMENT ou s'il est survenu à une fréquence plus élevée que celle mentionnée pour l'un des deux composants.Les effets indésirables pour chaque traitement sont présentés ci-dessous, par système organe et par fréquence absolue. Pour les effets indésirables dose-dépendants, la catégorie de fréquence indiquée correspond à celle de la plus forte dose de rosiglitazone. Les différentes catégories de fréquences ne tiennent pas compte des autres facteurs tels que les diverses durées d'études, les antécédents des patients et leurs caratéristiques à l'entrée dans les études cliniques. Les catégories de fréquences sont celles observées au cours des études cliniques ; elles peuvent ne pas refléter la fréquence des effets indésirables survenant dans l'exercice clinique quotidien. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (?1/10), fréquent (?1/100 à <1/10), peu fréquent (?1/1000 à <1/100), rare (?1/10.000 à <1/1000) et très rare (<1/10.000 incluant des notifications isolées). CE MÉDICAMENTLes résultats d'études cliniques en double aveugle confirment que le profil de tolérance de l'administration concomitante de rosiglitazone et de metformine est similaire à celui des effets indésirables cumulés des deux médicaments. Les données avec CE MÉDICAMENT sont cohérentes avec ce profil combiné d'effets indésirables.Données d'études cliniques (ajout d'insuline à un traitement par CE MÉDICAMENT) Dans une seule étude (n=322) où l'insuline a été ajoutée à des patients sous CE MÉDICAMENT, aucun nouvel effet indésirable n'a été observé en plus de ceux déjà définis aussi bien pour CE MÉDICAMENT que pour les traitements associés avec de la rosiglitazone.Cependant, le risque d'événements indésirables liés à la rétention hydrique et à l'hypoglycémie est augmenté quand CE MÉDICAMENT est utilisé en association avec l'insuline. RosiglitazoneDonnées d'études cliniquesLes effets indésirables pour chaque traitement sont présentés ci-dessous par système-organe et par fréquence absolue. Pour les effets indésirables dose-dépendants, la catégorie de fréquence indiquée correspond à celle de la plus forte dose de rosiglitazone. Les différentes catégories de fréquence ne tiennent pas compte des autres facteurs tels que les diverses durées d'études, les antécédents des patients et leurs caratéristiques à l'entrée dans les études cliniques.Le tableau 1 liste les effets indésirables identifiés à partir d'une analyse des essais cliniques portant sur plus de 5000 patients traités par rosiglitazone. Pour chaque système-organe, les effets indésirables sont présentés dans le tableau par ordre de fréquence décroissante pour les traitements par rosiglitazone en monothérapie. Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante. |
| L'administration Ce MÉDICAMENT est contre-indiquée chez les patients présentant :- une hypersensibilité connue à la rosiglitazone, au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients du comprimé- une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (New York Heart Association (NYHA) classe I à IV)- un syndrome coronarien aigu (angor instable, infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du segment ST (voir section Mises en garde et précautions d'emploi)- une maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que: - insuffisance cardiaque ou respiratoire - infarctus du myocarde récent - choc- une insuffisance hépatique- une intoxication alcoolique aiguë, un alcoolisme (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)- une acido-cétose diabétique ou un pré-coma diabétique- une insuffisance rénale ou une altération de la fonction rénale, par exemple créatininémie >135 umol/l chez l'homme et > 110 umol/l chez la femme et/ou clairance de la créatinine < 70 ml/min (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) une affection aiguë susceptible d'altérer la fonction rénale, telle que: - déshydratation - infection grave - choc - administration intra-vasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)- en cas d'allaitement. |
| Acidose lactiqueL'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.DiagnosticL'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactatémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le malade d'urgence (voir rubrique Surdosage).Fonction rénaleDans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la créatinine sérique doit être contrôlée régulièrement :- au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale- au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés.Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un AINS.Rétention hydrique et insuffisance cardiaqueLes thiazolidinediones peuvent provoquer une rétention hydrique qui aggrave ou accélère parfois des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. La rosiglitazone peut provoquer une rétention hydrique dose-dépendante susceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution d'une insuffisance cardiaque. La contribution possible de la rétention hydrique à la survenue d'une prise de poids devra être évaluée au cas par cas car une prise de poids rapide et importante, liée à la rétention hydrique, a été très rarement rapportée. Chez tous les patients, en particulier ceux prenant également de l'insuline mais aussi ceux traités par sulfamide hypoglycémiant, ainsi que les patients à risque d'insuffisance cardiaque, il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'effets indésirables liés à une rétention hydrique, dont la prise de poids et l'insuffisance cardiaque. CE MÉDICAMENT doit être arrêté si une dégradation clinique de l'état cardiaque survient.L'utilisation Ce MÉDICAMENT en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être associée à une augmentation du risque de rétention hydrique et d'insuffisance cardiaque (voir rubrique Effets indésirables). Avant d'initier CE MÉDICAMENT en association à un sulfamide hypoglycémiant, la possibilité d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Une surveillance accrue du patient est recommandée si CE MÉDICAMENT est utilisé en particulier en association avec l'insuline mais aussi avec un sulfamide hypoglycémiant.Une insuffisance cardiaque a été également plus fréquemment rapportée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque ; des oedèmes et une insuffisance cardiaque ont également été plus fréquemment rapportés chez les patients âgés et chez les patients ayant une insuffisance rénale moyenne à modérée. La prudence s'impose chez les patients de plus de 75 ans compte tenu de l'expérience limitée dans cette population. Les AINS, l'insuline et la rosiglitazone pouvant tous entraîner des rétentions hydriques, leur administration concomitante peut accroître le risque d'oedème.Association avec l'insulineUne augmentation de l'incidence de l'insuffisance cardiaque a été observée dans les essais cliniques quand la rosiglitazone est utilisée en association à l'insuline. L'insuline et la rosiglitazone étant toutes les deux associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'oedème et pourrait accroître le risque de cardiopathie ischémique. L'insuline ne doit être ajoutée à un traitement par rosiglitazone que dans des cas exceptionnels et sous surveillance étroite.Ischémie myocardiqueUne analyse rétrospective des données issues de 42 études cliniques à court terme poolées a indiqué qu'un traitement par rosiglitazone pourrait être associé à une augmentation du risque d'ischémie myocardique. Cependant, dans leur ensemble, les données disponibles sur le risque d'ischémie cardiaque ne sont pas concluantes (voir rubrique 4.8). Les données cliniques chez les patients présentant une cardiopathie ischémique et/ou une artériopathie périphérique sont limitées. Par conséquent, par mesure de précaution l'utilisation de la rosiglitazone est déconseillée chez ces patients, particulièrement ceux présentant des symptômes d'ischémie myocardique.Syndrome coronarien aigu (SCA)Les patients présentant un SCA n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques contrôlés avec la rosiglitazone. En raison de la possibilité de développement d'une insuffisance cardiaque chez ces patients, la rosiglitazone ne doit pas être initiée chez les patients présentant un évènement coronarien aigu et doit être arrêtée pendant la phase aiguë (voir section Contre-indications).Surveillance de la fonction hépatiqueDe rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés pendant la période de commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). L'expérience clinique de l'administration de rosiglitazone chez des patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT> 2.5 fois la limite supérieure de la normale) est limitée. C'est pourquoi, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par CE MÉDICAMENT chez tous les patients, puis périodiquement après instauration du traitement en fonction de l'état clinique du patient. Un traitement par CE MÉDICAMENT ne devra pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT> 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une affection hépatique. Si le taux d'ALAT est augmenté (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sous traitement, un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d'ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement devra être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant un trouble hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte d'appétit et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous traitement par CE MÉDICAMENT reposera sur l'évaluation clinique. En cas d'ictère, le traitement devra être arrêté.Affections oculairesDes cas de survenue ou d'aggravation d'oedème maculaire avec baisse de l'acuité visuelle ont été rapportés avec les thiazolinediones, incluant la rosiglitazone, en post commercialisation. La plupart de ces patients avaient des oedèmes périphériques associés. Une association directe entre la prise de rosiglitazone et la survenue d'un oedème maculaire n'est pas certaine, mais les prescripteurs doivent être alertés de la survenue possible d'un oedème maculaire si les patients signalent des troubles de l'acuité visuelle et une consultation ophtalmologique appropriée doit être envisagée.Prise de poidsUne prise poids dose-dépendante a été rapportée lors des essais cliniques avec la rosiglitazone. Cette prise de poids était plus importante lorsque la rosiglitazone était associée à l'insuline. Le poids doit donc être surveillé attentivement, puisqu'il peut être dû à une rétention hydrique, laquelle peut être associée à une insuffisance cardiaque.AnémieLe traitement par rosiglitazone est associé à une baisse du taux d'hémoglobine dose-dépendante . Le risque d'anémie est augmenté durant le traitement par CE MÉDICAMENT chez les patients dont le taux d'hémoglobine avant instauration du traitement est bas.HypoglycémieLes patients traités par CE MÉDICAMENT en association avec un sulfamide ou de l'insuline peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante. Une surveillance accrue du patient et une diminution de la dose du produit co-administré peuvent être nécessaires.Intervention chirurgicaleCE MÉDICAMENT contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale et ne doit, en règle générale, être repris que 48 heures après l'intervention.Administration de produits de contraste iodésL'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, en raison de la présence de metformine, CE MÉDICAMENT doit être arrêté avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduit que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).Troubles osseuxDes études à long terme montrent une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les patients traités par rosiglitazone et notamment chez les patients de sexe féminin (voir rubrique Effets indésirables). La majorité des fractures sont survenues au niveau des membres supérieurs et des membres inférieurs distaux. Chez les patients de sexe féminin, cette augmentation de l'incidence des fractures a été observée après la première année de traitement et a persisté pendant le traitement à long terme. Le risque de fracture devra être pris en compte dans la prise en charge des patients, plus particulièrement des femmes, traités par rosiglitazone.Autres précautionsDans les études cliniques, des femmes préménopausées ont reçu de la rosiglitazone. Même si un déséquilibre hormonal a été noté lors des études précliniques (voir rubrique Données de sécurité précliniques ), aucun effet indésirable significatif en relation avec des troubles menstruels n'a été observé. Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulino-résistance. Les patientes devront être informées du risque de grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).CE MÉDICAMENT doit être utilisé avec précaution en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2C8 (tel que le gemfibrozil) ou des inducteurs du CYP2C8 (telle que la rifampicine) en raison de leurs effets sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). CE MÉDICAMENT doit également être utilisé avec précaution en cas d'administration concomitante avec des médicaments cationiques éliminés par sécrétion rénale tubulaire (par exemple la cimétidine) en raison de leurs effets sur la pharmacocinétique de la metformine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Un contrôle strict de la glycémie devra être instauré. Une adaptation de la posologie de Ce MÉDICAMENT aux posologies recommandées ou une modification du traitement antidiabétique doivent être envisagées.Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre leur régime hypocalorique.Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.Les comprimés Ce MÉDICAMENT contiennent du lactose. Par conséquent, ils ne doivent pas être administrés chez les patients souffrant de galactosémie congénitale, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose. |
| Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec CE MÉDICAMENT. Néanmoins, l'utilisation concomitante des deux substances actives lors des essais cliniques et de façon courante, en pratique clinique, n'a pas mis en évidence d'interaction inattendue. Les informations mentionnées ci-après concernent les interactions connues avec chacune des substances actives (rosiglitazone et metformine).En raison de la présence de metformine dans CE MÉDICAMENT, il existe un risque majoré d'acidose lactique en cas d'intoxication alcoolique aiguë (en particulier en cas de jeûne, de dénutrition, ou d'insuffisance hépatique) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il faut donc éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.Les médicaments cationiques éliminés par sécrétion rénale tubulaire (par exemple la cimétidine) peuvent interagir avec la metformine par compétition au niveau des systèmes de transport tubulaire rénaux. Une étude réalisée chez 7 volontaires sains a montré que l'administration de 400 mg de cimétidine 2 fois par jour augmentait l'exposition systémique en metformine (AUC) de 50 % et la Cmax de 81 %. De ce fait, en cas d'administration concomitante de médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale, une surveillance stricte de la glycémie, un ajustement de la posologie voire une modification du traitement antidiabétique oral devront être envisagés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).Les études in vitro ont montré que la rosiglitazone était principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9 constituant une voie mineure.Lors de l'administration concomitante de rosiglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été multipliées par deux. En raison d'un risque potentiel d'augmentation des effets indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).Lors de l'administration concomitante de rosiglitazone et de rifampicine (un inducteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été diminuées de 66 %. Il n'est pas exclu que d'autres inducteurs (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) puissent modifier l'exposition à la rosiglitazone. Une augmentation de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas attendu d'interactions cliniquement significatives avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C9.L'administration concomitante d'autres antidiabétiques oraux comme le glibenclamide et l'acarbose n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques significatives avec la rosiglitazone.Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration de rosiglitazone avec la digoxine, la warfarine (substrat du CYP2C9), la nifédipine, l'éthinylestradiol et la norethidrone (substrats du CYP3A4).L'injection intra-vasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une insuffisance rénale, provoquant une accumulation de metformine et exposant ainsi à un risque d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.Associations nécessitant des précautions d'emploiLes glucocorticoïdes (administrés par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2 et les diurétiques ont une activité hyperglycémique intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.Les Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt. |
| Il n'y a pas de données pré-cliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation Ce MÉDICAMENT chez la femme enceinte ou qui allaite.Il a été observé que la rosiglitazone traversait la barrière placentaire chez la femme et était détectée dans les tissus foetaux.Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'administration de la rosiglitazone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.Par conséquent, CE MÉDICAMENT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une patiente envisage une grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse, le traitement par CE MÉDICAMENT devra être arrêté, sauf si le bénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque potentiel pour le foetus.Chez l'animal, la rosiglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait. On ne sait pas si l'allaitement expose l'enfant au produit.CE MÉDICAMENT ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite (voir rubrique Contre-indications). |
| Classe pharmacothérapeutique: Associations d'antidiabétiques oraux, Code ATC: A10BD03CE MÉDICAMENT associe 2 agents hypoglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : le maléate de rosiglitazone, de la classe des thiazolidinediones et le chlorhydrate de metformine, de la classe des biguanides. Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l'insulinorésistance et les biguanides essentiellement en diminuant la production hépatique endogène de glucose.RosiglitazoneLa rosiglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR? (peroxisomal proliferator activated gamma) et est un agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones. Elle réduit la glycémie en réduisant l'insulinorésistance, au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie.L'activité antihyperglycémique de la rosiglitazone a été démontrée dans plusieurs modèles animaux de diabète de type 2. De plus, la rosiglitazone préserve la fonction de la cellule ? comme cela a été montré, dans les modèles animaux, par l'augmentation de la masse des ilôts pancréatiques et de leur teneur en insuline et prévient l'apparition d'une hyperglycémie franche. La rosiglitazone ne stimule pas la sécrétion d'insuline par le pancréas et n'induit pas d'hypoglycémie chez le rat et la souris. Le principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) ayant une haute affinité pour le récepteur PPAR? soluble chez l'homme, a montré une puissance relativement élevée dans une étude de tolérance au glucose chez la souris obèse. La pertinence clinique de cette observation n'a pas été complètement élucidée.L'abaissement de la glycémie sous rosiglitazone débute progressivement; une diminution maximale de la glycémie à jeun est obtenue après environ 8 semaines de traitement. L'amélioration du contrôle glycémique s'accompagne d'une diminution à la fois de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale.Le traitement par la rosiglitazone s'est accompagné d'une prise de poids. Des études mécanistiques ont montré que la prise de poids était due essentiellement à une augmentation de la graisse sous-cutanée avec une diminution des graisses viscérale et intra-hépatique.En relation avec son mécanisme d'action, la rosiglitazone en association avec la metformine réduit l'insulinorésistance et améliore la fonction cellulaire ? pancréatique. De plus, l'amélioration du contrôle glycémique était associée à une réduction significative des acides gras libres. L'association de la rosiglitazone à la metformine a un effet synergique sur le contrôle glycémique des patients atteints de diabète de type 2, en raison de mécanismes d'action différents mais complémentaires.Dans les études d'une durée maximale de 3 ans, la rosiglitazone administrée en une ou deux prises par jour en bithérapie orale avec la metformine a entraîné une amélioration prolongée du contrôle glycémique (glycémie à jeun et HbA1c). Une réduction plus marquée de la glycémie a été observée chez les patients obèses. Les résultats d'étude de morbi-mortalité ('outcome study') avec la rosiglitazone ne sont pas disponibles, de ce fait les bénéfices à long terme associés à l'amélioration du contrôle glycémique n'ont pas été démontrés.Une étude clinique randomisée de 24 semaines réalisée chez 197 enfants (âgés de 10 à 17 ans) atteints d'un diabète de type 2 et traités soit par rosiglitazone jusqu'à 8 mg par jour soit par metformine jusqu'à 2000 mg par jour a montré une diminution statistiquement significative du taux de l'hémoglobine A1c par rapport aux valeurs initiales uniquement dans le groupe metformine.L'étude n'a pas permis de démontrer la non-infériorité de la rosiglitazone par rapport à la metformine.Chez l'enfant diabétique de type 2, aucun nouvel effet indésirable n'a été mis en évidence par rapport à l'adulte.Aucune donnée d'efficacité et de tolérance à long terme n'est disponible chez l'enfant.ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) est une étude contrôlée multicentrique en double aveugle, réalisée chez 4351 patients présentant un diabète de type 2 non traité récemment diagnostiqué (? 3 ans), dans laquelle la rosiglitazone à des doses de 4 à 8 mg/jour a été comparée soit à la metformine (500 mg à 2000 mg/jour) soit au glibenclamide (2,5 à 15 mg/jour). La durée de traitement était de 4 à 6 ans (durée médiane de 4 ans).Le traitement par la rosiglitazone a diminué significativement le risque d'échec de la monothérapie (glycémie à jeun >10,0 mmoL) de 63 % par rapport au glibenclamide (HR 0,37, IC 0,30-0,45) et de 32 % par rapport à la metformine (HR 0,68, IC 0,55-0,85) pendant la durée de l'étude (jusqu'à 72 mois de traitement).Chez les patients traités, cela s'est traduit par une incidence cumulée d'échecs au traitement de 10,3 % pour la rosiglitazone, 14,8 % pour la metformine et 23,3 % pour le glibenclamide des patients traités.Au total, 43 %, 47 % et 42 % des patients dans les groupes rosiglitazone, glibenclamide, et metformine sont respectivement sortis de l'essai pour des raisons autres qu'un échec de la monothérapie.L'impact de ces résultats sur la progression de la maladie ou sur les complications microvasculaires ou macrovasculaires n'est pas connue (voir rubrique Effets indésirables).Dans cette étude, les évènements indésirables observés correspondaient au profil connu des effets indésirables de chacun des traitements, notamment une prise de poids continue avec la rosiglitazone.Une augmentation de l'incidence des fractures osseuses a également été observée chez les femmes traitées par rosiglitazone (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).L'étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) est une étude à grande échelle (4447 patients) contrôlée, prospective, ouverte (durée moyenne du suivi : 5,5 ans) dans laquelle des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant ont été randomisés pour recevoir en association soit de la rosiglitazone, soit de la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant. L'âge moyen du diabète chez ces patients était d'environ 7 ans. Le critère d'évaluation primaire adjudiqué incluait les hospitalisations d'origine cardiovasculaire (dont les hospitalisations pour insuffisance cardiaque) et les décès de cause cardiovasculaire. |
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Retiré de la vente
Forme galénique / Dosage : Comprimé pélliculé 2 mg/1 000 mg
Famille ATC : MEDICAMENTS EN CAS DE DIABETES
Classe ATC : MEDICAMENT REDUISANT LA GLYCEMIE, AUTRES QUE LES INSULINES
Sous classe ATC : ASSOCIATIONS DE MEDICAMENTS ORAUX REDUISANT LA GLYCEMIE
Laboratoire : Smithkline Beecham Plc
CE MÉDICAMENT est indiqué dans le traitement du patient diabétique de type 2, en particulier en surcharge pondérale :-qui est insuffisamment équilibré par sa dose maximale tolérée de metformine seule.-en trithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant chez les patients qui sont insuffisamment contrôlés par une bithérapie orale associant la metformine et un sulfamide hypoglycémiant à leur dose maximale tolérée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).
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Les effets indésirables sont présentés ci-après pour chacun des composants Ce MÉDICAMENT. Un effet indésirable est présenté pour l'association fixe seulement s'il n'a pas été observé avec l'un des composants Ce MÉDICAMENT ou s'il est survenu à une fréquence plus élevée que celle mentionnée pour l'un des deux composants.Les effets indésirables pour chaque traitement sont présentés ci-dessous, par système organe et par fréquence absolue. Pour les effets indésirables dose-dépendants, la catégorie de fréquence indiquée correspond à celle de la plus forte dose de rosiglitazone. Les différentes catégories de fréquences ne tiennent pas compte des autres facteurs tels que les diverses durées d'études, les antécédents des patients et leurs caratéristiques à l'entrée dans les études cliniques. Les catégories de fréquences sont celles observées au cours des études cliniques ; elles peuvent ne pas refléter la fréquence des effets indésirables survenant dans l'exercice clinique quotidien. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (?1/10), fréquent (?1/100 à <1/10), peu fréquent (?1/1000 à <1/100), rare (?1/10.000 à <1/1000) et très rare (<1/10.000 incluant des notifications isolées). CE MÉDICAMENTLes résultats d'études cliniques en double aveugle confirment que le profil de tolérance de l'administration concomitante de rosiglitazone et de metformine est similaire à celui des effets indésirables cumulés des deux médicaments. Les données avec CE MÉDICAMENT sont cohérentes avec ce profil combiné d'effets indésirables.Données d'études cliniques (ajout d'insuline à un traitement par CE MÉDICAMENT) Dans une seule étude (n=322) où l'insuline a été ajoutée à des patients sous CE MÉDICAMENT, aucun nouvel effet indésirable n'a été observé en plus de ceux déjà définis aussi bien pour CE MÉDICAMENT que pour les traitements associés avec de la rosiglitazone.Cependant, le risque d'événements indésirables liés à la rétention hydrique et à l'hypoglycémie est augmenté quand CE MÉDICAMENT est utilisé en association avec l'insuline. RosiglitazoneDonnées d'études cliniquesLes effets indésirables pour chaque traitement sont présentés ci-dessous par système-organe et par fréquence absolue. Pour les effets indésirables dose-dépendants, la catégorie de fréquence indiquée correspond à celle de la plus forte dose de rosiglitazone. Les différentes catégories de fréquence ne tiennent pas compte des autres facteurs tels que les diverses durées d'études, les antécédents des patients et leurs caratéristiques à l'entrée dans les études cliniques.Le tableau 1 liste les effets indésirables identifiés à partir d'une analyse des essais cliniques portant sur plus de 5000 patients traités par rosiglitazone. Pour chaque système-organe, les effets indésirables sont présentés dans le tableau par ordre de fréquence décroissante pour les traitements par rosiglitazone en monothérapie. Pour chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.
L'administration Ce MÉDICAMENT est contre-indiquée chez les patients présentant :- une hypersensibilité connue à la rosiglitazone, au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients du comprimé- une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (New York Heart Association (NYHA) classe I à IV)- un syndrome coronarien aigu (angor instable, infarctus du myocarde avec ou sans sus-décalage du segment ST (voir section Mises en garde et précautions d'emploi)- une maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que: - insuffisance cardiaque ou respiratoire - infarctus du myocarde récent - choc- une insuffisance hépatique- une intoxication alcoolique aiguë, un alcoolisme (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)- une acido-cétose diabétique ou un pré-coma diabétique- une insuffisance rénale ou une altération de la fonction rénale, par exemple créatininémie >135 umol/l chez l'homme et > 110 umol/l chez la femme et/ou clairance de la créatinine < 70 ml/min (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) une affection aiguë susceptible d'altérer la fonction rénale, telle que: - déshydratation - infection grave - choc - administration intra-vasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi)- en cas d'allaitement.
Acidose lactiqueL'acidose lactique est une complication métabolique rare mais grave qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.DiagnosticL'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales, et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactatémie supérieure à 5 mmol/l, et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le malade d'urgence (voir rubrique Surdosage).Fonction rénaleDans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la créatinine sérique doit être contrôlée régulièrement :- au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale- au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés.Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un AINS.Rétention hydrique et insuffisance cardiaqueLes thiazolidinediones peuvent provoquer une rétention hydrique qui aggrave ou accélère parfois des signes ou symptômes d'insuffisance cardiaque congestive. La rosiglitazone peut provoquer une rétention hydrique dose-dépendante susceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution d'une insuffisance cardiaque. La contribution possible de la rétention hydrique à la survenue d'une prise de poids devra être évaluée au cas par cas car une prise de poids rapide et importante, liée à la rétention hydrique, a été très rarement rapportée. Chez tous les patients, en particulier ceux prenant également de l'insuline mais aussi ceux traités par sulfamide hypoglycémiant, ainsi que les patients à risque d'insuffisance cardiaque, il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'effets indésirables liés à une rétention hydrique, dont la prise de poids et l'insuffisance cardiaque. CE MÉDICAMENT doit être arrêté si une dégradation clinique de l'état cardiaque survient.L'utilisation Ce MÉDICAMENT en association avec un sulfamide hypoglycémiant ou de l'insuline peut être associée à une augmentation du risque de rétention hydrique et d'insuffisance cardiaque (voir rubrique Effets indésirables). Avant d'initier CE MÉDICAMENT en association à un sulfamide hypoglycémiant, la possibilité d'alternatives thérapeutiques doit être envisagée. Une surveillance accrue du patient est recommandée si CE MÉDICAMENT est utilisé en particulier en association avec l'insuline mais aussi avec un sulfamide hypoglycémiant.Une insuffisance cardiaque a été également plus fréquemment rapportée chez les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque ; des oedèmes et une insuffisance cardiaque ont également été plus fréquemment rapportés chez les patients âgés et chez les patients ayant une insuffisance rénale moyenne à modérée. La prudence s'impose chez les patients de plus de 75 ans compte tenu de l'expérience limitée dans cette population. Les AINS, l'insuline et la rosiglitazone pouvant tous entraîner des rétentions hydriques, leur administration concomitante peut accroître le risque d'oedème.Association avec l'insulineUne augmentation de l'incidence de l'insuffisance cardiaque a été observée dans les essais cliniques quand la rosiglitazone est utilisée en association à l'insuline. L'insuline et la rosiglitazone étant toutes les deux associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'oedème et pourrait accroître le risque de cardiopathie ischémique. L'insuline ne doit être ajoutée à un traitement par rosiglitazone que dans des cas exceptionnels et sous surveillance étroite.Ischémie myocardiqueUne analyse rétrospective des données issues de 42 études cliniques à court terme poolées a indiqué qu'un traitement par rosiglitazone pourrait être associé à une augmentation du risque d'ischémie myocardique. Cependant, dans leur ensemble, les données disponibles sur le risque d'ischémie cardiaque ne sont pas concluantes (voir rubrique 4.8). Les données cliniques chez les patients présentant une cardiopathie ischémique et/ou une artériopathie périphérique sont limitées. Par conséquent, par mesure de précaution l'utilisation de la rosiglitazone est déconseillée chez ces patients, particulièrement ceux présentant des symptômes d'ischémie myocardique.Syndrome coronarien aigu (SCA)Les patients présentant un SCA n'ont pas été étudiés dans les essais cliniques contrôlés avec la rosiglitazone. En raison de la possibilité de développement d'une insuffisance cardiaque chez ces patients, la rosiglitazone ne doit pas être initiée chez les patients présentant un évènement coronarien aigu et doit être arrêtée pendant la phase aiguë (voir section Contre-indications).Surveillance de la fonction hépatiqueDe rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés pendant la période de commercialisation (voir rubrique Effets indésirables). L'expérience clinique de l'administration de rosiglitazone chez des patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT> 2.5 fois la limite supérieure de la normale) est limitée. C'est pourquoi, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par CE MÉDICAMENT chez tous les patients, puis périodiquement après instauration du traitement en fonction de l'état clinique du patient. Un traitement par CE MÉDICAMENT ne devra pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT> 2,5 fois la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une affection hépatique. Si le taux d'ALAT est augmenté (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale) sous traitement, un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d'ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement devra être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant un trouble hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, perte d'appétit et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous traitement par CE MÉDICAMENT reposera sur l'évaluation clinique. En cas d'ictère, le traitement devra être arrêté.Affections oculairesDes cas de survenue ou d'aggravation d'oedème maculaire avec baisse de l'acuité visuelle ont été rapportés avec les thiazolinediones, incluant la rosiglitazone, en post commercialisation. La plupart de ces patients avaient des oedèmes périphériques associés. Une association directe entre la prise de rosiglitazone et la survenue d'un oedème maculaire n'est pas certaine, mais les prescripteurs doivent être alertés de la survenue possible d'un oedème maculaire si les patients signalent des troubles de l'acuité visuelle et une consultation ophtalmologique appropriée doit être envisagée.Prise de poidsUne prise poids dose-dépendante a été rapportée lors des essais cliniques avec la rosiglitazone. Cette prise de poids était plus importante lorsque la rosiglitazone était associée à l'insuline. Le poids doit donc être surveillé attentivement, puisqu'il peut être dû à une rétention hydrique, laquelle peut être associée à une insuffisance cardiaque.AnémieLe traitement par rosiglitazone est associé à une baisse du taux d'hémoglobine dose-dépendante . Le risque d'anémie est augmenté durant le traitement par CE MÉDICAMENT chez les patients dont le taux d'hémoglobine avant instauration du traitement est bas.HypoglycémieLes patients traités par CE MÉDICAMENT en association avec un sulfamide ou de l'insuline peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante. Une surveillance accrue du patient et une diminution de la dose du produit co-administré peuvent être nécessaires.Intervention chirurgicaleCE MÉDICAMENT contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale et ne doit, en règle générale, être repris que 48 heures après l'intervention.Administration de produits de contraste iodésL'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, en raison de la présence de metformine, CE MÉDICAMENT doit être arrêté avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduit que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).Troubles osseuxDes études à long terme montrent une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les patients traités par rosiglitazone et notamment chez les patients de sexe féminin (voir rubrique Effets indésirables). La majorité des fractures sont survenues au niveau des membres supérieurs et des membres inférieurs distaux. Chez les patients de sexe féminin, cette augmentation de l'incidence des fractures a été observée après la première année de traitement et a persisté pendant le traitement à long terme. Le risque de fracture devra être pris en compte dans la prise en charge des patients, plus particulièrement des femmes, traités par rosiglitazone.Autres précautionsDans les études cliniques, des femmes préménopausées ont reçu de la rosiglitazone. Même si un déséquilibre hormonal a été noté lors des études précliniques (voir rubrique Données de sécurité précliniques ), aucun effet indésirable significatif en relation avec des troubles menstruels n'a été observé. Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes ayant des cycles anovulatoires dus à l'insulino-résistance. Les patientes devront être informées du risque de grossesse (voir rubrique Grossesse et allaitement).CE MÉDICAMENT doit être utilisé avec précaution en cas d'administration concomitante avec des inhibiteurs du CYP2C8 (tel que le gemfibrozil) ou des inducteurs du CYP2C8 (telle que la rifampicine) en raison de leurs effets sur la pharmacocinétique de la rosiglitazone (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). CE MÉDICAMENT doit également être utilisé avec précaution en cas d'administration concomitante avec des médicaments cationiques éliminés par sécrétion rénale tubulaire (par exemple la cimétidine) en raison de leurs effets sur la pharmacocinétique de la metformine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Un contrôle strict de la glycémie devra être instauré. Une adaptation de la posologie de Ce MÉDICAMENT aux posologies recommandées ou une modification du traitement antidiabétique doivent être envisagées.Tous les patients doivent poursuivre le régime alimentaire, avec une répartition régulière de l'apport glucidique au cours de la journée. Les patients en surcharge pondérale doivent poursuivre leur régime hypocalorique.Les analyses biologiques recommandées pour la surveillance du diabète doivent être effectuées régulièrement.Les comprimés Ce MÉDICAMENT contiennent du lactose. Par conséquent, ils ne doivent pas être administrés chez les patients souffrant de galactosémie congénitale, d'un déficit en lactase de Lapp ou d'un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.
Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec CE MÉDICAMENT. Néanmoins, l'utilisation concomitante des deux substances actives lors des essais cliniques et de façon courante, en pratique clinique, n'a pas mis en évidence d'interaction inattendue. Les informations mentionnées ci-après concernent les interactions connues avec chacune des substances actives (rosiglitazone et metformine).En raison de la présence de metformine dans CE MÉDICAMENT, il existe un risque majoré d'acidose lactique en cas d'intoxication alcoolique aiguë (en particulier en cas de jeûne, de dénutrition, ou d'insuffisance hépatique) (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il faut donc éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.Les médicaments cationiques éliminés par sécrétion rénale tubulaire (par exemple la cimétidine) peuvent interagir avec la metformine par compétition au niveau des systèmes de transport tubulaire rénaux. Une étude réalisée chez 7 volontaires sains a montré que l'administration de 400 mg de cimétidine 2 fois par jour augmentait l'exposition systémique en metformine (AUC) de 50 % et la Cmax de 81 %. De ce fait, en cas d'administration concomitante de médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale, une surveillance stricte de la glycémie, un ajustement de la posologie voire une modification du traitement antidiabétique oral devront être envisagés (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).Les études in vitro ont montré que la rosiglitazone était principalement métabolisée par le CYP2C8, le CYP2C9 constituant une voie mineure.Lors de l'administration concomitante de rosiglitazone et de gemfibrozil (un inhibiteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été multipliées par deux. En raison d'un risque potentiel d'augmentation des effets indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).Lors de l'administration concomitante de rosiglitazone et de rifampicine (un inducteur du CYP2C8), les concentrations plasmatiques de rosiglitazone ont été diminuées de 66 %. Il n'est pas exclu que d'autres inducteurs (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital et le millepertuis) puissent modifier l'exposition à la rosiglitazone. Une augmentation de la dose de rosiglitazone peut être nécessaire. Une surveillance étroite de la glycémie doit être envisagée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Il n'est pas attendu d'interactions cliniquement significatives avec des substrats ou des inhibiteurs du CYP2C9.L'administration concomitante d'autres antidiabétiques oraux comme le glibenclamide et l'acarbose n'entraîne pas d'interactions pharmacocinétiques significatives avec la rosiglitazone.Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lors de l'administration de rosiglitazone avec la digoxine, la warfarine (substrat du CYP2C9), la nifédipine, l'éthinylestradiol et la norethidrone (substrats du CYP3A4).L'injection intra-vasculaire de produits de contraste iodés peut entraîner une insuffisance rénale, provoquant une accumulation de metformine et exposant ainsi à un risque d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.Associations nécessitant des précautions d'emploiLes glucocorticoïdes (administrés par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta 2 et les diurétiques ont une activité hyperglycémique intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.Les Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.
Il n'y a pas de données pré-cliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation Ce MÉDICAMENT chez la femme enceinte ou qui allaite.Il a été observé que la rosiglitazone traversait la barrière placentaire chez la femme et était détectée dans les tissus foetaux.Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'administration de la rosiglitazone chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique Données de sécurité précliniques.). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.Par conséquent, CE MÉDICAMENT ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. Si une patiente envisage une grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse, le traitement par CE MÉDICAMENT devra être arrêté, sauf si le bénéfice attendu pour la mère est plus important que le risque potentiel pour le foetus.Chez l'animal, la rosiglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait. On ne sait pas si l'allaitement expose l'enfant au produit.CE MÉDICAMENT ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite (voir rubrique Contre-indications).
Classe pharmacothérapeutique: Associations d'antidiabétiques oraux, Code ATC: A10BD03CE MÉDICAMENT associe 2 agents hypoglycémiants aux mécanismes d'action complémentaires qui améliorent le contrôle glycémique chez les patients diabétiques de type 2 : le maléate de rosiglitazone, de la classe des thiazolidinediones et le chlorhydrate de metformine, de la classe des biguanides. Les thiazolidinediones agissent principalement en réduisant l'insulinorésistance et les biguanides essentiellement en diminuant la production hépatique endogène de glucose.RosiglitazoneLa rosiglitazone est un agoniste sélectif des récepteurs nucléaires PPAR? (peroxisomal proliferator activated gamma) et est un agent antidiabétique de la classe des thiazolidinediones. Elle réduit la glycémie en réduisant l'insulinorésistance, au niveau du tissu adipeux, du muscle squelettique et du foie.L'activité antihyperglycémique de la rosiglitazone a été démontrée dans plusieurs modèles animaux de diabète de type 2. De plus, la rosiglitazone préserve la fonction de la cellule ? comme cela a été montré, dans les modèles animaux, par l'augmentation de la masse des ilôts pancréatiques et de leur teneur en insuline et prévient l'apparition d'une hyperglycémie franche. La rosiglitazone ne stimule pas la sécrétion d'insuline par le pancréas et n'induit pas d'hypoglycémie chez le rat et la souris. Le principal métabolite (para-hydroxy-sulfate) ayant une haute affinité pour le récepteur PPAR? soluble chez l'homme, a montré une puissance relativement élevée dans une étude de tolérance au glucose chez la souris obèse. La pertinence clinique de cette observation n'a pas été complètement élucidée.L'abaissement de la glycémie sous rosiglitazone débute progressivement; une diminution maximale de la glycémie à jeun est obtenue après environ 8 semaines de traitement. L'amélioration du contrôle glycémique s'accompagne d'une diminution à la fois de la glycémie à jeun et de la glycémie post-prandiale.Le traitement par la rosiglitazone s'est accompagné d'une prise de poids. Des études mécanistiques ont montré que la prise de poids était due essentiellement à une augmentation de la graisse sous-cutanée avec une diminution des graisses viscérale et intra-hépatique.En relation avec son mécanisme d'action, la rosiglitazone en association avec la metformine réduit l'insulinorésistance et améliore la fonction cellulaire ? pancréatique. De plus, l'amélioration du contrôle glycémique était associée à une réduction significative des acides gras libres. L'association de la rosiglitazone à la metformine a un effet synergique sur le contrôle glycémique des patients atteints de diabète de type 2, en raison de mécanismes d'action différents mais complémentaires.Dans les études d'une durée maximale de 3 ans, la rosiglitazone administrée en une ou deux prises par jour en bithérapie orale avec la metformine a entraîné une amélioration prolongée du contrôle glycémique (glycémie à jeun et HbA1c). Une réduction plus marquée de la glycémie a été observée chez les patients obèses. Les résultats d'étude de morbi-mortalité ('outcome study') avec la rosiglitazone ne sont pas disponibles, de ce fait les bénéfices à long terme associés à l'amélioration du contrôle glycémique n'ont pas été démontrés.Une étude clinique randomisée de 24 semaines réalisée chez 197 enfants (âgés de 10 à 17 ans) atteints d'un diabète de type 2 et traités soit par rosiglitazone jusqu'à 8 mg par jour soit par metformine jusqu'à 2000 mg par jour a montré une diminution statistiquement significative du taux de l'hémoglobine A1c par rapport aux valeurs initiales uniquement dans le groupe metformine.L'étude n'a pas permis de démontrer la non-infériorité de la rosiglitazone par rapport à la metformine.Chez l'enfant diabétique de type 2, aucun nouvel effet indésirable n'a été mis en évidence par rapport à l'adulte.Aucune donnée d'efficacité et de tolérance à long terme n'est disponible chez l'enfant.ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) est une étude contrôlée multicentrique en double aveugle, réalisée chez 4351 patients présentant un diabète de type 2 non traité récemment diagnostiqué (? 3 ans), dans laquelle la rosiglitazone à des doses de 4 à 8 mg/jour a été comparée soit à la metformine (500 mg à 2000 mg/jour) soit au glibenclamide (2,5 à 15 mg/jour). La durée de traitement était de 4 à 6 ans (durée médiane de 4 ans).Le traitement par la rosiglitazone a diminué significativement le risque d'échec de la monothérapie (glycémie à jeun >10,0 mmoL) de 63 % par rapport au glibenclamide (HR 0,37, IC 0,30-0,45) et de 32 % par rapport à la metformine (HR 0,68, IC 0,55-0,85) pendant la durée de l'étude (jusqu'à 72 mois de traitement).Chez les patients traités, cela s'est traduit par une incidence cumulée d'échecs au traitement de 10,3 % pour la rosiglitazone, 14,8 % pour la metformine et 23,3 % pour le glibenclamide des patients traités.Au total, 43 %, 47 % et 42 % des patients dans les groupes rosiglitazone, glibenclamide, et metformine sont respectivement sortis de l'essai pour des raisons autres qu'un échec de la monothérapie.L'impact de ces résultats sur la progression de la maladie ou sur les complications microvasculaires ou macrovasculaires n'est pas connue (voir rubrique Effets indésirables).Dans cette étude, les évènements indésirables observés correspondaient au profil connu des effets indésirables de chacun des traitements, notamment une prise de poids continue avec la rosiglitazone.Une augmentation de l'incidence des fractures osseuses a également été observée chez les femmes traitées par rosiglitazone (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Effets indésirables).L'étude RECORD (Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes) est une étude à grande échelle (4447 patients) contrôlée, prospective, ouverte (durée moyenne du suivi : 5,5 ans) dans laquelle des patients atteints de diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant ont été randomisés pour recevoir en association soit de la rosiglitazone, soit de la metformine ou un sulfamide hypoglycémiant. L'âge moyen du diabète chez ces patients était d'environ 7 ans. Le critère d'évaluation primaire adjudiqué incluait les hospitalisations d'origine cardiovasculaire (dont les hospitalisations pour insuffisance cardiaque) et les décès de cause cardiovasculaire.
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