COMPETACT® 15 mg/850 mg cp pellic
pioglitazone, metformine- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Pharmacodynamique
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : Comprimé péliculé 15 mg/850 mg Famille ATC : MEDICAMENTS EN CAS DE DIABETES Classe ATC : MEDICAMENT REDUISANT LA GLYCEMIE, AUTRES QUE LES INSULINES Sous classe ATC : ASSOCIATIONS DE MEDICAMENTS ORAUX REDUISANT LA GLYCEMIE Laboratoire : Takeda Europe RD Centre |
| Ce médicament est indiqué dans le traitement du patient diabétique de type 2, en particulier en surcharge pondérale, qui est insuffisamment équilibré par la metformine seule à dose maximale tolérée. |
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| .- Aucun essai clinique n'a été réalisé avec Ce médicament. Néanmoins la bioéquivalence de Ce médicament avec la pioglitazone et la metformine administrées en association a été démontrée (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).- Les effets indésirables rapportés à une fréquence supérieure à 0,5% par rapport au placebo et supérieure à un cas isolé chez les patients recevant de la pioglitazone en association avec la metformine dans le cadre d'études en double aveugle sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe d'organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (> 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000 et < 1/100) ; rare (> 1/10000 et < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; cas isolés ; non connus (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.PIOGLITAZONE EN ASSOCIATION AVEC LA METFORMINE :- Troubles du système sanguin et lymphatique :Fréquent : anémie.- Troubles oculaires :Fréquent : troubles visuels.- Troubles gastro-intestinaux :Peu fréquent : flatulence.- Examens cliniques et paracliniques :Fréquent : prise de poids.- Troubles du système musculosquelettique et des tissus conjonctifs :Fréquent : arthralgie.- Troubles du système nerveux :Fréquent : céphalées.- Troubles rénaux et urinaires :Fréquent : hématurie.- Troubles du système reproducteur et des seins :Fréquent : dysfonction érectile.- Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs, des oedèmes ont été rapportés chez 6,3% des patients ayant reçu la metformine et la pioglitazone, tandis que l'addition d'un sulfamide hypoglycémiant au traitement par la metformine a entraîné des oedèmes chez 2,2% des patients. Les oedèmes étaient habituellement légers à modérés, ne nécessitant en général pas l'arrêt du traitement.- Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Dans les essais comparatifs où la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg.- Des troubles visuels ont été rapportés particulièrement en début de traitement. Ils sont liés au changement de la glycémie qui est responsable d'une altération temporaire de la turgescence et de l'indice de réfraction du cristallin comme cela a été observé avec d'autres hypoglycémiants.- Dans les études cliniques avec la pioglitazone, l'incidence d'une augmentation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale était équivalente à celle du placebo mais inférieure à celle observée dans les groupes comparateurs metformine ou sulfamides hypoglycémiants. Le niveau moyen des enzymes hépatiques a été réduit lors du traitement par la pioglitazone. De rares cas d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation. Bien que dans de très rares cas une évolution fatale ait été rapportée, aucune relation de causalité n'a été établie.- Dans les essais cliniques contrôlés, l'incidence des insuffisances cardiaques rapportées avec la pioglitazone était similaire à celle des groupes placebo, metformine et sulfamides hypoglycémiants, mais elle était augmentée quand la pioglitazone était utilisée en association avec l'insuline. Dans une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire réalisée chez des patients ayant une pathologie macrovasculaire majeure préexistante, l'incidence de l'insuffisance cardiaque sévère, quand la pioglitazone a été ajoutée à un traitement comprenant de l'insuline, était de 1,6% supérieure à celle du groupe placebo. Cependant ceci n'a pas conduit à une augmentation de la mortalité dans l'étude. De rares cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés depuis la commercialisation de la pioglitazone, mais plus fréquemment quand la pioglitazone était utilisée en association avec l'insuline ou chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque.INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES SUR CHACUNE DES SUBSTANCES ACTIVES DE L'ASSOCIATION FIXE :PIOGLITAZONE :- Dans les essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone, les infections des voies respiratoires supérieures et l'hypo-esthésie ont été fréquentes ; la sinusite et l'insomnie ont été peu fréquentes.- Surveillance après commercialisation :Troubles oculaires :Non connus : oedème maculaire.- Des données issues des essais cliniques randomisés en double aveugle et contrôlés versus comparateurs (placebo ou comparateur actif), et portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu'à 3,5 ans ont été analysées. Un taux plus élevé de fractures a été observé chez les femmes traitées par la pioglitazone (2,6%) par rapport à celles traitées par un comparateur (1,7%). Aucune augmentation du taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).- Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1%) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5%) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) versus comparateur (2,1%).METFORMINE :- Troubles du métabolisme et de la nutrition :. Très rare : diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques lors de l'utilisation de metformine à long terme. Cette étiologie devra être envisagée chez un patient qui présente une anémie mégaloblastique.. Très rare : acidose lactique (voir mises en garde et précautions d'emploi).- Troubles du système nerveux :Fréquent : anomalie du goût.- Troubles gastro-intestinaux :Très fréquent : troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.- Troubles hépatobiliaires :Cas isolés : anomalies du bilan hépatique ou hépatite régressant à l'arrêt de la metformine.- Troubles cutanés et sous-cutanés :Très rare : réactions cutanées telles que érythème, prurit, urticaire. |
| CONTRE-INDIQUE :L'administration de Ce médicament est contre-indiquée chez les patients ayant :- une hypersensibilité connue à la pioglitazone, au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients du comprimé,- une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (classe I à IV),- une maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que : insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc,- une insuffisance hépatique,- une intoxication alcoolique aiguë, un alcoolisme,- une acidocétose diabétique ou un précoma diabétique,- une insuffisance rénale ou une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi),- une affection aiguë susceptible d'altérer la fonction rénale, telle que :. déshydratation,. infection grave,. choc,. administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi),- en cas d'allaitement : il n'y a pas de données précliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation de Ce médicament chez la femme qui allaite. Chez l'animal (rate), la pioglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait. On ne sait pas si l'allaitement expose l'enfant au produit. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite.- Grossesse : il n'y a pas de données précliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation de Ce médicament chez la femme enceinte. Il n'existe pas de données humaines suffisamment pertinentes concernant l'administration de la pioglitazone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, mais elles ont mis en évidence une toxicité foetale liée à l'action pharmacologique du produit. Ce médicament ne doit toutefois pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de mesures contraceptives. Si une patiente envisage une grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse, le traitement par Ce médicament devra être arrêté.DECONSEILLE :- Enfant et adolescent : en l'absence de données disponibles, l'utilisation de Ce médicament n'est pas recommandée chez les sujets de moins de 18 ans.- Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool. |
| Il n'existe pas d'expérience clinique de l'administration de la pioglitazone en triple association avec d'autres antidiabétiques oraux.- Acidose lactique :. L'acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais grave, qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.. Diagnostic :L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactatémie supérieure à 5 mmol/L et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le malade d'urgence (voir rubrique surdosage).- Fonction rénale :Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la créatinine sérique doit être contrôlée régulièrement :. au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale,. au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés.Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un AINS.- Rétention hydrique et insuffisance cardiaque :. La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution vers une insuffisance cardiaque. Chez des patients présentant au moins un facteur de risque de développer une insuffisance cardiaque, (par ex. antécédent d'infarctus du myocarde, maladie coronaire symptomatique) les médecins doivent initier la pioglitazone à la plus faible dose disponible et l'augmenter graduellement.. Il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d'oedème en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés, après commercialisation, lorsque l'insuline était associée à la pioglitazone, ou chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. L'insuline et Ce médicament étant associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'oedème. Ce médicament doit être arrêté en cas de dégradation de l'état cardiaque. - Une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire avec la pioglitazone a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 de moins de 75 ans, avec une atteinte macrovasculaire majeure préexistante. La pioglitazone ou un placebo ont été ajoutés aux traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu'à 3,5 ans. Cette étude a montré une augmentation des cas d'insuffisance cardiaque rapportés, cependant sans augmentation de la mortalité. L'expérience étant limitée chez les patients âgés de plus de 75 ans, une attention particulière doit être portée à ces patients.- Surveillance de la fonction hépatique :. De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation de la pioglitazone (voir rubrique effets indésirables). Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est donc recommandée. Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par Ce médicament. Un traitement par Ce médicament ne doit pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 x la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une pathologie hépatique.. Après l'instauration du traitement par Ce médicament, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques périodiquement en fonction de l'évaluation clinique. Si le taux d'ALAT est augmenté sous traitement (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d'ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant une atteinte hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous Ce médicament reposera sur l'interprétation clinique. En cas d'ictère, le traitement doit être arrêté.- Prise de poids :. Les essais cliniques avec la pioglitazone ont mis en évidence une prise de poids dose-dépendante. Cette prise de poids serait liée à l'accumulation de graisses associée dans certains cas à une rétention hydrique. Dans certains cas, l'augmentation de poids peut être un symptôme d'insuffisance cardiaque. De ce fait, le poids doit être surveillé attentivement.. Le traitement du diabète reposant également sur le régime alimentaire, les patients devront suivre attentivement leur prescription diététique.- Hématologie :Une diminution de 4,0% du taux d'hémoglobine moyen et de 4,1% de l'hématocrite est associée au traitement par la pioglitazone. Elle peut être expliquée par une hémodilution. Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone, des changements similaires ont été observés avec la metformine (diminution de l'hémoglobine 3-4% et de l'hématocrite 3,6-4,1%).- Hypoglycémie :Les patients recevant la pioglitazone dans le cadre d'une bithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante. Une réduction de la dose du sulfamide hypoglycémiant pourrait alors s'avérer nécessaire.- Troubles oculaires :Des cas de survenue ou d'aggravation d'oedèmes maculaires, avec diminution de l'acuité visuelle, ont été rapportés avec les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, après leur commercialisation. Parmi ces patients, plusieurs ont rapporté des oedèmes périphériques concomitants. Une relation directe entre la pioglitazone et les oedèmes maculaires n'a pas été clairement établie, cependant les prescripteurs doivent être alertés de la possible survenue d'oedèmes maculaires chez les patients rapportant des troubles de l'acuité visuelle ; une consultation ophtalmologique doit être envisagée.- Intervention chirurgicale :Ce médicament contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale et ne doit, en règle générale, être repris que 48 heures après l'intervention.- Administration de produits de contraste iodés :L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, en raison de la présence de metformine, Ce médicament doit être arrêté avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduit que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique interactions).- Syndrome des ovaires polykystiques :Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques. Il existe alors un risque de grossesse. Les patientes doivent être informées de ce risque de grossesse. Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir rubrique grossesse et allaitement).- Autres :. Une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les femmes, a été observée lors d'une analyse des données issues des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle, portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu'à 3,5 ans.. Des fractures ont été observées chez 2,6% des femmes traitées par la pioglitazone contre 1,7% des femmes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).. L'incidence des fractures calculée pour 100 patients-année a été de 1,9 fracture chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fracture chez les femmes traitées par un comparateur. Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture pour 100 patients-année d'utilisation.. Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1%, 1,0 fracture pour 100 patients-année) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5%, 0,5 fracture pour 100 patients-année) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) versus un comparateur (2,1%). Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,5 fracture pour 100 patients-année d'utilisation.. Le risque de fracture doit être pris en considération lors de la prise en charge au long cours des femmes traitées par la pioglitazone.. La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (ex. gemfibrozil) ou d'inducteurs (ex. rifampicine) du cytochrome P450 2C8. Le contrôle glycémique doit être étroitement surveillé. Une adaptation de la dose de pioglitazone au sein de l'intervalle posologique recommandé ou des modifications du traitement antidiabétique doivent être envisagées (voir paragraphe interactions). |
| .- Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec Ce médicament. Les informations mentionnées ci-après concernent les interactions connues avec chacune des substances actives (pioglitazone et metformine).- Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. Les études réalisées chez l'homme ne suggèrent aucune induction des principales iso-enzymes inductibles du cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4. Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous-type du cytochrome P450. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, ciclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de la HMG CoA-réductase) ne sont pas attendues.- Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8), une augmentation d'un facteur 3 de l'aire sous courbe (ASC) de la pioglitazone a été observée. Compte tenu du risque potentiel d'augmentation des événements indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de gemfibrozil. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir paragraphe mises en garde et précautions d'emploi). A l'inverse, au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), une diminution de 54% de l'ASC de la pioglitazone a été observée. Une augmentation de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de rifampicine. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir paragraphe mises en garde et précautions d'emploi).En raison de la présence de metformine dans Ce médicament, il existe un risque majoré d'acidose lactique en cas d'intoxication alcoolique aiguë (en particulier en cas de jeûne, de dénutrition, ou d'insuffisance hépatique) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Il faut donc éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.- L'injection intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale, provoquant une accumulation de metformine et exposant ainsi à un risque d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.- Les médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale (p.ex. cimétidine) peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition avec les systèmes courants de transport tubulaire rénal. Une étude conduite chez sept sujets sains a montré que la cimétidine, administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, a augmenté l'exposition systémique à la metformine (ASC) de 50% et la Cmax de 81%. Une surveillance étroite du contrôle glycémique, l'adaptation des doses au sein de l'intervalle posologique recommandé et des modifications du traitement antidiabétique doivent donc être envisagées en cas de co-administration de médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale.ASSOCIATIONS NECESSITANT DES PRECAUTIONS D'EMPLOI :- Les glucocorticoïdes (administrés par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta2 et les diurétiques ont une activité hyperglycémique intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.- Les Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt. |
| Il n'y a pas de données précliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation de Ce médicament chez la femme enceinte ou qui allaite.Grossesse : - Risque lié à la pioglitazone :Il n'existe pas de données humaines suffisamment pertinentes concernant l'administration de la pioglitazone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, mais elles ont mis en évidence une toxicité foetale liée à l'action pharmacologique du produit (voir rubrique données de sécurité précliniques).- Risque lié à la metformine :Les études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucun effet tératogène. De petits essais cliniques n'ont pas mis en évidence d'effets malformatifs associés à la metformine.Ce médicament ne doit toutefois pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de mesures contraceptives. Si une patiente envisage une grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse, le traitement par Ce médicament devra être arrêté.Allaitement : Chez l'animal (rate), la pioglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait. On ne sait pas si l'allaitement expose l'enfant au produit. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite (voir rubrique contre-indications).Effet sur la conduite de véhiculesCe médicament n'a aucun effet notable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des |
| CE MÉDICAMENT : - Les études de bioéquivalence chez le sujet sain ont montré que Ce médicament est bioéquivalent à l'administration de pioglitazone et de metformine sous forme de comprimés pris séparément.- L'administration de Ce médicament avec des aliments chez le sujet sain n'entraîne pas de modification de l'aire sous la courbe et de la Cmax de la pioglitazone. Toutefois, dans le cas de la metformine, lors d'une administration avec des aliments, les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax étaient diminuées (respectivement de 13% et de 28%). Le Tmax était retardé par les aliments d'environ 1,9 h pour la pioglitazone et 0,8 h pour la metformine.- Les informations ci-après concernent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de Ce médicament.PIOGLITAZONE : ABSORPTION :Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée ; le pic de concentration plasmatique de pioglitazone inchangée se produit 2 heures après la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg). L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après la prise. L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de ses métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.DISTRIBUTION :- Chez l'homme, le volume de distribution estimé est de 0,25 L/kg.- La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99%).METABOLISME :- La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques, essentiellement dû au cytochrome P450 2C8, même si d'autres isoformes peuvent être impliquées dans une moindre mesure. Trois des six métabolites identifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV). En prenant à la fois en compte les concentrations plasmatiques et la liaison aux protéines plasmatiques, la pioglitazone et le métabolite M-III contribuent de façon équivalente à l'efficacité.Selon les mêmes critères, la contribution du métabolite M-IV à l'efficacité est environ trois fois plus importante que celle de la pioglitazone, alors que l'efficacité relative de M-II est minime.- Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'une sous-unité quelconque du cytochrome P450 par la pioglitazone. Chez l'homme, il n'y a pas d'induction des principales iso-enzymes inductibles du cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4.- Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone n'avait pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), il a été observé, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration plasmatique de la pioglitazone (voir paragraphe interactions).ELIMINATION :Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%). Chez l'animal, seule une faible quantité de pioglitazone inchangée a pu être détectée dans les urines ou les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la pioglitazone inchangée chez l'homme est de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.- Sujet âgé :A l'état d'équilibre, la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les sujets jeunes.- Insuffisant rénal :Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la molécule-mère est identique. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre (non liée) est inchangée.- Insuffisant hépatique :La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution est supérieur. Ainsi, la clairance intrinsèque est diminuée avec une fraction libre plus importante de pioglitazone.METFORMINE : ABSORPTION :- Après une administration par voie orale de metformine, le tmax est atteint en 2,5 h. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine à 500 mg est environ de 50 à 60% chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30%.- Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire. Aux doses et schémas posologiques usuels de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24-48 h, et restent généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales.- L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40%, une diminution de 25% de l'ASC et un allongement de 35 min du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La signification clinique de ces modifications n'a pas été établie.DISTRIBUTION :La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen (Vd) est compris entre 63 et 276 L.METABOLISME :La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'Homme.ELIMINATION :La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 h. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine. |
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Retiré de la vente
Forme galénique / Dosage : Comprimé péliculé 15 mg/850 mg
Famille ATC : MEDICAMENTS EN CAS DE DIABETES
Classe ATC : MEDICAMENT REDUISANT LA GLYCEMIE, AUTRES QUE LES INSULINES
Sous classe ATC : ASSOCIATIONS DE MEDICAMENTS ORAUX REDUISANT LA GLYCEMIE
Laboratoire : Takeda Europe RD Centre
Ce médicament est indiqué dans le traitement du patient diabétique de type 2, en particulier en surcharge pondérale, qui est insuffisamment équilibré par la metformine seule à dose maximale tolérée.
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.- Aucun essai clinique n'a été réalisé avec Ce médicament. Néanmoins la bioéquivalence de Ce médicament avec la pioglitazone et la metformine administrées en association a été démontrée (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).- Les effets indésirables rapportés à une fréquence supérieure à 0,5% par rapport au placebo et supérieure à un cas isolé chez les patients recevant de la pioglitazone en association avec la metformine dans le cadre d'études en double aveugle sont listés ci-dessous selon la classification MedDRA (par classe d'organe et de fréquence absolue). Les fréquences sont définies comme suit : fréquent (> 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000 et < 1/100) ; rare (> 1/10000 et < 1/1000) ; très rare (< 1/10000) ; cas isolés ; non connus (ne pouvant être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.PIOGLITAZONE EN ASSOCIATION AVEC LA METFORMINE :- Troubles du système sanguin et lymphatique :Fréquent : anémie.- Troubles oculaires :Fréquent : troubles visuels.- Troubles gastro-intestinaux :Peu fréquent : flatulence.- Examens cliniques et paracliniques :Fréquent : prise de poids.- Troubles du système musculosquelettique et des tissus conjonctifs :Fréquent : arthralgie.- Troubles du système nerveux :Fréquent : céphalées.- Troubles rénaux et urinaires :Fréquent : hématurie.- Troubles du système reproducteur et des seins :Fréquent : dysfonction érectile.- Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs, des oedèmes ont été rapportés chez 6,3% des patients ayant reçu la metformine et la pioglitazone, tandis que l'addition d'un sulfamide hypoglycémiant au traitement par la metformine a entraîné des oedèmes chez 2,2% des patients. Les oedèmes étaient habituellement légers à modérés, ne nécessitant en général pas l'arrêt du traitement.- Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone administrée en monothérapie, la prise de poids moyenne était de 2 à 3 kg après un an. Dans les essais comparatifs où la pioglitazone a été associée à la metformine, la prise de poids moyenne après un an était de 1,5 kg.- Des troubles visuels ont été rapportés particulièrement en début de traitement. Ils sont liés au changement de la glycémie qui est responsable d'une altération temporaire de la turgescence et de l'indice de réfraction du cristallin comme cela a été observé avec d'autres hypoglycémiants.- Dans les études cliniques avec la pioglitazone, l'incidence d'une augmentation des ALAT supérieure à 3 fois la limite supérieure de la normale était équivalente à celle du placebo mais inférieure à celle observée dans les groupes comparateurs metformine ou sulfamides hypoglycémiants. Le niveau moyen des enzymes hépatiques a été réduit lors du traitement par la pioglitazone. De rares cas d'élévation des enzymes hépatiques et de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation. Bien que dans de très rares cas une évolution fatale ait été rapportée, aucune relation de causalité n'a été établie.- Dans les essais cliniques contrôlés, l'incidence des insuffisances cardiaques rapportées avec la pioglitazone était similaire à celle des groupes placebo, metformine et sulfamides hypoglycémiants, mais elle était augmentée quand la pioglitazone était utilisée en association avec l'insuline. Dans une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire réalisée chez des patients ayant une pathologie macrovasculaire majeure préexistante, l'incidence de l'insuffisance cardiaque sévère, quand la pioglitazone a été ajoutée à un traitement comprenant de l'insuline, était de 1,6% supérieure à celle du groupe placebo. Cependant ceci n'a pas conduit à une augmentation de la mortalité dans l'étude. De rares cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés depuis la commercialisation de la pioglitazone, mais plus fréquemment quand la pioglitazone était utilisée en association avec l'insuline ou chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque.INFORMATIONS COMPLEMENTAIRES SUR CHACUNE DES SUBSTANCES ACTIVES DE L'ASSOCIATION FIXE :PIOGLITAZONE :- Dans les essais cliniques contrôlés avec la pioglitazone, les infections des voies respiratoires supérieures et l'hypo-esthésie ont été fréquentes ; la sinusite et l'insomnie ont été peu fréquentes.- Surveillance après commercialisation :Troubles oculaires :Non connus : oedème maculaire.- Des données issues des essais cliniques randomisés en double aveugle et contrôlés versus comparateurs (placebo ou comparateur actif), et portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu'à 3,5 ans ont été analysées. Un taux plus élevé de fractures a été observé chez les femmes traitées par la pioglitazone (2,6%) par rapport à celles traitées par un comparateur (1,7%). Aucune augmentation du taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).- Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1%) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5%) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) versus comparateur (2,1%).METFORMINE :- Troubles du métabolisme et de la nutrition :. Très rare : diminution de l'absorption de la vitamine B12 avec une réduction des taux sériques lors de l'utilisation de metformine à long terme. Cette étiologie devra être envisagée chez un patient qui présente une anémie mégaloblastique.. Très rare : acidose lactique (voir mises en garde et précautions d'emploi).- Troubles du système nerveux :Fréquent : anomalie du goût.- Troubles gastro-intestinaux :Très fréquent : troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales et perte d'appétit. Ces effets indésirables surviennent le plus souvent lors de l'instauration du traitement et régressent spontanément dans la plupart des cas.- Troubles hépatobiliaires :Cas isolés : anomalies du bilan hépatique ou hépatite régressant à l'arrêt de la metformine.- Troubles cutanés et sous-cutanés :Très rare : réactions cutanées telles que érythème, prurit, urticaire.
CONTRE-INDIQUE :L'administration de Ce médicament est contre-indiquée chez les patients ayant :- une hypersensibilité connue à la pioglitazone, au chlorhydrate de metformine ou à l'un des excipients du comprimé,- une insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance cardiaque (classe I à IV),- une maladie aiguë ou chronique pouvant entraîner une hypoxie tissulaire, telle que : insuffisance cardiaque ou respiratoire, infarctus du myocarde récent, choc,- une insuffisance hépatique,- une intoxication alcoolique aiguë, un alcoolisme,- une acidocétose diabétique ou un précoma diabétique,- une insuffisance rénale ou une altération de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 60 ml/min) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi),- une affection aiguë susceptible d'altérer la fonction rénale, telle que :. déshydratation,. infection grave,. choc,. administration intravasculaire de produits de contraste iodés (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi),- en cas d'allaitement : il n'y a pas de données précliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation de Ce médicament chez la femme qui allaite. Chez l'animal (rate), la pioglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait. On ne sait pas si l'allaitement expose l'enfant au produit. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite.- Grossesse : il n'y a pas de données précliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation de Ce médicament chez la femme enceinte. Il n'existe pas de données humaines suffisamment pertinentes concernant l'administration de la pioglitazone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, mais elles ont mis en évidence une toxicité foetale liée à l'action pharmacologique du produit. Ce médicament ne doit toutefois pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de mesures contraceptives. Si une patiente envisage une grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse, le traitement par Ce médicament devra être arrêté.DECONSEILLE :- Enfant et adolescent : en l'absence de données disponibles, l'utilisation de Ce médicament n'est pas recommandée chez les sujets de moins de 18 ans.- Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Il n'existe pas d'expérience clinique de l'administration de la pioglitazone en triple association avec d'autres antidiabétiques oraux.- Acidose lactique :. L'acidose lactique est une complication métabolique très rare, mais grave, qui peut survenir en cas d'accumulation de metformine. Des cas d'acidose lactique rapportés chez des patients traités par la metformine sont survenus principalement chez des patients diabétiques souffrant d'une insuffisance rénale significative. L'incidence de l'acidose lactique peut et doit être réduite par une évaluation des autres facteurs de risque associés, tels qu'un diabète mal équilibré, une cétose, un jeûne prolongé, l'éthylisme, une insuffisance hépatocellulaire, ainsi que toute affection associée à une hypoxie.. Diagnostic :L'acidose lactique est caractérisée par une dyspnée acidosique, des douleurs abdominales et une hypothermie suivie d'un coma. Le diagnostic biologique repose sur une diminution du pH sanguin, une lactatémie supérieure à 5 mmol/L et sur une augmentation du trou anionique et du rapport lactates/pyruvates. Devant toute suspicion d'acidose métabolique, il convient d'arrêter la metformine et d'hospitaliser le malade d'urgence (voir rubrique surdosage).- Fonction rénale :Dans la mesure où la metformine est éliminée par le rein, la créatinine sérique doit être contrôlée régulièrement :. au moins une fois par an chez les sujets présentant une fonction rénale normale,. au moins deux à quatre fois par an chez les patients dont la créatininémie est à la limite supérieure de la normale, ainsi que chez les sujets âgés.Chez le sujet âgé, la survenue d'une insuffisance rénale est fréquente et asymptomatique. Des précautions particulières doivent être observées lorsque la fonction rénale est susceptible de s'altérer, comme par exemple lors de la mise en place d'un traitement antihypertenseur ou diurétique, ainsi qu'au début d'un traitement par un AINS.- Rétention hydrique et insuffisance cardiaque :. La pioglitazone peut provoquer une rétention hydrique susceptible d'aggraver ou d'accélérer l'évolution vers une insuffisance cardiaque. Chez des patients présentant au moins un facteur de risque de développer une insuffisance cardiaque, (par ex. antécédent d'infarctus du myocarde, maladie coronaire symptomatique) les médecins doivent initier la pioglitazone à la plus faible dose disponible et l'augmenter graduellement.. Il conviendra de rechercher les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids ou d'oedème en particulier chez les patients ayant une réserve cardiaque réduite. Des cas d'insuffisance cardiaque ont été observés, après commercialisation, lorsque l'insuline était associée à la pioglitazone, ou chez des patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque. L'insuline et Ce médicament étant associées à une rétention hydrique, leur administration concomitante peut augmenter le risque d'oedème. Ce médicament doit être arrêté en cas de dégradation de l'état cardiaque. - Une étude de morbi-mortalité cardiovasculaire avec la pioglitazone a été réalisée chez des patients diabétiques de type 2 de moins de 75 ans, avec une atteinte macrovasculaire majeure préexistante. La pioglitazone ou un placebo ont été ajoutés aux traitements antidiabétiques et cardiovasculaires préexistants, pour une durée allant jusqu'à 3,5 ans. Cette étude a montré une augmentation des cas d'insuffisance cardiaque rapportés, cependant sans augmentation de la mortalité. L'expérience étant limitée chez les patients âgés de plus de 75 ans, une attention particulière doit être portée à ces patients.- Surveillance de la fonction hépatique :. De rares cas de dysfonctionnement hépatocellulaire ont été rapportés après commercialisation de la pioglitazone (voir rubrique effets indésirables). Une surveillance périodique des enzymes hépatiques est donc recommandée. Chez tous les patients, un dosage des enzymes hépatiques devra être pratiqué avant l'instauration du traitement par Ce médicament. Un traitement par Ce médicament ne doit pas être instauré chez les patients ayant des enzymes hépatiques élevées (ALAT > 2,5 x la limite supérieure de la normale) ou présentant tout autre signe d'une pathologie hépatique.. Après l'instauration du traitement par Ce médicament, il est recommandé de contrôler les enzymes hépatiques périodiquement en fonction de l'évaluation clinique. Si le taux d'ALAT est augmenté sous traitement (plus de 3 fois la limite supérieure de la normale), un nouveau contrôle devra être réalisé le plus tôt possible. Si le taux d'ALAT reste à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale, le traitement doit être arrêté. Lorsqu'un patient a des symptômes suggérant une atteinte hépatique (nausées d'origine inexpliquée, vomissements, douleurs abdominales, fatigue, anorexie et/ou urines foncées), les enzymes hépatiques devront être contrôlées. Dans l'attente des résultats, la décision de maintenir le patient sous Ce médicament reposera sur l'interprétation clinique. En cas d'ictère, le traitement doit être arrêté.- Prise de poids :. Les essais cliniques avec la pioglitazone ont mis en évidence une prise de poids dose-dépendante. Cette prise de poids serait liée à l'accumulation de graisses associée dans certains cas à une rétention hydrique. Dans certains cas, l'augmentation de poids peut être un symptôme d'insuffisance cardiaque. De ce fait, le poids doit être surveillé attentivement.. Le traitement du diabète reposant également sur le régime alimentaire, les patients devront suivre attentivement leur prescription diététique.- Hématologie :Une diminution de 4,0% du taux d'hémoglobine moyen et de 4,1% de l'hématocrite est associée au traitement par la pioglitazone. Elle peut être expliquée par une hémodilution. Lors d'essais cliniques contrôlés et comparatifs avec la pioglitazone, des changements similaires ont été observés avec la metformine (diminution de l'hémoglobine 3-4% et de l'hématocrite 3,6-4,1%).- Hypoglycémie :Les patients recevant la pioglitazone dans le cadre d'une bithérapie orale avec un sulfamide hypoglycémiant peuvent présenter un risque d'hypoglycémie dose-dépendante. Une réduction de la dose du sulfamide hypoglycémiant pourrait alors s'avérer nécessaire.- Troubles oculaires :Des cas de survenue ou d'aggravation d'oedèmes maculaires, avec diminution de l'acuité visuelle, ont été rapportés avec les thiazolidinediones, y compris la pioglitazone, après leur commercialisation. Parmi ces patients, plusieurs ont rapporté des oedèmes périphériques concomitants. Une relation directe entre la pioglitazone et les oedèmes maculaires n'a pas été clairement établie, cependant les prescripteurs doivent être alertés de la possible survenue d'oedèmes maculaires chez les patients rapportant des troubles de l'acuité visuelle ; une consultation ophtalmologique doit être envisagée.- Intervention chirurgicale :Ce médicament contenant du chlorhydrate de metformine, le traitement doit être interrompu 48 heures avant une intervention chirurgicale programmée avec anesthésie générale et ne doit, en règle générale, être repris que 48 heures après l'intervention.- Administration de produits de contraste iodés :L'administration intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale. En conséquence, en raison de la présence de metformine, Ce médicament doit être arrêté avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduit que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale (voir rubrique interactions).- Syndrome des ovaires polykystiques :Du fait de l'amélioration de la sensibilité à l'insuline, une reprise de l'ovulation peut se produire chez les patientes souffrant du syndrome des ovaires polykystiques. Il existe alors un risque de grossesse. Les patientes doivent être informées de ce risque de grossesse. Si une patiente désire une grossesse ou si une grossesse survient, le traitement devra être arrêté (voir rubrique grossesse et allaitement).- Autres :. Une augmentation de l'incidence des fractures osseuses chez les femmes, a été observée lors d'une analyse des données issues des essais cliniques randomisés, contrôlés, en double aveugle, portant sur plus de 8100 patients traités par la pioglitazone et plus de 7400 patients traités par des comparateurs suivis jusqu'à 3,5 ans.. Des fractures ont été observées chez 2,6% des femmes traitées par la pioglitazone contre 1,7% des femmes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,3%) versus un comparateur (1,5%).. L'incidence des fractures calculée pour 100 patients-année a été de 1,9 fracture chez les femmes traitées par la pioglitazone et de 1,1 fracture chez les femmes traitées par un comparateur. Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,8 fracture pour 100 patients-année d'utilisation.. Dans l'étude PROactive, étude de morbi-mortalité cardiovasculaire menée sur 3,5 ans, 44/870 (5,1%, 1,0 fracture pour 100 patients-année) des patientes traitées par la pioglitazone ont présenté des fractures contre 23/905 (2,5%, 0,5 fracture pour 100 patients-année) des patientes traitées par un comparateur. Aucune augmentation des taux de fractures n'a été observée chez les hommes traités par la pioglitazone (1,7%) versus un comparateur (2,1%). Dans cette analyse, la différence de risque de fracture pour les femmes sous pioglitazone est donc de 0,5 fracture pour 100 patients-année d'utilisation.. Le risque de fracture doit être pris en considération lors de la prise en charge au long cours des femmes traitées par la pioglitazone.. La pioglitazone doit être utilisée avec prudence en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs (ex. gemfibrozil) ou d'inducteurs (ex. rifampicine) du cytochrome P450 2C8. Le contrôle glycémique doit être étroitement surveillé. Une adaptation de la dose de pioglitazone au sein de l'intervalle posologique recommandé ou des modifications du traitement antidiabétique doivent être envisagées (voir paragraphe interactions).
.- Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec Ce médicament. Les informations mentionnées ci-après concernent les interactions connues avec chacune des substances actives (pioglitazone et metformine).- Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone ne modifie pas les propriétés pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. Les études réalisées chez l'homme ne suggèrent aucune induction des principales iso-enzymes inductibles du cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4. Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'un sous-type du cytochrome P450. De ce fait, des interactions avec des substances métabolisées par ces enzymes (contraceptifs oraux, ciclosporine, inhibiteurs calciques et inhibiteurs de la HMG CoA-réductase) ne sont pas attendues.- Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8), une augmentation d'un facteur 3 de l'aire sous courbe (ASC) de la pioglitazone a été observée. Compte tenu du risque potentiel d'augmentation des événements indésirables dose-dépendants, une diminution de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de gemfibrozil. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir paragraphe mises en garde et précautions d'emploi). A l'inverse, au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), une diminution de 54% de l'ASC de la pioglitazone a été observée. Une augmentation de la dose de pioglitazone pourra s'avérer nécessaire en cas d'administration concomitante de rifampicine. Une surveillance étroite du contrôle glycémique doit être envisagée (voir paragraphe mises en garde et précautions d'emploi).En raison de la présence de metformine dans Ce médicament, il existe un risque majoré d'acidose lactique en cas d'intoxication alcoolique aiguë (en particulier en cas de jeûne, de dénutrition, ou d'insuffisance hépatique) (voir rubrique mises en garde et précautions d'emploi). Il faut donc éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.- L'injection intravasculaire de produits de contraste iodés au cours d'explorations radiologiques peut entraîner une insuffisance rénale, provoquant une accumulation de metformine et exposant ainsi à un risque d'acidose lactique. La metformine doit être arrêtée avant ou au moment de l'examen, pour n'être réintroduite que 48 heures après, et après s'être assuré de la normalité de la fonction rénale.- Les médicaments cationiques qui sont éliminés par sécrétion tubulaire rénale (p.ex. cimétidine) peuvent interagir avec la metformine en entrant en compétition avec les systèmes courants de transport tubulaire rénal. Une étude conduite chez sept sujets sains a montré que la cimétidine, administrée à raison de 400 mg deux fois par jour, a augmenté l'exposition systémique à la metformine (ASC) de 50% et la Cmax de 81%. Une surveillance étroite du contrôle glycémique, l'adaptation des doses au sein de l'intervalle posologique recommandé et des modifications du traitement antidiabétique doivent donc être envisagées en cas de co-administration de médicaments cationiques éliminés par sécrétion tubulaire rénale.ASSOCIATIONS NECESSITANT DES PRECAUTIONS D'EMPLOI :- Les glucocorticoïdes (administrés par voies systémique et locale), les sympathomimétiques bêta2 et les diurétiques ont une activité hyperglycémique intrinsèque. Il convient d'en informer le patient et de contrôler plus fréquemment la glycémie, en particulier au début du traitement. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.- Les Inhibiteurs de l'Enzyme de Conversion (IEC) peuvent entraîner une baisse de la glycémie. Le cas échéant, la posologie de l'antidiabétique sera adaptée au cours du traitement par l'autre médicament, et après son arrêt.
Il n'y a pas de données précliniques ou cliniques disponibles concernant l'utilisation de Ce médicament chez la femme enceinte ou qui allaite.Grossesse : - Risque lié à la pioglitazone :Il n'existe pas de données humaines suffisamment pertinentes concernant l'administration de la pioglitazone chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets tératogènes, mais elles ont mis en évidence une toxicité foetale liée à l'action pharmacologique du produit (voir rubrique données de sécurité précliniques).- Risque lié à la metformine :Les études effectuées chez l'animal n'ont révélé aucun effet tératogène. De petits essais cliniques n'ont pas mis en évidence d'effets malformatifs associés à la metformine.Ce médicament ne doit toutefois pas être utilisé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de mesures contraceptives. Si une patiente envisage une grossesse ou en cas de survenue d'une grossesse, le traitement par Ce médicament devra être arrêté.Allaitement : Chez l'animal (rate), la pioglitazone ainsi que la metformine ont été détectées dans le lait. On ne sait pas si l'allaitement expose l'enfant au produit. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez la femme qui allaite (voir rubrique contre-indications).Effet sur la conduite de véhiculesCe médicament n'a aucun effet notable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des
CE MÉDICAMENT : - Les études de bioéquivalence chez le sujet sain ont montré que Ce médicament est bioéquivalent à l'administration de pioglitazone et de metformine sous forme de comprimés pris séparément.- L'administration de Ce médicament avec des aliments chez le sujet sain n'entraîne pas de modification de l'aire sous la courbe et de la Cmax de la pioglitazone. Toutefois, dans le cas de la metformine, lors d'une administration avec des aliments, les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax étaient diminuées (respectivement de 13% et de 28%). Le Tmax était retardé par les aliments d'environ 1,9 h pour la pioglitazone et 0,8 h pour la metformine.- Les informations ci-après concernent les propriétés pharmacocinétiques de chacune des substances actives de Ce médicament.PIOGLITAZONE : ABSORPTION :Après administration orale, la pioglitazone est rapidement absorbée ; le pic de concentration plasmatique de pioglitazone inchangée se produit 2 heures après la prise. Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose (doses de 2 à 60 mg). L'état d'équilibre est atteint 4 à 7 jours après la prise. L'administration répétée n'entraîne pas d'accumulation du produit ou de ses métabolites. L'absorption n'est pas influencée par la prise alimentaire. La biodisponibilité absolue est supérieure à 80%.DISTRIBUTION :- Chez l'homme, le volume de distribution estimé est de 0,25 L/kg.- La pioglitazone et tous les métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (> 99%).METABOLISME :- La pioglitazone subit un métabolisme hépatique important par hydroxylation des groupes méthylène aliphatiques, essentiellement dû au cytochrome P450 2C8, même si d'autres isoformes peuvent être impliquées dans une moindre mesure. Trois des six métabolites identifiés sont actifs (M-II, M-III et M-IV). En prenant à la fois en compte les concentrations plasmatiques et la liaison aux protéines plasmatiques, la pioglitazone et le métabolite M-III contribuent de façon équivalente à l'efficacité.Selon les mêmes critères, la contribution du métabolite M-IV à l'efficacité est environ trois fois plus importante que celle de la pioglitazone, alors que l'efficacité relative de M-II est minime.- Des études in vitro n'ont montré aucune inhibition d'une sous-unité quelconque du cytochrome P450 par la pioglitazone. Chez l'homme, il n'y a pas d'induction des principales iso-enzymes inductibles du cytochrome P450 : 1A, 2C8/9 et 3A4.- Des études d'interaction ont montré que la pioglitazone n'avait pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamie de la digoxine, de la warfarine, de la phenprocoumone et de la metformine. Au cours de l'administration concomitante de la pioglitazone et du gemfibrozil (un inhibiteur du cytochrome P450 2C8) ou de la rifampicine (un inducteur du cytochrome P450 2C8), il a été observé, respectivement, une augmentation ou une diminution de la concentration plasmatique de la pioglitazone (voir paragraphe interactions).ELIMINATION :Après administration par voie orale de pioglitazone radiomarquée chez l'homme, la fraction marquée a été retrouvée essentiellement dans les fèces (55%) et à un moindre degré dans les urines (45%). Chez l'animal, seule une faible quantité de pioglitazone inchangée a pu être détectée dans les urines ou les fèces. La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne de la pioglitazone inchangée chez l'homme est de 5 à 6 heures et de 16 à 23 heures pour ses métabolites actifs totaux.- Sujet âgé :A l'état d'équilibre, la pharmacocinétique est identique chez les patients âgés de 65 ans et plus et chez les sujets jeunes.- Insuffisant rénal :Chez l'insuffisant rénal, les concentrations plasmatiques de la pioglitazone et de ses métabolites sont plus faibles que celles observées chez les sujets ayant une fonction rénale normale, mais la clairance orale de la molécule-mère est identique. Ainsi, la concentration de la pioglitazone libre (non liée) est inchangée.- Insuffisant hépatique :La concentration plasmatique totale de pioglitazone est inchangée, mais le volume de distribution est supérieur. Ainsi, la clairance intrinsèque est diminuée avec une fraction libre plus importante de pioglitazone.METFORMINE : ABSORPTION :- Après une administration par voie orale de metformine, le tmax est atteint en 2,5 h. La biodisponibilité absolue d'un comprimé de metformine à 500 mg est environ de 50 à 60% chez le sujet sain. Après une administration orale, la fraction non absorbée retrouvée dans les fèces a été de 20 à 30%.- Après une administration orale, l'absorption de la metformine est saturable et incomplète. Il semble que l'absorption de la metformine soit non linéaire. Aux doses et schémas posologiques usuels de metformine, les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteintes en 24-48 h, et restent généralement inférieures à 1 µg/ml. Dans des essais cliniques contrôlés, les concentrations plasmatiques maximales de metformine (Cmax) n'ont pas excédé 4 µg/ml, même aux posologies maximales.- L'alimentation diminue et ralentit légèrement l'absorption de la metformine. Après administration d'une dose de 850 mg, il a été observé une diminution du pic de concentration plasmatique de 40%, une diminution de 25% de l'ASC et un allongement de 35 min du délai nécessaire pour atteindre le pic des concentrations plasmatiques. La signification clinique de ces modifications n'a pas été établie.DISTRIBUTION :La liaison aux protéines plasmatiques est négligeable. La metformine diffuse dans les érythrocytes. Le pic sanguin est inférieur au pic plasmatique et apparaît approximativement au même moment. Les érythrocytes représentent très probablement un compartiment secondaire de distribution. Le volume de distribution moyen (Vd) est compris entre 63 et 276 L.METABOLISME :La metformine est excrétée dans l'urine sous forme inchangée. Aucun métabolite n'a été identifié chez l'Homme.ELIMINATION :La clairance rénale de la metformine est > 400 ml/min, ce qui indique une élimination par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire. Après une administration orale, la demi-vie apparente d'élimination terminale est d'environ 6,5 h. En cas d'altération de la fonction rénale, la clairance rénale est réduite de manière proportionnelle à celle de la créatinine. Ce phénomène conduit à un allongement de la demi-vie d'élimination, ce qui entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de metformine.
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