COPEGUS® 200 mg Cp pellic Flacon de 168
ribavirine- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Surdosage
- Pharmacodynamique
- Pharmacocinétique
- Conditions d'utilisation des machines
- Modalités de conservation
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : Comprimé pelliculé 200 mg Excipients : amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, talc, dioxyde de titane (E 171), oxydes de fer jaune et rouge (E 172), dispersion aqueuse d'éthylcellulose (cp à 200 mg), triacétine. Famille ATC : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE Classe ATC : ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE Sous classe ATC : NUCLEOSIDES ET NUCLEOTIDES, INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE REVERSE EXCLUS Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Renouvellement non restreint. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : le médecin devra mentionner sur l'ordonnance : • qu'il a donné aux patients comme aux patientes toutes les informations concernant les risques liés à une éventuelle grossesse, • et, pour les femmes traitées, que les tests de grossesse tels que précisés dans le Résumé des caractéristiques du produit ont été réalisés. Laboratoire : ROCHE |
| Copegus est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C et doit être utilisé uniquement en association avec le peginterféron alfa-2a ou avec l'interféron alfa-2a. Copegus ne doit pas être utilisé en monothérapie.L'association de Copegus au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a est indiquée chez des adultes ayant un ARN-VHC sérique positif, y compris chez les patients avec cirrhose compensée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'association de Copegus au peginterféron alfa-2a est également indiquée chez les patients co-infectés par le VIH (infection VIH stable), y compris chez les patients avec cirrhose compensée (cf Contre-indications).Copegus, en association au peginterféron alfa-2a, est indiqué chez les patients naïfs et les patients en échec à un précédent traitement par interféron alfa (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine.Se reporter au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour connaître les informations relatives à chacun de ces produits. |
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| Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour connaître les contre-indications de l'un ou l'autre de ces produits.• Hypersensibilité à la ribavirine ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition.• Femmes enceintes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Copegus ne doit pas être administré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas été obtenu juste avant le début du traitement.• Allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).• Pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaques instables ou non contrôlées, dans les six derniers mois.• Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée.• Hémoglobinopathies (par exemple, thalassémies, drépanocytose).• L'instauration du traitement par peginterféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh >= 6, sauf si cela est uniquement dû à une élévation de la bilirubine indirecte causée par des médicaments tels que l'atazanavir et l'indinavir. |
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Système nerveux central (SNC) et manifestations psychiatriques : Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par Copegus en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a, et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. D'autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui, comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alfa. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de tels symptômes, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d'interrompre le traitement par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire. Patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères : Si un traitement par Copegus en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a s'avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu'après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l'affection psychiatrique. ________________________________________Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour d'autres mises en garde et précautions d'emploi de l'un ou l'autre de ces produits.Une biopsie hépatique a été réalisée chez tous les patients ayant participé aux études sur l'hépatite chronique C avant leur inclusion. Cependant dans certains cas (c'est-à-dire génotype 2 ou 3), le traitement peut être initié sans confirmation histologique. Les recommandations de traitement en vigueur doivent être consultées afin de déterminer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de commencer le traitement.La vitesse de progression de la fibrose est en moyenne plus lente chez les patients avec des ALAT normales que chez les patients avec des ALAT élevées. La décision de traitement doit prendre en compte cette notion ainsi que d'autres facteurs, tels que le génotype du VHC, l'âge, les manifestations extrahépatiques, le risque de transmission, etc.Risque tératogène (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement) : Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doit informer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de la ribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'un possible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquences sur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pour le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter au paragraphe Examens de laboratoire. Potentiel carcinogène : La ribavirine est mutagène dans certains tests in vitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de la ribavirine ne peut être exclu (cf Sécurité préclinique). Hémolyse et système cardiovasculaire : Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par Copegus 1000/1200 mg en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l'association avec l'interféron alfa-2a. Lorsque Copegus 800 mg a été associé avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à Copegus peut entraîner une dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômes de maladie coronarienne. Ainsi, Copegus doit être administré avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque préexistante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé pendant le traitement ; au moindre signe de dégradation, le traitement doit être arrêté (cf Posologie et Mode d'administration). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé de pratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes, des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement. Des cas de pancytopénie et de myélosuppression, pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de ribavirine et d'un peginterféron en association avec l'azathioprine, ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite chronique C et de l'azathioprine, et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (cf Interactions). L'utilisation de Copegus en association au peginterféron alfa-2a, dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement, n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d'effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'un retraitement. Hypersensibilité aiguë : Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (par exemple urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) apparaît, le traitement par Copegus doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié doit être mis en oeuvre. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement. Fonction hépatique : Le traitement associant Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, le traitement doit être arrêté. Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant d'administrer Copegus, de préférence en estimant la clairance de la créatinine. A la posologie recommandée, des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/minute. Les données sur la tolérance, l'efficacité et la pharmacocinétique de Copegus chez ces patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques spécifiques (cf Pharmacocinétique). A moins qu'il ne soit indispensable, le traitement par Copegus ne doit pas être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) chez ces patients, qu'ils soient hémodialysés ou non. Une prudence extrême est nécessaire. Les concentrations d'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensive pendant le traitement et des actions correctives doivent être entreprises si nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration). Modifications oculaires : Copegus est utilisé en association aux interférons alfa. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des oedèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés dans de rares cas pendant le traitement par Copegus en association aux interférons alfa. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par Copegus en association aux interférons alfa. Le traitement combiné avec les interférons alfa doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques. Transplantation : La tolérance et l'efficacité du peginterféron alfa-2a et de Copegus n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d'autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec du peginterféron alfa-2a, seul ou en association avec Copegus. Patients co-infectés par le VIH et le VHC : Se référer au Résumé des caractéristiques du produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante du peginterféron alfa-2a en monothérapie ou en association à la ribavirine. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3 % (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine. Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risque augmenté d'effets indésirables sévères (par exemple acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite). Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé lorsqu'ils sont traités par Copegus en association avec des interférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d'hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddl). L'adjonction de Copegus et du peginterféron alfa-2a à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution : cf Interactions. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (cf Interactions). Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d'une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices oesophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). L'évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l'albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique. L'administration concomitante de Copegus et de didanosine n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (cf Interactions). De plus, l'administration concomitante de Copegus et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicité mitochondriale. Examens de laboratoire : Les tests hématologiques et biochimiques standards (numération formule sanguine [NFS], plaquettes, ionogramme sanguin, créatininémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués chez tous les patients avant de commencer le traitement. Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées comme références avant d'administrer Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a, sont les suivantes : • Hémoglobine >= 12 g/dl (femmes) ; >= 13 g/dl (hommes).• Plaquettes >= 90 000/mm3.• Neutrophiles >= 1500/mm3.Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sont limitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4. Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 du traitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique. Chez les femmes en âge de procréer : les patientes doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt. En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec Copegus, par conséquent, les patients prédisposés doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte. Affections dentaires et parodontales : Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association de Copegus et de peginterféron alfa-2a. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche. |
| Interactions médicamenteuses :Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, en association avec le peginterféron alfa-2a, l'interféron alfa-2b et les antiacides.Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrée seule ou avec l'interféron alfa-2b ou avec le peginterféron alfa-2a.Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par Copegus, en raison de la longue demi-vie du produit.Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirine ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.Antiacides : La biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuée lors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la méthicone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à une modification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative. Analogues nucléosidiques : Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser que l'administration concomitante de Copegus avec la zidovudine ou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par Copegus en association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation concomitante de Copegus et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doit être reconsidérée. Didanosine (ddl) : La co-administration de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'-triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine. Azathioprine : La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine, ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation de Copegus et de peginterféron alfa-2a en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de Copegus avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Patients co-infectés par le VIH et le VHC : Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux préexistant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine. |
| Grossesse :Données précliniques : Un risque tératogène et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses très inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des foetus et de la descendance était réduite. Patientes : Copegus est contre-indiqué chez les femmes enceintes (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes. Le traitement par Copegus ne doit être débuté qu'après l'obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer utilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement ; pendant cette période, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pour le foetus. Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines : Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant Copegus. La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Copegus et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition de leur partenaire à la ribavirine. Allaitement :L'excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement. |
| Aucun cas de surdosage de Copegus n'a été rapporté dans les essais cliniques.Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observés chez des personnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux doses maximales recommandées. Dans la majorité de ces cas, la ribavirine a été administrée par voie intraveineuse.En raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées par hémodialyse. |
| Après administration orale d'une dose unique de Copegus, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 à 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de Copegus varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 à 65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de Copegus, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de Copegus, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra et interindividuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de Copegus (variabilité intra-individuelle <= 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin. Le transport de la ribavirine dans les compartiments extraplasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies. La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1. une voie de phosphorylation réversible,2. une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12 h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extraplasmatiques. Effet de la nourriture : La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de Copegus a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192 h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque Copegus était pris avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant Copegus avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas. Fonction rénale : La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est <= 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique. La clairance est réduite d'environ 30 % par rapport à la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une étude portant sur un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <= 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de Copegus, respectivement de 600 mg et 400 mg, il a été observé que l'exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) était plus élevée par rapport à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de Copegus. Les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de Copegus de 200 mg ont présenté une exposition à la ribavirine moyenne (ASC) d'environ 80 % de la valeur observée chez les patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de Copegus de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50 %. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des événements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude. Bien qu'il soit nécessaire de diminuer la dose de ribavirine chez les patients présentant une insuffisance rénale significative, les données sur la tolérance et l'efficacité de la ribavirine chez de tels patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques spécifiques (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi). Fonction hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains. Personnes âgées de plus de 65 ans : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteur déterminant est la fonction rénale. Patients de moins de 18 ans : La pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été complètement évaluée chez les patients de moins de 18 ans. Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a n'est indiqué pour le traitement de l'hépatite chronique C que chez les patients de 18 ans et plus. Pharmacocinétique de population : Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatives dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 l/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine. Passage dans le liquide séminal : Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine d'une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine. |
| Copegus a une influence négligeable voire nulle sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a utilisé en association avec Copegus peut avoir un effet. Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour de plus amples informations. |
| Durée de conservation : 4 ans. Pas de précautions particulières de conservation. |
Forme galénique / Dosage : Comprimé pelliculé 200 mg
Excipients : amidon de maïs prégélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), cellulose microcristalline, amidon de maïs, stéarate de magnésium. Pelliculage : hypromellose, talc, dioxyde de titane (E 171), oxydes de fer jaune et rouge (E 172), dispersion aqueuse d'éthylcellulose (cp à 200 mg), triacétine.
Quantité par unité : Flacon de 168
Famille ATC : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE
Classe ATC : ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE
Sous classe ATC : NUCLEOSIDES ET NUCLEOTIDES, INHIBITEURS DE LA TRANSCRIPTASE REVERSE EXCLUS
Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à une prescription initiale semestrielle réservée aux spécialistes et/ou services spécialisés en gastro-entérologie, hépatologie, médecine interne ou infectiologie. Renouvellement non restreint. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement : le médecin devra mentionner sur l'ordonnance : • qu'il a donné aux patients comme aux patientes toutes les informations concernant les risques liés à une éventuelle grossesse, • et, pour les femmes traitées, que les tests de grossesse tels que précisés dans le Résumé des caractéristiques du produit ont été réalisés.
Laboratoire : ROCHE
Copegus est indiqué dans le traitement de l'hépatite chronique C et doit être utilisé uniquement en association avec le peginterféron alfa-2a ou avec l'interféron alfa-2a. Copegus ne doit pas être utilisé en monothérapie.L'association de Copegus au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a est indiquée chez des adultes ayant un ARN-VHC sérique positif, y compris chez les patients avec cirrhose compensée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). L'association de Copegus au peginterféron alfa-2a est également indiquée chez les patients co-infectés par le VIH (infection VIH stable), y compris chez les patients avec cirrhose compensée (cf Contre-indications).Copegus, en association au peginterféron alfa-2a, est indiqué chez les patients naïfs et les patients en échec à un précédent traitement par interféron alfa (pégylé ou non pégylé) seul ou en association avec la ribavirine.Se reporter au Résumé des caractéristiques du produit (RCP) du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour connaître les informations relatives à chacun de ces produits.
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Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour connaître les contre-indications de l'un ou l'autre de ces produits.• Hypersensibilité à la ribavirine ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique Composition.• Femmes enceintes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Copegus ne doit pas être administré tant qu'un résultat négatif à un test de grossesse n'a pas été obtenu juste avant le début du traitement.• Allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).• Pathologie cardiaque sévère préexistante, dont les maladies cardiaques instables ou non contrôlées, dans les six derniers mois.• Insuffisance hépatique sévère ou cirrhose du foie décompensée.• Hémoglobinopathies (par exemple, thalassémies, drépanocytose).• L'instauration du traitement par peginterféron alfa-2a est contre-indiquée chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC, atteints de cirrhose avec un score de Child-Pugh >= 6, sauf si cela est uniquement dû à une élévation de la bilirubine indirecte causée par des médicaments tels que l'atazanavir et l'indinavir.
Système nerveux central (SNC) et manifestations psychiatriques : Des effets sévères affectant le SNC, en particulier dépression, idées suicidaires et tentatives de suicide, ont été observés chez certains patients pendant le traitement par Copegus en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a, et même au-delà, en particulier dans les 6 mois suivant son arrêt. D'autres effets sur le SNC, notamment comportement agressif (parfois dirigé contre autrui, comme des idées d'homicide), troubles bipolaires, manie, confusion et troubles mentaux ont été signalés sous interféron alfa. Les patients doivent être étroitement surveillés pour détecter tout signe ou symptôme de troubles psychiatriques. En cas de survenue de tels symptômes, le médecin devra prendre en compte la gravité potentielle de ces effets indésirables et envisager une prise en charge thérapeutique adaptée. Si les symptômes persistent ou s'aggravent, ou si le patient présente des idées suicidaires, il est recommandé d'interrompre le traitement par Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a et de surveiller étroitement le patient avec prise en charge psychiatrique si nécessaire. Patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères : Si un traitement par Copegus en association au peginterféron alfa-2a ou à l'interféron alfa-2a s'avère nécessaire chez des patients atteints ou présentant des antécédents de troubles psychiatriques sévères, celui-ci ne pourra être instauré qu'après avoir posé un diagnostic individuel approprié et mis en place une prise en charge thérapeutique adaptée de l'affection psychiatrique. ________________________________________Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour d'autres mises en garde et précautions d'emploi de l'un ou l'autre de ces produits.Une biopsie hépatique a été réalisée chez tous les patients ayant participé aux études sur l'hépatite chronique C avant leur inclusion. Cependant dans certains cas (c'est-à-dire génotype 2 ou 3), le traitement peut être initié sans confirmation histologique. Les recommandations de traitement en vigueur doivent être consultées afin de déterminer si une biopsie hépatique est nécessaire avant de commencer le traitement.La vitesse de progression de la fibrose est en moyenne plus lente chez les patients avec des ALAT normales que chez les patients avec des ALAT élevées. La décision de traitement doit prendre en compte cette notion ainsi que d'autres facteurs, tels que le génotype du VHC, l'âge, les manifestations extrahépatiques, le risque de transmission, etc.Risque tératogène (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement) : Avant l'instauration du traitement par la ribavirine, le médecin doit informer le patient de façon exhaustive du risque tératogène de la ribavirine, de la nécessité d'une contraception efficace et continue, d'un possible échec des méthodes contraceptives et des éventuelles conséquences sur la grossesse si elle survient au cours du traitement par la ribavirine. Pour le test de grossesse chez les femmes en âge de procréer, se reporter au paragraphe Examens de laboratoire. Potentiel carcinogène : La ribavirine est mutagène dans certains tests in vitro et in vivo de génotoxicité. Un effet carcinogène potentiel de la ribavirine ne peut être exclu (cf Sécurité préclinique). Hémolyse et système cardiovasculaire : Une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée à un pourcentage pouvant aller jusqu'à 15 % des patients traités pendant 48 semaines par Copegus 1000/1200 mg en association avec le peginterféron alfa-2a et jusqu'à 19 % des patients traités par l'association avec l'interféron alfa-2a. Lorsque Copegus 800 mg a été associé avec le peginterféron alfa-2a pendant 24 semaines, une baisse de l'hémoglobinémie à un taux < 10 g/dl a été observée chez 3 % des patients. Le risque de développer une anémie est plus élevé chez les femmes. Bien que la ribavirine n'ait pas d'effets cardiovasculaires directs, l'anémie associée à Copegus peut entraîner une dégradation de la fonction cardiaque et/ou une aggravation des symptômes de maladie coronarienne. Ainsi, Copegus doit être administré avec prudence chez les patients atteints de maladie cardiaque préexistante. L'état cardiaque doit être évalué avant le début du traitement et surveillé pendant le traitement ; au moindre signe de dégradation, le traitement doit être arrêté (cf Posologie et Mode d'administration). Les patients ayant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive, d'infarctus du myocarde et/ou ayant souffert ou souffrant de troubles du rythme cardiaque doivent être étroitement surveillés. Il est recommandé de pratiquer, chez les patients présentant des anomalies cardiaques préexistantes, des électrocardiogrammes avant et pendant le traitement. Les arythmies cardiaques (essentiellement supraventriculaires) répondent généralement au traitement conventionnel, mais peuvent nécessiter l'interruption du traitement. Des cas de pancytopénie et de myélosuppression, pouvant survenir dans les 3 à 7 semaines après l'administration de ribavirine et d'un peginterféron en association avec l'azathioprine, ont été rapportés dans la littérature. Cette myélotoxicité s'est avérée réversible dans les 4 à 6 semaines après l'arrêt du traitement antiviral de l'hépatite chronique C et de l'azathioprine, et n'est pas réapparue lorsque l'un ou l'autre des traitements a été réintroduit de façon séparée (cf Interactions). L'utilisation de Copegus en association au peginterféron alfa-2a, dans le traitement de l'hépatite chronique C des patients en échec à un précédent traitement, n'a pas été étudiée de façon adéquate chez les patients qui ont interrompu leur précédent traitement pour cause d'effets indésirables hématologiques. Les médecins envisageant un traitement chez ces patients doivent évaluer avec précaution le rapport bénéfice/risque d'un retraitement. Hypersensibilité aiguë : Si une réaction d'hypersensibilité aiguë (par exemple urticaire, oedème de Quincke, bronchoconstriction, anaphylaxie) apparaît, le traitement par Copegus doit être immédiatement interrompu et un traitement médical approprié doit être mis en oeuvre. Les éruptions cutanées transitoires ne nécessitent pas l'arrêt du traitement. Fonction hépatique : Le traitement associant Copegus et le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a doit être arrêté chez les patients qui développent des signes de décompensation hépatique sous traitement. Lorsque l'élévation des ALAT est continue et cliniquement significative, malgré la réduction de la dose, ou si elle s'accompagne d'une augmentation de la bilirubine conjuguée, le traitement doit être arrêté. Insuffisance rénale : La pharmacocinétique de la ribavirine est modifiée chez l'insuffisant rénal, en raison d'une diminution de la clairance apparente chez ces patients. Par conséquent, il est recommandé d'évaluer la fonction rénale chez tous les patients avant d'administrer Copegus, de préférence en estimant la clairance de la créatinine. A la posologie recommandée, des augmentations importantes des concentrations plasmatiques de ribavirine sont observées chez les patients dont la créatininémie est > 2 mg/dl ou la clairance de la créatinine < 50 ml/minute. Les données sur la tolérance, l'efficacité et la pharmacocinétique de Copegus chez ces patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques spécifiques (cf Pharmacocinétique). A moins qu'il ne soit indispensable, le traitement par Copegus ne doit pas être instauré (ou poursuivi si l'insuffisance rénale se manifeste au cours du traitement) chez ces patients, qu'ils soient hémodialysés ou non. Une prudence extrême est nécessaire. Les concentrations d'hémoglobine doivent être surveillées de façon intensive pendant le traitement et des actions correctives doivent être entreprises si nécessaire (cf Posologie et Mode d'administration). Modifications oculaires : Copegus est utilisé en association aux interférons alfa. Des rétinopathies incluant des hémorragies rétiniennes, des nodules cotonneux, des oedèmes papillaires, des névrites optiques et une occlusion de l'artère ou de la veine rétinienne pouvant induire une perte de la vision, ont été rapportés dans de rares cas pendant le traitement par Copegus en association aux interférons alfa. Tous les patients doivent être soumis à un examen ophtalmologique initial. Tout patient se plaignant d'une baisse ou d'une perte de la vision doit être immédiatement soumis à un examen ophtalmologique complet. Les patients présentant des troubles ophtalmologiques préexistants (par exemple rétinopathie diabétique ou hypertensive) doivent être soumis à des examens ophtalmologiques réguliers durant le traitement par Copegus en association aux interférons alfa. Le traitement combiné avec les interférons alfa doit être interrompu en cas de survenue de nouveaux cas ou d'aggravation de troubles ophtalmologiques. Transplantation : La tolérance et l'efficacité du peginterféron alfa-2a et de Copegus n'ont pas été établies chez les patients transplantés du foie ou d'autres organes. Des rejets de greffe de foie et de rein ont été rapportés avec du peginterféron alfa-2a, seul ou en association avec Copegus. Patients co-infectés par le VIH et le VHC : Se référer au Résumé des caractéristiques du produit de chaque médicament antirétroviral administré conjointement au traitement de l'hépatite C afin de connaître et prendre en charge la toxicité spécifique de chaque produit ainsi que la potentielle accumulation des toxicités liée à l'utilisation concomitante du peginterféron alfa-2a en monothérapie ou en association à la ribavirine. Dans l'étude NR15961, l'incidence de pancréatite et/ou d'acidose lactique était de 3 % (12/398) chez les patients traités conjointement par stavudine et interféron associé ou non à la ribavirine. Les patients atteints d'hépatite chronique C, co-infectés par le VIH et recevant une thérapie antirétrovirale HAART, peuvent présenter un risque augmenté d'effets indésirables sévères (par exemple acidose lactique, neuropathie périphérique, pancréatite). Les patients co-infectés présentant un stade avancé de cirrhose et recevant une thérapie antirétrovirale HAART peuvent également présenter un risque augmenté de décompensation hépatique et leur pronostic vital peut être menacé lorsqu'ils sont traités par Copegus en association avec des interférons. Chez ces patients co-infectés et atteints de cirrhose, les paramètres à l'initiation du traitement pouvant être associés à une décompensation hépatique sont les suivants : élévation de la bilirubinémie, diminution du taux d'hémoglobine, élévation des phosphatases alcalines, diminution des plaquettes et traitement par la didanosine (ddl). L'adjonction de Copegus et du peginterféron alfa-2a à un traitement antirétroviral HAART doit être réalisée avec précaution : cf Interactions. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (cf Interactions). Pendant le traitement, les patients co-infectés doivent être étroitement surveillés sur les signes et symptômes d'une décompensation hépatique (notamment ascite, encéphalopathie, varices oesophagiennes hémorragiques, altération de la fonction hépatique ; par exemple, score de Child-Pugh égal ou supérieur à 7). L'évaluation du score de Child-Pugh peut être perturbée par des facteurs liés au traitement (élévation de la bilirubine indirecte, diminution de l'albumine) et qui ne sont pas forcément attribuables à une décompensation hépatique. Le traitement par Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a doit être arrêté immédiatement en cas de décompensation hépatique. L'administration concomitante de Copegus et de didanosine n'est pas recommandée en raison du risque de toxicité mitochondriale (cf Interactions). De plus, l'administration concomitante de Copegus et de stavudine doit être évitée afin de limiter le risque de majoration de toxicité mitochondriale. Examens de laboratoire : Les tests hématologiques et biochimiques standards (numération formule sanguine [NFS], plaquettes, ionogramme sanguin, créatininémie, tests hépatiques, uricémie) doivent être effectués chez tous les patients avant de commencer le traitement. Les valeurs de base acceptables, pouvant être considérées comme références avant d'administrer Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a, sont les suivantes :
• Hémoglobine >= 12 g/dl (femmes) ; >= 13 g/dl (hommes).• Plaquettes >= 90 000/mm3.• Neutrophiles >= 1500/mm3.Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sont limitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4. Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 du traitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique. Chez les femmes en âge de procréer : les patientes doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt. En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec Copegus, par conséquent, les patients prédisposés doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte. Affections dentaires et parodontales : Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association de Copegus et de peginterféron alfa-2a. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.
• Hémoglobine >= 12 g/dl (femmes) ; >= 13 g/dl (hommes).• Plaquettes >= 90 000/mm3.• Neutrophiles >= 1500/mm3.Les données d'efficacité et de tolérance chez les patients co-infectés par le VIH et le VHC dont le nombre de CD4 est inférieur à 200/µl sont limitées. La prudence est donc nécessaire lors du traitement de patients ayant un faible taux de CD4. Les examens de laboratoire sont à effectuer aux semaines 2 et 4 du traitement, puis périodiquement en fonction de l'état clinique. Chez les femmes en âge de procréer : les patientes doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 4 mois qui suivent son arrêt. Les partenaires féminines des patients de sexe masculin doivent effectuer un test de grossesse tous les mois pendant le traitement et pendant les 7 mois qui suivent son arrêt. En cas d'hémolyse, l'acide urique peut augmenter avec Copegus, par conséquent, les patients prédisposés doivent être étroitement surveillés quant à l'apparition potentielle d'une crise de goutte. Affections dentaires et parodontales : Des affections dentaires et parodontales, pouvant entraîner un déchaussement dentaire, ont été rapportées chez des patients recevant Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a. De plus, une sécheresse buccale pourrait avoir un effet néfaste sur les dents et la muqueuse buccale lors d'un traitement à long terme avec l'association de Copegus et de peginterféron alfa-2a. Les patients doivent se brosser soigneusement les dents deux fois par jour et consulter régulièrement un dentiste. De plus, certains patients peuvent présenter des vomissements. Dans ce cas, il leur est recommandé par la suite de se rincer soigneusement la bouche.
Interactions médicamenteuses :Des études d'interaction ont été conduites avec la ribavirine, en association avec le peginterféron alfa-2a, l'interféron alfa-2b et les antiacides.Les concentrations de la ribavirine sont similaires, qu'elle soit administrée seule ou avec l'interféron alfa-2b ou avec le peginterféron alfa-2a.Toute interaction potentielle peut persister jusqu'à 2 mois (5 demi-vies de la ribavirine) après l'arrêt du traitement par Copegus, en raison de la longue demi-vie du produit.Les résultats des études in vitro utilisant des préparations de microsomes hépatiques humains et de rat ont montré que le métabolisme de la ribavirine ne fait pas intervenir les enzymes du cytochrome P450. La ribavirine n'inhibe pas les enzymes du cytochrome P450. Les études de toxicité n'ont pas mis en évidence un effet inducteur enzymatique de la ribavirine. Par conséquent, le risque d'interactions liées aux enzymes du cytochrome P450 est minime.Antiacides : La biodisponibilité de 600 mg de ribavirine a été diminuée lors d'une coadministration d'un antiacide contenant du magnésium, de l'aluminium et de la méthicone ; l'aire sous la courbe (ASCtf) a diminué de 14 %. Il est possible que la diminution de la biodisponibilité dans cette étude soit due à un retard de distribution de la ribavirine ou à une modification du pH. Cette interaction n'est pas considérée comme cliniquement significative. Analogues nucléosidiques : Il a été démontré que la ribavirine inhibe in vitro la phosphorylation de la zidovudine et de la stavudine. La signification clinique de ces observations est inconnue. Toutefois, ces résultats in vitro laissent penser que l'administration concomitante de Copegus avec la zidovudine ou la stavudine pourrait conduire à une augmentation de la virémie VIH plasmatique. Par conséquent, il est conseillé de surveiller étroitement les taux plasmatiques d'ARN du VIH chez les patients traités par Copegus en association avec l'un ou l'autre de ces deux produits. Si les taux d'ARN du VIH augmentent, l'utilisation concomitante de Copegus et des inhibiteurs de la transcriptase inverse doit être reconsidérée. Didanosine (ddl) : La co-administration de ribavirine et de didanosine n'est pas recommandée. Elle entraîne in vitro une augmentation de l'exposition à la didanosine ou à son métabolite actif (didéoxyadénosine 5'-triphosphate). Des cas d'insuffisance hépatique fatale, ainsi que de neuropathie périphérique, de pancréatite et d'hyperlactatémie symptomatique ou d'acidose lactique ont été rapportés lors de l'utilisation conjointe avec la ribavirine. Azathioprine : La ribavirine, en ayant un effet inhibiteur sur l'inosine monophosphate déshydrogénase, peut interférer avec le métabolisme de l'azathioprine, ce qui peut conduire à une accumulation de 6-méthylthioinosine monophosphate (6-MTIMP). Ceci a été associé à une myélotoxicité chez les patients traités par l'azathioprine. L'utilisation de Copegus et de peginterféron alfa-2a en association avec l'azathioprine doit être évitée. Dans les cas où le bénéfice de l'association de Copegus avec l'azathioprine justifie le risque potentiel, il est recommandé de surveiller étroitement les paramètres hématologiques durant l'association à l'azathioprine afin d'identifier les signes de myélotoxicité, lesquels imposeront l'arrêt de ces médicaments (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Patients co-infectés par le VIH et le VHC : Aucune manifestation apparente d'interaction médicamenteuse n'a été observée dans une sous-étude pharmacocinétique réalisée chez 47 patients co-infectés par le VIH et le VHC ayant reçu 12 semaines de traitement. Cette étude était destinée à évaluer les effets de la ribavirine sur la phosphorylation intracellulaire de certains inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (lamivudine et zidovudine ou lamivudine et stavudine). Toutefois, en raison d'une importante variabilité, les intervalles de confiance sont très larges. L'exposition plasmatique à la ribavirine n'a pas semblé être affectée par l'administration concomitante d'inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Une aggravation de l'anémie liée à la ribavirine a été rapportée lorsque la zidovudine fait partie du traitement de l'infection par le VIH, bien que le mécanisme exact reste à élucider. L'utilisation concomitante de la ribavirine et de la zidovudine n'est pas recommandée en raison d'un risque accru d'anémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Il doit être envisagé de remplacer la zidovudine dans un traitement par association d'antirétroviraux préexistant. Ceci est particulièrement important chez les patients ayant un antécédent d'anémie induite par la zidovudine.
Grossesse :Données précliniques : Un risque tératogène et/ou embryotoxique significatif de la ribavirine a été démontré chez toutes les espèces animales ayant fait l'objet d'études appropriées, à des doses très inférieures à la dose recommandée chez l'homme. Des malformations du crâne, du palais, des yeux, de la mâchoire, des membres, du squelette et du tractus gastro-intestinal ont été observées. L'incidence et la sévérité des effets tératogènes ont augmenté avec la dose de ribavirine. La survie des foetus et de la descendance était réduite. Patientes : Copegus est contre-indiqué chez les femmes enceintes (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi). Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les patientes. Le traitement par Copegus ne doit être débuté qu'après l'obtention d'un résultat négatif à un test de grossesse effectué juste avant l'initiation du traitement. Aucune méthode contraceptive n'étant totalement fiable, il est impératif que les femmes en âge de procréer utilisent une méthode de contraception efficace pendant le traitement et dans les 4 mois qui suivent la fin du traitement ; pendant cette période, un test de grossesse doit être réalisé tous les mois. Si une grossesse survient pendant le traitement ou dans les 4 mois qui suivent son arrêt, la patiente doit être avertie du risque tératogène significatif de la ribavirine pour le foetus. Patients de sexe masculin et leurs partenaires féminines : Toutes les précautions doivent être prises afin d'éviter la survenue d'une grossesse chez les partenaires féminines des patients prenant Copegus. La ribavirine s'accumule dans les cellules et son élimination est très lente. Lors des études chez l'animal, la ribavirine a entraîné des modifications du sperme à des doses infracliniques. On ignore si la ribavirine présente dans le sperme exercera ses effets tératogènes connus sur l'ovule fécondé. Les patients de sexe masculin ou leurs partenaires féminines en âge de procréer doivent être informés de l'obligation d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement par Copegus et dans les 7 mois qui suivent son arrêt. Un test de grossesse doit être réalisé avant le début du traitement. Les hommes dont les partenaires sont enceintes doivent être informés de l'obligation d'utiliser un préservatif afin de réduire au cours des rapports sexuels l'exposition de leur partenaire à la ribavirine. Allaitement :L'excrétion de la ribavirine dans le lait maternel n'est pas connue. En raison du risque d'effets indésirables chez le nourrisson allaité, l'allaitement doit être interrompu avant le début du traitement.
Aucun cas de surdosage de Copegus n'a été rapporté dans les essais cliniques.Des cas d'hypocalcémie et d'hypomagnésémie ont été observés chez des personnes ayant reçu des doses 4 fois supérieures aux doses maximales recommandées. Dans la majorité de ces cas, la ribavirine a été administrée par voie intraveineuse.En raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées par hémodialyse.
Après administration orale d'une dose unique de Copegus, l'absorption de la ribavirine est rapide (Tmax médian = 1 à 2 heures). La demi-vie moyenne d'élimination de la ribavirine après administration d'une dose unique de Copegus varie entre 140 et 160 heures. Les données bibliographiques sur la ribavirine montrent que l'absorption est importante, avec environ 10 % de la dose marquée retrouvés dans les fèces. Cependant, la biodisponibilité absolue est d'environ 45 à 65 %, ce qui semble dû à un effet de premier passage hépatique. Il existe une relation approximativement linéaire entre la dose et l'ASCtf après l'administration de doses uniques de 200 à 1200 mg de ribavirine. Après l'administration d'une dose unique de 600 mg de Copegus, la clairance apparente moyenne de ribavirine varie entre 22 et 29 litres/heure. Suite à l'administration de Copegus, le volume de distribution est environ de 4500 litres. La ribavirine ne se lie pas aux protéines plasmatiques. Il a été montré que la ribavirine présente une variabilité pharmacocinétique intra et interindividuelle élevée après l'administration de doses orales uniques de Copegus (variabilité intra-individuelle <= 25 % pour l'ASC comme pour la Cmax), ce qui pourrait être dû à un important effet de premier passage et à un transfert à l'intérieur et à l'extérieur du compartiment sanguin. Le transport de la ribavirine dans les compartiments extraplasmatiques a été plus largement étudié dans les hématies ; il s'effectue essentiellement par l'intermédiaire d'un transporteur de nucléosides de type es. Ce type de transporteur est présent dans presque tous les types de cellules et expliquerait l'important volume de distribution de la ribavirine. Le rapport des concentrations de ribavirine entre le sang total et le plasma est d'environ 60/1 ; l'excès de ribavirine dans le sang total se trouve sous forme de nucléotides de la ribavirine, séquestrés dans les hématies. La ribavirine est métabolisée par deux voies : 1. une voie de phosphorylation réversible,2. une voie de dégradation impliquant une déribosylation et une hydrolyse des liaisons amide pour donner un métabolite carboxyacide triazolé. La ribavirine et ses deux métabolites, le carboxamide triazolé et le carboxyacide triazolé, sont excrétés par voie rénale.Lors d'une administration réitérée, la ribavirine s'accumule massivement dans le plasma, l'ASC12 h étant six fois plus élevée qu'après une administration unique, selon les données de la littérature. Après une administration orale de 600 mg 2 fois par jour, l'état d'équilibre a été atteint en 4 semaines environ, avec des concentrations plasmatiques proches de 2200 ng/ml. A l'arrêt du traitement, la demi-vie était d'environ 300 h, ce qui reflète sans doute la lenteur de l'élimination à partir des compartiments extraplasmatiques. Effet de la nourriture : La biodisponibilité d'une dose orale unique de 600 mg de Copegus a été augmentée par la prise d'un repas riche en graisses. Les paramètres d'exposition à la ribavirine que sont l'ASC0-192 h et la Cmax ont augmenté de 42 % et 66 %, respectivement, lorsque Copegus était pris avec un petit déjeuner riche en graisses au lieu d'être pris à jeun. La signification clinique des résultats de cette étude à dose unique est inconnue. L'exposition à la ribavirine après administration réitérée avec de la nourriture était comparable entre les patients recevant Copegus avec le peginterféron alfa-2a ou la ribavirine avec l'interféron alfa-2b. Pour obtenir les concentrations plasmatiques optimales de la ribavirine, il est recommandé de prendre la ribavirine pendant un repas. Fonction rénale : La clairance de la ribavirine est diminuée chez les patients dont la clairance de la créatinine est <= 50 ml/min, y compris chez les patients en insuffisance rénale au stade terminal (IRST) en hémodialyse chronique. La clairance est réduite d'environ 30 % par rapport à la valeur observée chez les patients ayant une fonction rénale normale. Sur la base d'une étude portant sur un faible effectif de patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <= 50 ml/min) et recevant des doses journalières réduites de Copegus, respectivement de 600 mg et 400 mg, il a été observé que l'exposition plasmatique à la ribavirine (ASC) était plus élevée par rapport à celle observée chez les patients avec une fonction rénale normale (clairance de la créatinine > 80 ml/min) recevant la dose standard de Copegus. Les patients en IRST en hémodialyse chronique et ayant reçu une dose journalière de Copegus de 200 mg ont présenté une exposition à la ribavirine moyenne (ASC) d'environ 80 % de la valeur observée chez les patients avec une fonction rénale normale recevant la dose journalière standard de Copegus de 1000/1200 mg. La ribavirine plasmatique est éliminée par hémodialyse avec un taux d'extraction d'environ 50 %. Cependant, en raison du volume de distribution important de la ribavirine, des quantités significatives de ribavirine ne sont pas efficacement éliminées de l'organisme par hémodialyse. Une augmentation de la fréquence des événements indésirables a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée et sévère recevant les doses évaluées dans cette étude. Bien qu'il soit nécessaire de diminuer la dose de ribavirine chez les patients présentant une insuffisance rénale significative, les données sur la tolérance et l'efficacité de la ribavirine chez de tels patients sont insuffisantes pour pouvoir recommander des adaptations posologiques spécifiques (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi). Fonction hépatique : La pharmacocinétique de la ribavirine à dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère, modérée ou sévère (classification de Child-Pugh A, B ou C), est similaire à celle observée chez les sujets sains. Personnes âgées de plus de 65 ans : Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été conduite chez les personnes âgées. Toutefois, dans une étude publiée de pharmacocinétique de population, l'âge n'est pas apparu comme un facteur important pour la cinétique de la ribavirine ; le facteur déterminant est la fonction rénale. Patients de moins de 18 ans : La pharmacocinétique de la ribavirine n'a pas été complètement évaluée chez les patients de moins de 18 ans. Copegus en association avec le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a n'est indiqué pour le traitement de l'hépatite chronique C que chez les patients de 18 ans et plus. Pharmacocinétique de population : Une analyse pharmacocinétique de population a été réalisée en utilisant des concentrations plasmatiques provenant de cinq études cliniques. Alors que le poids et la race constituaient des covariables statistiquement significatives dans le modèle de clairance, seul le facteur poids a été cliniquement significatif. La clairance a augmenté en fonction du poids, une variation entre 17,7 et 24,8 l/h étant attendue pour une gamme de poids allant de 44 à 155 kg. La clairance de la créatinine (supérieure à 34 ml/min) n'a pas modifié la clairance de la ribavirine. Passage dans le liquide séminal : Le passage de la ribavirine dans le liquide séminal a été étudié. Les concentrations de ribavirine dans le liquide séminal sont environ deux fois supérieures à celles observées dans le sérum. Cependant, l'exposition systémique à la ribavirine d'une partenaire après un rapport sexuel avec un patient traité, a été estimée et demeure très limitée par rapport aux concentrations plasmatiques thérapeutiques de la ribavirine.
Copegus a une influence négligeable voire nulle sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Toutefois, le peginterféron alfa-2a ou l'interféron alfa-2a utilisé en association avec Copegus peut avoir un effet. Se reporter au RCP du peginterféron alfa-2a ou de l'interféron alfa-2a pour de plus amples informations.
Durée de conservation : 4 ans. Pas de précautions particulières de conservation.
Equivalences
Trouvée(s) : 2
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