Ecokinase®
rétéplase- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Surdosage
- Pharmacodynamique
- Pharmacocinétique
- Modalités de conservation
- Incompatibilité
- Précaution de manipulation
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : Poudre et solvant pour solution injectable Famille ATC : AGENTS ANTITHROMBOTIQUES Classe ATC : ANTITHROMBOTIQUES Sous classe ATC : ENZYMES Conditions de prescription : LISTE I Rétiré du marché |
| Traitement thrombolytique des suspicions d'infarctus du myocarde avec présence d'une élévation persistante du segment ST ou apparition d'un bloc de branche gauche dans les 12 heures suivant le début des symptômes d'infarctus aigu du myocarde (IAM). |
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L'effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par rétéplase est l'hémorragie, de façon prédominante au site d'injection. Des réactions locales au site d'injection peuvent également survenir.Comme avec les autres agents thrombolytiques, des récidives d'ischémie/angor, d'hypotension et d'insuffisance cardiaque/oedème pulmonaire ont été fréquemment rapportés comme des complications de l'infarctus du myocarde et/ou de l'administration du thrombolytique.La fréquence des effets indésirables est décrite selon la convention suivante :Très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000, < 1/100 ; rare : >= 1/10 000, < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000 (y compris cas isolés).Hémorragie : L'effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par rétéplase est l'hémorragie : • très fréquent : saignement au site d'injection (par exemple hématome) ;• fréquent : sous forme de saignement gastro-intestinal (hématémèse, méléna), gingival ou urogénital ;• peu fréquent : hémopéricarde, saignement rétropéritonéal, hémorragie cérébrale, épistaxis, hémoptysie, hémorragie oculaire et ecchymoses ont été observés.Des cas inquiétants de saignement intracrânien, dont une grande partie ont été fatals, ont été rapportés. Une pression artérielle systolique de plus de 160 mm Hg avant la thrombolyse par rétéplase a été associée à un risque plus élevé d'hémorragies cérébrales. Le risque de survenue d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragie intracrânienne fatale augmente avec l'âge. Les transfusions sanguines ont été rarement nécessaires. Le décès ou l'invalidité permanente ne sont pas rares chez les patients qui ont présenté un accident vasculaire cérébral (y compris une hémorragie intracrânienne) et tout autre épisode hémorragique grave. Troubles cardiovasculaires : Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés comme des complications de l'infarctus du myocarde et/ou de l'administration du thrombolytique : • très fréquent : récidive d'ischémie/angor, hypotension et insuffisance cardiaque/oedème pulmonaire ;• fréquent : arythmies (par exemple bloc auriculoventriculaire, fibrillation auriculaire/flutter auriculaire, tachycardie/fibrillation ventriculaire, dissociation électromécanique [DEM]), arrêt cardiaque, choc cardiogénique et récidive de l'infarctus ;• peu fréquent : insuffisance mitrale, embolie pulmonaire, autres embolies systémiques/embolie cérébrale et communication interventriculaire.Ces événements cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès. Troubles du système nerveux : • peu fréquent : une hémorragie cérébrale a été observée ;• très rare : des atteintes neurologiques (par exemple convulsions épileptiques, convulsions, aphasie, troubles de l'élocution, délire, encéphalopathie, agitation, confusion, dépression, psychose).Des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques peuvent y contribuer directement ou être un facteur sous-jacent. Troubles généraux et accidents liés au site d'administration : • très fréquent : hémorragie au point d'injection (par exemple hématome) ; une réaction locale, telle une sensation de brûlure, peut survenir au point d'injection.Troubles du système immunitaire : • peu fréquent : réactions d'hypersensibilité (par exemple réactions allergiques) ;• très rare : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves.Les données disponibles sur le rétéplase n'indiquent pas que le mécanisme de ces réactions d'hypersensibilité soit médié par la formation d'anticorps. |
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• Hypersensibilité au rétéplase, au polysorbate 80 ou à tout autre excipient.Les traitements thrombolytiques augmentant le risque hémorragique, l'utilisation du rétéplase est contre-indiquée dans les circonstances suivantes : • Diathèse hémorragique connue.• Patients traités simultanément par des anticoagulants oraux (par exemple la warfarine sodique).• Tumeur intracrânienne, malformation artérioveineuse ou anévrisme.• Tumeur avec risque hémorragique élevé.• Antécédents d'accident vasculaire cérébral.• Massage cardiaque externe récent (< 10 jours) prolongé et vigoureux.• Hypertension artérielle sévère non contrôlée.• Ulcère peptique en poussée évolutive.• Hypertension portale (varices oesophagiennes).• Insuffisance hépatique ou rénale sévère.• Pancréatite aiguë, péricardite, endocardite bactérienne.• Survenue au cours des 3 derniers mois d'une hémorragie majeure, d'un traumatisme majeur ou d'une intervention chirurgicale lourde (par exemple pontage aortocoronaire, chirurgie ou traumatisme intracrânien ou intramédullaire), d'un accouchement, d'une biopsie, d'une ponction antérieure de vaisseaux non compressibles. |
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Chaque patient susceptible de recevoir du rétéplase doit faire l'objet d'un examen méticuleux.Pour les informations sur les incompatibilités du produit, cf Incompatibilités.Saignements : La complication la plus fréquemment rencontrée lors du traitement par rétéplase est le saignement. Les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés dans les conditions suivantes : • Maladie vasculaire cérébrale.• Pression artérielle systolique à l'instauration du traitement > 160 mm Hg.• Hémorragie gastro-intestinale ou urogénitale récente (au cours des 10 derniers jours).• Suspicion de thrombus au niveau du coeur gauche, par exemple rétrécissement mitral avec fibrillation auriculaire.• Thrombophlébite septique ou cathéter artérioveineux obstrué dans un site sérieusement infecté.• Patient âgé de plus de 75 ans.• Toute autre pathologie dans laquelle une hémorragie éventuelle constitue un risque significatif ou serait particulièrement difficile à contrôler en raison de sa localisation.L'administration concomitante d'héparine peut augmenter le risque hémorragique. La fibrine étant lysée pendant le traitement par rétéplase, la survenue d'un saignement au niveau d'un site de ponction récent est possible. Par conséquent, le traitement thrombolytique exige une surveillance attentive de tous les sites hémorragiques éventuels (y compris au niveau des sites d'insertion des cathéters, des points de ponction artérielle ou veineuse, des incisions et des autres points de ponction). L'utilisation d'un cathéter rigide ainsi que les injections intramusculaires et les manipulations non essentielles du patient sont à éviter durant le traitement par rétéplase. Une attention particulière doit être portée quand le produit est utilisé avec d'autres médicaments affectant l'hémostase tels que l'héparine, les héparines de bas poids moléculaire, les héparinoïdes, les anticoagulants oraux et les antiagrégants plaquettaires autres que l'acide acétylsalicylique, comme le dipyridamole, la ticlopidine, le clopidogrel ou les antagonistes des récepteurs aux GP IIb - IIIa. En cas de survenue d'un saignement sévère, en particulier d'une hémorragie cérébrale, toute administration concomitante d'héparine doit être arrêtée immédiatement. De plus, le second bolus de rétéplase ne doit pas être administré au cas où le saignement sévère se manifesterait avant son administration. Toutefois, il n'est en général pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation du fait de la demi-vie relativement courte du rétéplase. La plupart des patients qui ont des saignements peuvent être pris en charge par arrêt du traitement thrombolytique et anticoagulant, par remplissage vasculaire et par compression manuelle du vaisseau lésé. La protamine doit être envisagée si de l'héparine a été administrée moins de 4 heures avant le début des saignements. Chez les patients ne répondant pas à ces actions conservatrices, le recours à une transfusion de produits adaptés peut être indiqué. Des transfusions de cryoprécipité, de fibrinogène, de plasma frais congelé et de plaquettes doivent être envisagées avec une réévaluation clinique et biologique après chaque administration. Un taux de fibrinogène de 1 g/l est souhaitable avec une perfusion de cryoprécipité ou de fibrinogène. A ce jour, il n'existe pas suffisamment de données disponibles chez des patients dont la pression artérielle diastolique est > 100 mm Hg avant un traitement thrombolytique par rétéplase. Arythmies : La thrombolyse coronaire peut entraîner des arythmies associées à la reperfusion. Il est fortement recommandé d'avoir à sa disposition le traitement anti-arythmique nécessaire pour lutter contre une bradycardie et/ou une tachyarythmie ventriculaire (par exemple tachycardie ventriculaire ou fibrillation) au moment où le rétéplase est administré. Réadministration du traitement : Aucune donnée n'étant disponible, la réadministration de rétéplase n'est pas recommandée. Toutefois, aucune formation d'anticorps au rétéplase n'a été observée. En cas de survenue d'une réaction anaphylactoïde, arrêter immédiatement l'injection et instaurer un traitement approprié. |
| Interactions médicamenteuses :Aucune étude d'interaction entre le rétéplase et les médicaments habituellement administrés chez les patients atteints d'IAM n'a été réalisée. Les analyses rétrospectives des études cliniques n'ont révélé aucune interaction cliniquement significative entre le rétéplase et les médicaments utilisés concomitamment chez des patients atteints d'infarctus du myocarde à la phase aiguë. L'héparine, les antivitamines K et les antiagrégants plaquettaires (tels que l'acide acétylsalicylique, le dipyridamole et l'abciximab) sont susceptibles d'augmenter le risque d'hémorragie s'ils sont administrés avant, pendant ou après le traitement par rétéplase.Prendre garde à cet effet durant les périodes d'abaissement du fibrinogène plasmatique (jusqu'à 2 jours après traitement fibrinolytique de l'infarctus).Pour les informations sur les incompatibilités du produit, cf Posologie/Mode d'administration. |
| Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du rétéplase chez la femme enceinte. Les seules données pertinentes disponibles font référence à des études conduites chez les lapins, qui ont mis en évidence des saignements vaginaux associés à des avortements (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.En dehors de circonstances mettant en jeu le pronostic vital, Ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.Le passage du rétéplase dans le lait maternel n'est pas connu. Le lait maternel ne doit pas être utilisé pendant les 24 heures suivant la thrombolyse. |
| En cas de surdosage, on peut s'attendre à une déplétion du fibrinogène et d'autres facteurs de la coagulation (par exemple le facteur V) avec risque consécutif de saignement.Pour plus d'informations, cf Mises en garde/Précautions d'emploi, section Saignements. |
| Classe pharmacothérapeutique : agent antithrombotique (code ATC : B01AD). Le rétéplase est un activateur du plasminogène recombinant qui catalyse le clivage du plasminogène endogène pour générer de la plasmine. Cette plasminogénolyse intervient préférentiellement en présence de fibrine. La plasmine, à son tour, dégrade la fibrine, qui est le composant principal de la matrice du thrombus, exerçant ainsi son action thrombolytique. Le rétéplase (en double bolus de 10 U) réduit de manière dose-dépendante le fibrinogène plasmatique d'environ 60 à 80 %. Le fibrinogène se normalise en 2 jours. Comme avec les autres activateurs du plasminogène, un effet rebond survient ensuite, durant lequel le fibrinogène atteint un maximum au bout de 9 jours et reste élevé jusqu'au 18e jour. La diminution des valeurs plasmatiques de plasminogène et d'alpha 2-antiplasmine se normalise en 1 à 3 jours. Les taux de facteur V, de facteur VIII, d'alpha 2-macroglobuline, et d'inhibiteur de la C1-estérase sont légèrement réduits mais se normalisent en 1 à 2 jours. L'activité de l'inhibiteur 1 de l'activateur du plasminogène (IAP-1) peut être réduite à zéro, mais se normalise rapidement en moins de deux heures, reflétant un effet rebond. Les taux de fragment 1 de l'activateur de la prothrombine et du complexe thrombine-antithrombine-III augmentent pendant la thrombolyse, indiquant une production de thrombine dont la signification clinique est inconnue. Une vaste étude comparative de mortalité (INJECT) portant sur 6000 patients environ a montré que le rétéplase réduisait l'incidence de l'insuffisance cardiaque (critère d'efficacité secondaire) de manière significative et était au moins aussi efficace en termes de réduction de la mortalité (critère d'efficacité primaire) que la streptokinase. Dans deux études cliniques (RAPID I et II) ayant pour premier objectif la reperfusion de l'artère coronaire, le rétéplase était associé à des taux de reperfusion précoce plus élevés (critère d'efficacité primaire), ainsi qu'à une incidence plus faible d'insuffisance cardiaque (critère d'efficacité secondaire) que l'altéplase (mode d'administration en 3 heures et protocole « accéléré »). Un essai clinique sur environ 15 000 patients comparant le rétéplase à l'altéplase en protocole accéléré (GUSTO III ; randomisation de type 2 : 1 rétéplase versus altéplase) n'a pas montré de différence statistiquement significative sur le critère principal de la mortalité à 30 jours (rétéplase : 7,47 %, altéplase : 7,23 %, p = 0,61) ou sur le critère combiné associant la mortalité à 30 jours et les accidents vasculaires cérébraux invalidants non fatals (rétéplase : 7,89 %, altéplase 7,88 %, p = 0,99). Le taux global d'accident vasculaire cérébral était de 1,64 % dans le groupe rétéplase et de 1,79 % dans le groupe altéplase. Dans le groupe rétéplase, 49,4 % de ces accidents vasculaires cérébraux ont été fatals et 27,1 % ont été invalidants. Dans le groupe altéplase, 33 % ont été fatals et 39,8 % invalidants. |
| Après injection intraveineuse d'un double bolus de 10 + 10 U chez des patients atteints d'infarctus du myocarde à la phase aiguë, l'antigène rétéplase est distribué dans le plasma avec une demi-vie principale (T ½ alpha) de 18 min ± 5 et éliminé avec une demi-vie terminale (T ½ ß) de 5,5 heures ± 12,5 min et une clairance plasmatique de 121 ml/min ± 25. L'activité du rétéplase est éliminée du plasma au taux de 283 ml/min ± 101, soit une demi-vie principale (T ½ alpha) de 14,6 min ± 6,7 et une demi-vie terminale (T ½ ß) de 1,6 heure ± 39 min. Seules de faibles quantités de rétéplase ont été détectées immunologiquement dans l'urine. Des données précises sur les voies d'élimination du rétéplase chez l'homme ne sont pas disponibles et les conséquences d'une insuffisance rénale ou hépatique ne sont pas connues. Des expériences chez le rat ont indiqué que le foie et les reins sont les organes principaux de l'absorption active et de la dégradation lysosomale. D'autres études effectuées in vitro sur du plasma humain suggèrent que la complexation entre l'inactivateur C1, l'alpha 2-antiplasmine et l'alpha 2-antitrypsine contribue à l'inactivation du rétéplase dans le plasma. La contribution relative des inhibiteurs dans l'inactivation du rétéplase diminue de la façon suivante : inactivateur-C1 > alpha 2-antiplasmine > alpha 2-antitrypsine. La demi-vie du rétéplase est augmentée chez les patients atteints d'IAM par rapport aux volontaires sains. Une augmentation supplémentaire de la demi-vie d'activité chez les patients en infarctus du myocarde et dont les fonctions rénale et hépatique sont sérieusement altérées ne doit pas être exclue, mais il n'existe pas de données cliniques concernant la pharmacocinétique du rétéplase chez ces patients. Les données chez l'animal montrent que, dans le cas d'une insuffisance rénale sévère avec une forte augmentation des taux de créatinine sérique et d'urée plasmatique, une augmentation de la demi-vie du rétéplase doit être attendue. Une insuffisance rénale modérée ne modifie pas significativement le profil pharmacocinétique du rétéplase. |
| A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Produit reconstitué : La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 8 heures entre 2 °C et 30 °C, après dissolution dans de l'eau pour préparations injectables. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur. |
| Ce médicament ne doit pas être mélangé avec de l'héparine et/ou de l'acide acétylsalicylique. En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. L'héparine et Ce médicament sont incompatibles lorsqu'ils sont associés dans une même solution. D'autres incompatibilités peuvent également exister. Aucun autre médicament ne devra être ajouté à la solution injectable. |
| Une incompatibilité entre des seringues préremplies en verre (y compris Ce médicament) et certains systèmes de raccordement sans aiguille a été rapportée. Aussi, il faut s'assurer, avant utilisation, de la compatibilité entre la seringue en verre et le dispositif de raccordement intraveineux. En cas d'incompatibilité, un adaptateur peut être utilisé, et retiré immédiatement après administration, en même temps que la seringue en verre. Respecter les conditions d'asepsie pendant toute la préparation. 1. Enlever l'opercule protecteur du flacon de Ce médicament 10 U et nettoyer le bouchon de caoutchouc avec un tampon alcoolisé.2. Ouvrir l'emballage contenant le dispositif de reconstitution, enlever les 2 capuchons de protection du dispositif de reconstitution.3. Insérer le dispositif à travers le bouchon de caoutchouc dans le flacon de Ce médicament 10 U.4. Sortir la seringue de 10 ml de son emballage. Enlever le capuchon de l'embout de la seringue. Connecter la seringue au dispositif de reconstitution et transférer les 10 ml de solvant dans le flacon de Ce médicament 10 U.5. Le dispositif de reconstitution et la seringue toujours connectés au flacon, agiter celui-ci doucement pour dissoudre la poudre de Ce médicament 10 U. Ne pas secouer.6. Le produit reconstitué donne une solution limpide incolore. Si la solution n'est pas limpide ou incolore, elle devra être jetée.7. Prélever à nouveau 10 ml de solution de Ce médicament 10 U dans la seringue. En raison d'un surremplissage, une petite quantité de solution peut rester dans le flacon.8. Déconnecter la seringue du dispositif de reconstitution. La dose est alors prête pour l'administration intraveineuse.9. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Un contrôle visuel de la solution est nécessaire après la reconstitution. Seules les solutions limpides et incolores doivent être injectées. Si la solution n'est pas limpide ou incolore, elle ne devra pas être utilisée.10. Aucun autre médicament ne devra être injecté dans la voie veineuse réservée à Ce médicament, ni en même temps, ni avant, ni après l'injection de Ce médicament. Ceci s'applique à tous les produits, y compris l'héparine et l'acide acétylsalicylique qui devront être administrés avant ou après l'administration du rétéplase afin de réduire le risque de rethrombose.11. Lorsqu'il n'est possible d'utiliser qu'une seule voie veineuse, cette voie (y compris les perfusions en Y) doit être rincée soigneusement avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % avant et après administration de Ce médicament (cf Posologie/Mode d'administration).Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
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Non régulièrement disponible chez les principaux fournisseurs locaux
Forme galénique / Dosage : Poudre et solvant pour solution injectable
Famille ATC : AGENTS ANTITHROMBOTIQUES
Classe ATC : ANTITHROMBOTIQUES
Sous classe ATC : ENZYMES
Conditions de prescription : LISTE I Rétiré du marché
Traitement thrombolytique des suspicions d'infarctus du myocarde avec présence d'une élévation persistante du segment ST ou apparition d'un bloc de branche gauche dans les 12 heures suivant le début des symptômes d'infarctus aigu du myocarde (IAM).
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L'effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par rétéplase est l'hémorragie, de façon prédominante au site d'injection. Des réactions locales au site d'injection peuvent également survenir.Comme avec les autres agents thrombolytiques, des récidives d'ischémie/angor, d'hypotension et d'insuffisance cardiaque/oedème pulmonaire ont été fréquemment rapportés comme des complications de l'infarctus du myocarde et/ou de l'administration du thrombolytique.La fréquence des effets indésirables est décrite selon la convention suivante :Très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000, < 1/100 ; rare : >= 1/10 000, < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000 (y compris cas isolés).Hémorragie : L'effet indésirable le plus fréquemment associé au traitement par rétéplase est l'hémorragie :
• très fréquent : saignement au site d'injection (par exemple hématome) ;• fréquent : sous forme de saignement gastro-intestinal (hématémèse, méléna), gingival ou urogénital ;• peu fréquent : hémopéricarde, saignement rétropéritonéal, hémorragie cérébrale, épistaxis, hémoptysie, hémorragie oculaire et ecchymoses ont été observés.Des cas inquiétants de saignement intracrânien, dont une grande partie ont été fatals, ont été rapportés. Une pression artérielle systolique de plus de 160 mm Hg avant la thrombolyse par rétéplase a été associée à un risque plus élevé d'hémorragies cérébrales. Le risque de survenue d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragie intracrânienne fatale augmente avec l'âge. Les transfusions sanguines ont été rarement nécessaires. Le décès ou l'invalidité permanente ne sont pas rares chez les patients qui ont présenté un accident vasculaire cérébral (y compris une hémorragie intracrânienne) et tout autre épisode hémorragique grave. Troubles cardiovasculaires : Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés comme des complications de l'infarctus du myocarde et/ou de l'administration du thrombolytique :
• très fréquent : récidive d'ischémie/angor, hypotension et insuffisance cardiaque/oedème pulmonaire ;• fréquent : arythmies (par exemple bloc auriculoventriculaire, fibrillation auriculaire/flutter auriculaire, tachycardie/fibrillation ventriculaire, dissociation électromécanique [DEM]), arrêt cardiaque, choc cardiogénique et récidive de l'infarctus ;• peu fréquent : insuffisance mitrale, embolie pulmonaire, autres embolies systémiques/embolie cérébrale et communication interventriculaire.Ces événements cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès. Troubles du système nerveux :
• peu fréquent : une hémorragie cérébrale a été observée ;• très rare : des atteintes neurologiques (par exemple convulsions épileptiques, convulsions, aphasie, troubles de l'élocution, délire, encéphalopathie, agitation, confusion, dépression, psychose).Des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques peuvent y contribuer directement ou être un facteur sous-jacent. Troubles généraux et accidents liés au site d'administration :
• très fréquent : hémorragie au point d'injection (par exemple hématome) ; une réaction locale, telle une sensation de brûlure, peut survenir au point d'injection.Troubles du système immunitaire :
• peu fréquent : réactions d'hypersensibilité (par exemple réactions allergiques) ;• très rare : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves.Les données disponibles sur le rétéplase n'indiquent pas que le mécanisme de ces réactions d'hypersensibilité soit médié par la formation d'anticorps.
• très fréquent : saignement au site d'injection (par exemple hématome) ;• fréquent : sous forme de saignement gastro-intestinal (hématémèse, méléna), gingival ou urogénital ;• peu fréquent : hémopéricarde, saignement rétropéritonéal, hémorragie cérébrale, épistaxis, hémoptysie, hémorragie oculaire et ecchymoses ont été observés.Des cas inquiétants de saignement intracrânien, dont une grande partie ont été fatals, ont été rapportés. Une pression artérielle systolique de plus de 160 mm Hg avant la thrombolyse par rétéplase a été associée à un risque plus élevé d'hémorragies cérébrales. Le risque de survenue d'hémorragie intracrânienne et d'hémorragie intracrânienne fatale augmente avec l'âge. Les transfusions sanguines ont été rarement nécessaires. Le décès ou l'invalidité permanente ne sont pas rares chez les patients qui ont présenté un accident vasculaire cérébral (y compris une hémorragie intracrânienne) et tout autre épisode hémorragique grave. Troubles cardiovasculaires : Comme avec les autres agents thrombolytiques, les événements suivants ont été rapportés comme des complications de l'infarctus du myocarde et/ou de l'administration du thrombolytique :
• très fréquent : récidive d'ischémie/angor, hypotension et insuffisance cardiaque/oedème pulmonaire ;• fréquent : arythmies (par exemple bloc auriculoventriculaire, fibrillation auriculaire/flutter auriculaire, tachycardie/fibrillation ventriculaire, dissociation électromécanique [DEM]), arrêt cardiaque, choc cardiogénique et récidive de l'infarctus ;• peu fréquent : insuffisance mitrale, embolie pulmonaire, autres embolies systémiques/embolie cérébrale et communication interventriculaire.Ces événements cardiovasculaires peuvent engager le pronostic vital et conduire au décès. Troubles du système nerveux :
• peu fréquent : une hémorragie cérébrale a été observée ;• très rare : des atteintes neurologiques (par exemple convulsions épileptiques, convulsions, aphasie, troubles de l'élocution, délire, encéphalopathie, agitation, confusion, dépression, psychose).Des accidents vasculaires cérébraux ischémiques ou hémorragiques peuvent y contribuer directement ou être un facteur sous-jacent. Troubles généraux et accidents liés au site d'administration :
• très fréquent : hémorragie au point d'injection (par exemple hématome) ; une réaction locale, telle une sensation de brûlure, peut survenir au point d'injection.Troubles du système immunitaire :
• peu fréquent : réactions d'hypersensibilité (par exemple réactions allergiques) ;• très rare : réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves.Les données disponibles sur le rétéplase n'indiquent pas que le mécanisme de ces réactions d'hypersensibilité soit médié par la formation d'anticorps.
• Hypersensibilité au rétéplase, au polysorbate 80 ou à tout autre excipient.Les traitements thrombolytiques augmentant le risque hémorragique, l'utilisation du rétéplase est contre-indiquée dans les circonstances suivantes :
• Diathèse hémorragique connue.• Patients traités simultanément par des anticoagulants oraux (par exemple la warfarine sodique).• Tumeur intracrânienne, malformation artérioveineuse ou anévrisme.• Tumeur avec risque hémorragique élevé.• Antécédents d'accident vasculaire cérébral.• Massage cardiaque externe récent (< 10 jours) prolongé et vigoureux.• Hypertension artérielle sévère non contrôlée.• Ulcère peptique en poussée évolutive.• Hypertension portale (varices oesophagiennes).• Insuffisance hépatique ou rénale sévère.• Pancréatite aiguë, péricardite, endocardite bactérienne.• Survenue au cours des 3 derniers mois d'une hémorragie majeure, d'un traumatisme majeur ou d'une intervention chirurgicale lourde (par exemple pontage aortocoronaire, chirurgie ou traumatisme intracrânien ou intramédullaire), d'un accouchement, d'une biopsie, d'une ponction antérieure de vaisseaux non compressibles.
• Diathèse hémorragique connue.• Patients traités simultanément par des anticoagulants oraux (par exemple la warfarine sodique).• Tumeur intracrânienne, malformation artérioveineuse ou anévrisme.• Tumeur avec risque hémorragique élevé.• Antécédents d'accident vasculaire cérébral.• Massage cardiaque externe récent (< 10 jours) prolongé et vigoureux.• Hypertension artérielle sévère non contrôlée.• Ulcère peptique en poussée évolutive.• Hypertension portale (varices oesophagiennes).• Insuffisance hépatique ou rénale sévère.• Pancréatite aiguë, péricardite, endocardite bactérienne.• Survenue au cours des 3 derniers mois d'une hémorragie majeure, d'un traumatisme majeur ou d'une intervention chirurgicale lourde (par exemple pontage aortocoronaire, chirurgie ou traumatisme intracrânien ou intramédullaire), d'un accouchement, d'une biopsie, d'une ponction antérieure de vaisseaux non compressibles.
Chaque patient susceptible de recevoir du rétéplase doit faire l'objet d'un examen méticuleux.Pour les informations sur les incompatibilités du produit, cf Incompatibilités.Saignements : La complication la plus fréquemment rencontrée lors du traitement par rétéplase est le saignement. Les risques du traitement par rétéplase peuvent être majorés et doivent être comparés soigneusement aux bénéfices escomptés dans les conditions suivantes :
• Maladie vasculaire cérébrale.• Pression artérielle systolique à l'instauration du traitement > 160 mm Hg.• Hémorragie gastro-intestinale ou urogénitale récente (au cours des 10 derniers jours).• Suspicion de thrombus au niveau du coeur gauche, par exemple rétrécissement mitral avec fibrillation auriculaire.• Thrombophlébite septique ou cathéter artérioveineux obstrué dans un site sérieusement infecté.• Patient âgé de plus de 75 ans.• Toute autre pathologie dans laquelle une hémorragie éventuelle constitue un risque significatif ou serait particulièrement difficile à contrôler en raison de sa localisation.L'administration concomitante d'héparine peut augmenter le risque hémorragique. La fibrine étant lysée pendant le traitement par rétéplase, la survenue d'un saignement au niveau d'un site de ponction récent est possible. Par conséquent, le traitement thrombolytique exige une surveillance attentive de tous les sites hémorragiques éventuels (y compris au niveau des sites d'insertion des cathéters, des points de ponction artérielle ou veineuse, des incisions et des autres points de ponction). L'utilisation d'un cathéter rigide ainsi que les injections intramusculaires et les manipulations non essentielles du patient sont à éviter durant le traitement par rétéplase. Une attention particulière doit être portée quand le produit est utilisé avec d'autres médicaments affectant l'hémostase tels que l'héparine, les héparines de bas poids moléculaire, les héparinoïdes, les anticoagulants oraux et les antiagrégants plaquettaires autres que l'acide acétylsalicylique, comme le dipyridamole, la ticlopidine, le clopidogrel ou les antagonistes des récepteurs aux GP IIb - IIIa. En cas de survenue d'un saignement sévère, en particulier d'une hémorragie cérébrale, toute administration concomitante d'héparine doit être arrêtée immédiatement. De plus, le second bolus de rétéplase ne doit pas être administré au cas où le saignement sévère se manifesterait avant son administration. Toutefois, il n'est en général pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation du fait de la demi-vie relativement courte du rétéplase. La plupart des patients qui ont des saignements peuvent être pris en charge par arrêt du traitement thrombolytique et anticoagulant, par remplissage vasculaire et par compression manuelle du vaisseau lésé. La protamine doit être envisagée si de l'héparine a été administrée moins de 4 heures avant le début des saignements. Chez les patients ne répondant pas à ces actions conservatrices, le recours à une transfusion de produits adaptés peut être indiqué. Des transfusions de cryoprécipité, de fibrinogène, de plasma frais congelé et de plaquettes doivent être envisagées avec une réévaluation clinique et biologique après chaque administration. Un taux de fibrinogène de 1 g/l est souhaitable avec une perfusion de cryoprécipité ou de fibrinogène. A ce jour, il n'existe pas suffisamment de données disponibles chez des patients dont la pression artérielle diastolique est > 100 mm Hg avant un traitement thrombolytique par rétéplase. Arythmies : La thrombolyse coronaire peut entraîner des arythmies associées à la reperfusion. Il est fortement recommandé d'avoir à sa disposition le traitement anti-arythmique nécessaire pour lutter contre une bradycardie et/ou une tachyarythmie ventriculaire (par exemple tachycardie ventriculaire ou fibrillation) au moment où le rétéplase est administré. Réadministration du traitement : Aucune donnée n'étant disponible, la réadministration de rétéplase n'est pas recommandée. Toutefois, aucune formation d'anticorps au rétéplase n'a été observée. En cas de survenue d'une réaction anaphylactoïde, arrêter immédiatement l'injection et instaurer un traitement approprié.
• Maladie vasculaire cérébrale.• Pression artérielle systolique à l'instauration du traitement > 160 mm Hg.• Hémorragie gastro-intestinale ou urogénitale récente (au cours des 10 derniers jours).• Suspicion de thrombus au niveau du coeur gauche, par exemple rétrécissement mitral avec fibrillation auriculaire.• Thrombophlébite septique ou cathéter artérioveineux obstrué dans un site sérieusement infecté.• Patient âgé de plus de 75 ans.• Toute autre pathologie dans laquelle une hémorragie éventuelle constitue un risque significatif ou serait particulièrement difficile à contrôler en raison de sa localisation.L'administration concomitante d'héparine peut augmenter le risque hémorragique. La fibrine étant lysée pendant le traitement par rétéplase, la survenue d'un saignement au niveau d'un site de ponction récent est possible. Par conséquent, le traitement thrombolytique exige une surveillance attentive de tous les sites hémorragiques éventuels (y compris au niveau des sites d'insertion des cathéters, des points de ponction artérielle ou veineuse, des incisions et des autres points de ponction). L'utilisation d'un cathéter rigide ainsi que les injections intramusculaires et les manipulations non essentielles du patient sont à éviter durant le traitement par rétéplase. Une attention particulière doit être portée quand le produit est utilisé avec d'autres médicaments affectant l'hémostase tels que l'héparine, les héparines de bas poids moléculaire, les héparinoïdes, les anticoagulants oraux et les antiagrégants plaquettaires autres que l'acide acétylsalicylique, comme le dipyridamole, la ticlopidine, le clopidogrel ou les antagonistes des récepteurs aux GP IIb - IIIa. En cas de survenue d'un saignement sévère, en particulier d'une hémorragie cérébrale, toute administration concomitante d'héparine doit être arrêtée immédiatement. De plus, le second bolus de rétéplase ne doit pas être administré au cas où le saignement sévère se manifesterait avant son administration. Toutefois, il n'est en général pas nécessaire d'administrer des facteurs de coagulation du fait de la demi-vie relativement courte du rétéplase. La plupart des patients qui ont des saignements peuvent être pris en charge par arrêt du traitement thrombolytique et anticoagulant, par remplissage vasculaire et par compression manuelle du vaisseau lésé. La protamine doit être envisagée si de l'héparine a été administrée moins de 4 heures avant le début des saignements. Chez les patients ne répondant pas à ces actions conservatrices, le recours à une transfusion de produits adaptés peut être indiqué. Des transfusions de cryoprécipité, de fibrinogène, de plasma frais congelé et de plaquettes doivent être envisagées avec une réévaluation clinique et biologique après chaque administration. Un taux de fibrinogène de 1 g/l est souhaitable avec une perfusion de cryoprécipité ou de fibrinogène. A ce jour, il n'existe pas suffisamment de données disponibles chez des patients dont la pression artérielle diastolique est > 100 mm Hg avant un traitement thrombolytique par rétéplase. Arythmies : La thrombolyse coronaire peut entraîner des arythmies associées à la reperfusion. Il est fortement recommandé d'avoir à sa disposition le traitement anti-arythmique nécessaire pour lutter contre une bradycardie et/ou une tachyarythmie ventriculaire (par exemple tachycardie ventriculaire ou fibrillation) au moment où le rétéplase est administré. Réadministration du traitement : Aucune donnée n'étant disponible, la réadministration de rétéplase n'est pas recommandée. Toutefois, aucune formation d'anticorps au rétéplase n'a été observée. En cas de survenue d'une réaction anaphylactoïde, arrêter immédiatement l'injection et instaurer un traitement approprié.
Interactions médicamenteuses :Aucune étude d'interaction entre le rétéplase et les médicaments habituellement administrés chez les patients atteints d'IAM n'a été réalisée. Les analyses rétrospectives des études cliniques n'ont révélé aucune interaction cliniquement significative entre le rétéplase et les médicaments utilisés concomitamment chez des patients atteints d'infarctus du myocarde à la phase aiguë. L'héparine, les antivitamines K et les antiagrégants plaquettaires (tels que l'acide acétylsalicylique, le dipyridamole et l'abciximab) sont susceptibles d'augmenter le risque d'hémorragie s'ils sont administrés avant, pendant ou après le traitement par rétéplase.Prendre garde à cet effet durant les périodes d'abaissement du fibrinogène plasmatique (jusqu'à 2 jours après traitement fibrinolytique de l'infarctus).Pour les informations sur les incompatibilités du produit, cf Posologie/Mode d'administration.
Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du rétéplase chez la femme enceinte. Les seules données pertinentes disponibles font référence à des études conduites chez les lapins, qui ont mis en évidence des saignements vaginaux associés à des avortements (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu.En dehors de circonstances mettant en jeu le pronostic vital, Ce médicament ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.Le passage du rétéplase dans le lait maternel n'est pas connu. Le lait maternel ne doit pas être utilisé pendant les 24 heures suivant la thrombolyse.
En cas de surdosage, on peut s'attendre à une déplétion du fibrinogène et d'autres facteurs de la coagulation (par exemple le facteur V) avec risque consécutif de saignement.Pour plus d'informations, cf Mises en garde/Précautions d'emploi, section Saignements.
Classe pharmacothérapeutique : agent antithrombotique (code ATC : B01AD). Le rétéplase est un activateur du plasminogène recombinant qui catalyse le clivage du plasminogène endogène pour générer de la plasmine. Cette plasminogénolyse intervient préférentiellement en présence de fibrine. La plasmine, à son tour, dégrade la fibrine, qui est le composant principal de la matrice du thrombus, exerçant ainsi son action thrombolytique. Le rétéplase (en double bolus de 10 U) réduit de manière dose-dépendante le fibrinogène plasmatique d'environ 60 à 80 %. Le fibrinogène se normalise en 2 jours. Comme avec les autres activateurs du plasminogène, un effet rebond survient ensuite, durant lequel le fibrinogène atteint un maximum au bout de 9 jours et reste élevé jusqu'au 18e jour. La diminution des valeurs plasmatiques de plasminogène et d'alpha 2-antiplasmine se normalise en 1 à 3 jours. Les taux de facteur V, de facteur VIII, d'alpha 2-macroglobuline, et d'inhibiteur de la C1-estérase sont légèrement réduits mais se normalisent en 1 à 2 jours. L'activité de l'inhibiteur 1 de l'activateur du plasminogène (IAP-1) peut être réduite à zéro, mais se normalise rapidement en moins de deux heures, reflétant un effet rebond. Les taux de fragment 1 de l'activateur de la prothrombine et du complexe thrombine-antithrombine-III augmentent pendant la thrombolyse, indiquant une production de thrombine dont la signification clinique est inconnue. Une vaste étude comparative de mortalité (INJECT) portant sur 6000 patients environ a montré que le rétéplase réduisait l'incidence de l'insuffisance cardiaque (critère d'efficacité secondaire) de manière significative et était au moins aussi efficace en termes de réduction de la mortalité (critère d'efficacité primaire) que la streptokinase. Dans deux études cliniques (RAPID I et II) ayant pour premier objectif la reperfusion de l'artère coronaire, le rétéplase était associé à des taux de reperfusion précoce plus élevés (critère d'efficacité primaire), ainsi qu'à une incidence plus faible d'insuffisance cardiaque (critère d'efficacité secondaire) que l'altéplase (mode d'administration en 3 heures et protocole « accéléré »). Un essai clinique sur environ 15 000 patients comparant le rétéplase à l'altéplase en protocole accéléré (GUSTO III ; randomisation de type 2 : 1 rétéplase versus altéplase) n'a pas montré de différence statistiquement significative sur le critère principal de la mortalité à 30 jours (rétéplase : 7,47 %, altéplase : 7,23 %, p = 0,61) ou sur le critère combiné associant la mortalité à 30 jours et les accidents vasculaires cérébraux invalidants non fatals (rétéplase : 7,89 %, altéplase 7,88 %, p = 0,99). Le taux global d'accident vasculaire cérébral était de 1,64 % dans le groupe rétéplase et de 1,79 % dans le groupe altéplase. Dans le groupe rétéplase, 49,4 % de ces accidents vasculaires cérébraux ont été fatals et 27,1 % ont été invalidants. Dans le groupe altéplase, 33 % ont été fatals et 39,8 % invalidants.
Après injection intraveineuse d'un double bolus de 10 + 10 U chez des patients atteints d'infarctus du myocarde à la phase aiguë, l'antigène rétéplase est distribué dans le plasma avec une demi-vie principale (T ½ alpha) de 18 min ± 5 et éliminé avec une demi-vie terminale (T ½ ß) de 5,5 heures ± 12,5 min et une clairance plasmatique de 121 ml/min ± 25. L'activité du rétéplase est éliminée du plasma au taux de 283 ml/min ± 101, soit une demi-vie principale (T ½ alpha) de 14,6 min ± 6,7 et une demi-vie terminale (T ½ ß) de 1,6 heure ± 39 min. Seules de faibles quantités de rétéplase ont été détectées immunologiquement dans l'urine. Des données précises sur les voies d'élimination du rétéplase chez l'homme ne sont pas disponibles et les conséquences d'une insuffisance rénale ou hépatique ne sont pas connues. Des expériences chez le rat ont indiqué que le foie et les reins sont les organes principaux de l'absorption active et de la dégradation lysosomale. D'autres études effectuées in vitro sur du plasma humain suggèrent que la complexation entre l'inactivateur C1, l'alpha 2-antiplasmine et l'alpha 2-antitrypsine contribue à l'inactivation du rétéplase dans le plasma. La contribution relative des inhibiteurs dans l'inactivation du rétéplase diminue de la façon suivante : inactivateur-C1 > alpha 2-antiplasmine > alpha 2-antitrypsine. La demi-vie du rétéplase est augmentée chez les patients atteints d'IAM par rapport aux volontaires sains. Une augmentation supplémentaire de la demi-vie d'activité chez les patients en infarctus du myocarde et dont les fonctions rénale et hépatique sont sérieusement altérées ne doit pas être exclue, mais il n'existe pas de données cliniques concernant la pharmacocinétique du rétéplase chez ces patients. Les données chez l'animal montrent que, dans le cas d'une insuffisance rénale sévère avec une forte augmentation des taux de créatinine sérique et d'urée plasmatique, une augmentation de la demi-vie du rétéplase doit être attendue. Une insuffisance rénale modérée ne modifie pas significativement le profil pharmacocinétique du rétéplase.
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Produit reconstitué : La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 8 heures entre 2 °C et 30 °C, après dissolution dans de l'eau pour préparations injectables. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de conservation avant utilisation sont sous la responsabilité de l'utilisateur.
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec de l'héparine et/ou de l'acide acétylsalicylique. En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. L'héparine et Ce médicament sont incompatibles lorsqu'ils sont associés dans une même solution. D'autres incompatibilités peuvent également exister. Aucun autre médicament ne devra être ajouté à la solution injectable.
Une incompatibilité entre des seringues préremplies en verre (y compris Ce médicament) et certains systèmes de raccordement sans aiguille a été rapportée. Aussi, il faut s'assurer, avant utilisation, de la compatibilité entre la seringue en verre et le dispositif de raccordement intraveineux. En cas d'incompatibilité, un adaptateur peut être utilisé, et retiré immédiatement après administration, en même temps que la seringue en verre. Respecter les conditions d'asepsie pendant toute la préparation. 1. Enlever l'opercule protecteur du flacon de Ce médicament 10 U et nettoyer le bouchon de caoutchouc avec un tampon alcoolisé.2. Ouvrir l'emballage contenant le dispositif de reconstitution, enlever les 2 capuchons de protection du dispositif de reconstitution.3. Insérer le dispositif à travers le bouchon de caoutchouc dans le flacon de Ce médicament 10 U.4. Sortir la seringue de 10 ml de son emballage. Enlever le capuchon de l'embout de la seringue. Connecter la seringue au dispositif de reconstitution et transférer les 10 ml de solvant dans le flacon de Ce médicament 10 U.5. Le dispositif de reconstitution et la seringue toujours connectés au flacon, agiter celui-ci doucement pour dissoudre la poudre de Ce médicament 10 U. Ne pas secouer.6. Le produit reconstitué donne une solution limpide incolore. Si la solution n'est pas limpide ou incolore, elle devra être jetée.7. Prélever à nouveau 10 ml de solution de Ce médicament 10 U dans la seringue. En raison d'un surremplissage, une petite quantité de solution peut rester dans le flacon.8. Déconnecter la seringue du dispositif de reconstitution. La dose est alors prête pour l'administration intraveineuse.9. La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Un contrôle visuel de la solution est nécessaire après la reconstitution. Seules les solutions limpides et incolores doivent être injectées. Si la solution n'est pas limpide ou incolore, elle ne devra pas être utilisée.10. Aucun autre médicament ne devra être injecté dans la voie veineuse réservée à Ce médicament, ni en même temps, ni avant, ni après l'injection de Ce médicament. Ceci s'applique à tous les produits, y compris l'héparine et l'acide acétylsalicylique qui devront être administrés avant ou après l'administration du rétéplase afin de réduire le risque de rethrombose.11. Lorsqu'il n'est possible d'utiliser qu'une seule voie veineuse, cette voie (y compris les perfusions en Y) doit être rincée soigneusement avec une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % avant et après administration de Ce médicament (cf Posologie/Mode d'administration).Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
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