FRAGMINE® 5 000 UI Anti-Xa/0,2 ml Boite de 10
daltéparine sodique- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Surdosage
- Pharmacodynamique
- Pharmacocinétique
- Conditions d'utilisation des machines
- Modalités de conservation
- Incompatibilité
- Précaution de manipulation
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : Solution injectable 5 000 UI Anti-Xa/0,2 ml Excipients : Sodium chlorure, Eau pour préparations injectables Famille ATC : AGENTS ANTITHROMBOTIQUES Classe ATC : ANTITHROMBOTIQUES Sous classe ATC : GROUPE DE L'HEPARINE Conditions de prescription : LISTE I Laboratoire : PFIZER Prix public (FCFA) : 37775 |
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Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).Solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml : • Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse (séances en général d'une durée <= 4 heures).Solution injectable à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml : • Traitement prophylactique des thromboses veineuses profondes chez les patients alités pour une affection médicale aiguë : • une insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification NYHA,• une insuffisance respiratoire aiguë,• ou un épisode d'infection aiguë ou d'affection rhumatologique aiguë, associé à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux.Solutions injectables à 2500 UI et à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml : • Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé ainsi qu'en chirurgie oncologique.Solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml : • Traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées.• Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine.Solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml : • Traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse symptomatique et prévention de ses récidives, chez les patients cancéreux. |
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• Manifestations hémorragiques ; elles surviennent essentiellement en présence de : • facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (cf Contre-indications, Interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids ;• non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : risque hémorragique).De rare cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale.Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable, dont des paralysies prolongées ou permanentes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Des hémorragies rétropéritonéales et intracrâniennes ont été rapportées à une fréquence inconnue, certaines étant fatales.• L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes aux points d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.• Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types :• les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm3), précoces (avant le 5e jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement ;• rarement, des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Possibilité d'élévation asymptomatique et réversible des plaquettes.• De rares nécroses cutanées au point d'injection ont été signalées avec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.• Des cas d'alopécie de fréquence inconnue.• Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.• Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, en cas de traitement prolongé.• Élévation transitoire des transaminases.• Quelques cas d'hyperkaliémie. |
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Absolues : Quelles que soient les doses (curatives ou préventives) : • Hypersensibilité à la daltéparine ou à l'un des excipients.• Antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine ; cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Lésion organique susceptible de saigner.• Sujet pesant <= 40 kg, en l'absence de données (solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml).A doses curatives : • Hémorragie intracérébrale.• Insuffisance rénale sévère : en l'absence de données, en cas de clairance de la créatinine <= 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft, à l'exception de l'administration au cours de l'hémodialyse. Pour le calcul de la formule de Cockcroft, il est nécessaire de disposer d'un poids récent du patient (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM.Relatives : • Femme enceinte (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).A doses curatives : • Accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral.• Endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathies emboligènes).• Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 et < 60 ml/min).• Tous les sujets, quel que soit l'âge, en association avec : acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS (voie générale) ; dextran 40 (voie parentérale), cf Interactions.A doses préventives (solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml) : • Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft : cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Dans les 24 premières heures qui suivent une hémorragie intracérébrale.• Sujet âgé de plus de 65 ans, en association avec : acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS (voie générale) ; dextran 40 (voie parentérale), cf Interactions. |
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Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre HBPM ou par celui d'un autre polysaccharide de synthèse, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.Mises en garde :Risque hémorragique : Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux...). Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés : • chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge ;• en cas d'insuffisance rénale ;• en cas de poids inférieur à 40 kg ;• en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours ;• en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs) ;• en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (cf Interactions).Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours. Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut être utile dans certains cas (cf Précautions d'emploi : surveillance biologique). Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) : Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que : • une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,• une phlébite,• une embolie pulmonaire,• une ischémie aiguë des membres inférieurs,• voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique,il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (cf Précautions d'emploi). Utilisation chez l'enfant : En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée. Prophylaxie médicale (solution injectable à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml) : • Dans le cas d'un épisode aigu d'une maladie infectieuse ou rhumatologique, le traitement prophylactique n'est justifié qu'en cas d'association à au moins un des facteurs de risque thromboembolique veineux suivants : âge > 75 ans, cancer, antécédents thromboemboliques veineux, obésité, traitement hormonal, insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire chronique.• En prophylaxie médicale, l'expérience disponible chez les patients âgés de plus de 80 ans et de poids inférieur à 40 kg est très limitée.Précautions d'emploi :Fonction rénale : Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockcroft en disposant d'un poids récent du patient : Chez l'homme : Clcr = [ (140 - âge) × poids ] / [ (0,814 × créatininémie) ] avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l. Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8. La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (cf Contre-indications). Surveillance biologique : Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH de type II) : • Les HBPM peuvent induire des TIH de type II, thrombopénies graves d'origine immunologique, responsables d'accidents thromboemboliques artériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients (cf Effets indésirables). Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la manière suivante :• Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) : • Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l'indication du traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenu de l'incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %, en chirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire : • avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,• puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),• puis une fois par semaine jusqu'à l'arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.• En dehors d'un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) : • Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l'indication du traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu'en chirurgie et en traumatologie (cf ci-dessus) chez les patients : • ayant des antécédents d'exposition à l'HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l'incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %,• atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.• Dans les autres cas, compte tenu de l'incidence des TIH plus faible (< 0,1 %), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à : • une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,• une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d'injection, toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le cas échéant.• Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 150 000/mm3 (ou 150 giga/l) et/ou une chute relative des plaquettes de 50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement. Elle apparaît essentiellement entre le 5e et le 21e jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10e jour).Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement.Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé.Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas : 0. Un contrôle immédiat de la numération.1. La suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.2. La prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques : danaparoïde sodique ou lépirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.Relais de l'héparine par les AVK : Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK. En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs. Contrôle de l'activité anti-Xa : La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage. Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existent : • Une insuffisance rénale légère à modérée avec clairance estimée selon la formule de Cockcroft entre 30 ml/min et 60 ml/min : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif.L'insuffisance rénale sévère constitue, quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (cf Contre-indications).• Un poids extrême (maigreur, voire cachexie, obésité).• Une hémorragie inexpliquée.A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse. Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est, le cas échéant, recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire : • Pour Daltéparine sodique 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, Daltéparine sodique 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, Daltéparine sodique 7500 UI anti-Xa/0,75 ml, Daltéparine sodique 10 000 UI anti-Xa/1 ml : environ 4 heures après la 3e administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour.• Pour Daltéparine sodique 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, Daltéparine sodique 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, Daltéparine sodique 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, Daltéparine sodique 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml, Daltéparine sodique 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml, Daltéparine sodique 25 000 UI anti-Xa/1 ml : environ 4 à 6 heures après l'administration, lorsque le médicament est délivré en 1 injection SC par jour.• Pour tous les dosages, la répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente. • Pour Daltéparine sodique 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, Daltéparine sodique 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, Daltéparine sodique 7500 UI anti-Xa/0,75 ml, Daltéparine sodique 10 000 UI anti-Xa/1 ml : à titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4e heure pour la daltéparine sodique délivrée à la dose de 100 UI anti-Xa/kg en 2 injections par 24 heures a été de 0,59 ± 0,25 ; 0,60 ± 0,21 ; 0,62 ± 0,22 ; 0,67 ± 0,21 ; 0,69 ± 0,26 UI anti-Xa, respectivement au jour 2, 4, 6, 8 et 10 du traitement• Pour Daltéparine sodique 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, Daltéparine sodique 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, Daltéparine sodique 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, Daltéparine sodique 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml, Daltéparine sodique 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml, Daltéparine sodique 25 000 UI anti-Xa/1 ml : à titre indicatif, d'après les données disponibles chez le patient cancéreux avec la daltéparine (étude CLOT), les valeurs moyennes d'activité anti-Xa (valeurs min ; max) observées entre la 4e et la 6e heure après l'administration étaient de 1,11 UI anti-Xa/ml (0,6 ; 1,88) et de 1,03 UI anti-Xa/ml (0,54 ; 1,70) après respectivement 1 semaine et 4 semaines de traitement par daltéparine, à la posologie de 200 UI anti-Xa/kg en 1 injection par 24 h.• Pour tous les dosages, ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).Temps de céphaline avec activateur (TCA) : Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile. Réalisation d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale en cas de traitement préventif par HBPM (solutions injectables à 2500 UI anti-Xa et à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml) : • Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomes intrarachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors de l'administration d'HBPM au décours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale.Le risque d'hématome intrarachidien paraît plus important avec la péridurale avec cathéter qu'avec la rachianesthésie.Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux.• Si un traitement préopératoire par HBPM est nécessaire (alitement prolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie locorégionale rachidienne a été soigneusement évalué, cette technique pourra être utilisée chez un patient ayant reçu une injection préopératoire d'HBPM, à condition de respecter un délai d'au moins 12 heures entre l'injection d'héparine et la réalisation de l'anesthésie rachidienne. Une surveillance neurologique attentive est recommandée, en raison du risque d'hématome intrarachidien.Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de la technique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillance neurologique.Une attention particulière sera portée en cas d'association avec d'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).Situations à risque : La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants : • insuffisance hépatique,• antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,• maladies vasculaires de la choriorétine,• en période postopératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière,• la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible. |
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Interactions médicamenteuses :Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses curatives d'HBPM et chez le sujet de plus de 65 ans quelle que soit la dose d'HBPM :Déconseillées :• Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires (et, par extrapolation, autres salicylés) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les salicylés). Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol).• AINS (voie générale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.• Dextran 40 (voie parentérale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le dextran 40).Nécessitant des précautions d'emploi :• Anticoagulants oraux : potentialisation de l'action anticoagulante. Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.A prendre en compte : • Antiagrégants plaquettaires (autres que acide acétylsalicylique à doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS) : abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégantes dans les indications cardiologiques et neurologiques, béraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban : augmentation du risque hémorragique.Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses préventives d'HBPM (solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml) : A prendre en compte :L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, quel que soit l'âge, l'association des HBPM à doses préventives aux anticoagulants oraux, aux antiagrégants plaquettaires (abciximab, AINS, acide acétylsalicylique quelle que soit la dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) et aux thrombolytiques doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique. |
| Grossesse :Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la daltéparine sodique. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. Traitement préventif au 1er trimestre et traitement curatif : En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la daltéparine lorsqu'elle est administrée à dose préventive pendant le 1er trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la daltéparine à dose préventive pendant le 1er trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse. Traitement préventif au cours des 2e et 3e trimestres : En clinique, l'utilisation de la daltéparine au cours d'un nombre limité de grossesses, au cours des 2e et 3e trimestres, n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition dans ces conditions. En conséquence, l'utilisation de la daltéparine à dose préventive au cours des 2e et 3e trimestres ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire. Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique, au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l'anesthésie, pour un traitement préventif. Allaitement :Le passage de la daltéparine dans le lait est faible. La résorption digestive chez le nouveau-né est a priori improbable. Le traitement par la daltéparine sodique est compatible avec l'allaitement. |
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Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques.En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants : • son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée ;• en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).La dose de protamine utile est fonction : • de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 UI anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire) ;• du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa.Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire, et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4) réparties sur 24 heures.En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal. |
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Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques (code ATC : B01AB04). • La daltéparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées.Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti-IIa ou antithrombinique. Pour la daltéparine, le rapport entre ces deux activités est de 2,5.• Aux doses prophylactiques, la daltéparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.• Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombotique résiduelle de la daltéparine.Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse chez des patients alités pour une affection médicale aiguë (solution injectable à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml) : Une étude randomisée (Prevent) en double insu comparant l'efficacité et la tolérance de la daltéparine 5000 UI anti-Xa/0,2 ml à un placebo administrés une fois par jour, par voie sous-cutanée, pendant 12 à 14 jours dans la prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse a été réalisée chez 3706 patients à risque thromboembolique veineux considéré comme modéré, alités pour une affection médicale aiguë depuis 3 jours au plus. Ces patients âgés de plus de 40 ans présentaient une insuffisance cardiaque (classe NYHA III ou IV), une insuffisance respiratoire aiguë, une maladie infectieuse ou rhumatologique aiguë associée à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux (âge >= 75 ans, cancer, antécédents thromboemboliques veineux, obésité, varices veineuses, traitement hormonal, insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique, syndrome myéloprolifératif). Les patients médicaux à haut risque de complication thromboembolique veineuse (infarctus du myocarde à la phase aiguë, pathologie cardiaque nécessitant un traitement anticoagulant comme une arythmie ou une pathologie valvulaire, patients intubés ou ayant fait un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois) n'ont pas été inclus dans l'étude. Le critère principal d'efficacité était l'incidence des événements thromboemboliques veineux cliniquement significatifs évalués jusqu'au 21e jour (+ 3) et définis par la survenue : • d'une thrombose veineuse profonde (TVP) symptomatique, proximale ou distale, confirmée par échographie Doppler (et phlébographie si nécessaire) ;• d'une embolie pulmonaire (EP) symptomatique fatale ou non fatale, confirmée par scintigraphie de ventilation-perfusion, angiographie, tomographie, IRM ou autopsie ;• d'une TVP proximale asymptomatique documentée par échographie Doppler (et phlébographie si nécessaire) ;• ou d'un décès subit.L'incidence des événements thromboemboliques veineux était de 2,77 % (42/1518) dans le groupe daltéparine par rapport à 4,96 % (73/1473) dans le groupe placebo (différence : - 2,19 ; IC : - 3,57 à - 0,81 ; p = 0,0015), soit une réduction du risque de 45 %. Sur le plan de la tolérance, la fréquence des hémorragies majeures comme mineures était faible : • hémorragies majeures : 0,49 % (9/1849) dans le groupe daltéparine par rapport à 0,16 % (3/1833) dans le groupe placebo (RR : 2,98) ;• hémorragies mineures : 1,03 % (19/1849) dans le groupe daltéparine par rapport à 0,55 % (10/1833) dans le groupe placebo (RR : 1,88 ; IC : 0,88 à 4,04).Étude CLOT dans la prise en charge au long cours de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients cancéreux (solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml) : CLOT est une étude randomisée, multicentrique, ouverte qui a comparé un traitement par la daltéparine à un traitement anticoagulant standard chez 676 patients ayant un cancer actif et présentant un événement thromboembolique aigu symptomatique (thrombose veineuse profonde [TVP] et/ou embolie pulmonaire [EP]). Les patients étaient randomisés dans l'un de ces deux groupes : • le groupe daltéparine, prescrite à la posologie de 200 UI/kg/j en une injection sous-cutanée (SC) [maximum : 18 000 UI/j) pendant 1 mois, puis 150 UI/kg/j du 2e au 6e mois, ou• le groupe antivitamine K (AVK), prescrit pendant 6 mois (avec INR cible 2-3), précédé d'un traitement par la daltéparine à la dose de 200 UI/kg/j en une injection SC (maximum 18 000 UI/j) pendant 5 à 7 jours.Les cancers le plus fréquemment diagnostiqués étaient gastro-intestinaux et pancréatiques (23,7 %), génito-urinaires - prostate, testicules, ovaires, col utérin, endomètre et vessie - (21,5 %), sein (16,0 %), poumon (13,3 %). 10,4 % des patients avaient un cancer hématologique ; 75,1 % des patients présentaient des métastases. L'événement thromboembolique initial était une TVP isolée dans près de 70 % des cas et une EP avec ou sans TVP dans 30 % des cas. Le critère principal était le délai de survenue de la première récidive thromboembolique symptomatique (TVP et/ou EP) dans les 6 mois. Un total de 27 patients sur 338 (8 %) dans le groupe daltéparine et 53 patients sur 338 (15,7 %) dans le groupe AVK ont présenté au moins un des événements du critère principal. Une réduction significative de 52 % à 6 mois du risque de récidive d'événement thromboembolique a été observée dans le groupe daltéparine (RR = 0,48, IC 95 % [0,30-0,77], p = 0,0016). Dans le groupe daltéparine, 19 patients (5,6 %) ont présenté au moins un épisode d'hémorragie majeure comparé à 12 patients dans le groupe AVK (3,6 %). La probabilité cumulative de survenue d'un épisode d'hémorragie majeure à 6 mois était respectivement de 6,5 % et 4,9 %. Il n'y a pas eu de différence significative entre les deux groupes sur les taux de mortalité à 6 et 12 mois (38,8 % versus 40,9 % et 56,2 % versus 57,9 % dans les bras daltéparine et AVK respectivement). |
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Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques. Biodisponibilité : Solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml : Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 % ; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3e et la 4e heure si la daltéparine est administrée en 2 injections par jour. Ce pic est décalé entre la 4e et la 6e heure si la daltéparine est administrée en 1 injection par jour. Solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml : Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 % ; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 4e et la 6e heure si la dose de 200 UI/kg de daltéparine est administrée en 1 injection par jour. Métabolisme : Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation). Distribution : Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures. Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire. Élimination : L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée. Populations à risque : • Sujet âgé :Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est-à-dire faiblement altérée.Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockcroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Hémodialyse (solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml) :L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit.Les paramètres pharmacocinétiques ne sont, en principe, pas modifiés, sauf avec des doses importantes, où le passage dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale.• Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min) [solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 10 000 UI anti-Xa/1 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml] : il peut être utile, dans certains cas, de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). |
| Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. |
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Durée de conservation : 3 ans. • Solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml : A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans son emballage jusqu'à utilisation.• Solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml : A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l'emballage extérieur d'origine. |
| En l'absence d'étude d'incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. |
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Seringues avec système de sécurité Needle-Trap : Utilisation du système de sécurité Needle-Trap : Le système de sécurité de l'aiguille consiste en un dispositif de sécurité en plastique rattaché à l'étiquette collée sur la seringue. Il est destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection. Le système de sécurité nécessite, pour être activé, les actions suivantes : • Saisir le bout du système de sécurité en plastique et l'éloigner du capuchon protecteur de l'aiguille. • Ôter le capuchon protecteur de l'aiguille. • Injecter selon le protocole habituel. • Retirer l'aiguille du patient.• Placer le système de sécurité Needle-Trap en plastique contre une surface dure et stable.• Faire pivoter avec une main le corps de la seringue vers le haut de manière à introduire l'aiguille dans le dispositif : un clic audible confirme le verrouillage de l'aiguille.• Plier l'aiguille jusqu'à ce que la seringue excède un angle de 45 degrés avec la surface plane pour la rendre inutilisable de manière irréversible. • Éliminer la seringue de manière appropriée.Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Seringues sans système de sécurité : Pas d'exigences particulières |
Forme galénique / Dosage : Solution injectable 5 000 UI Anti-Xa/0,2 ml
Excipients : Sodium chlorure, Eau pour préparations injectables
Quantité par unité : Boite de 10
Famille ATC : AGENTS ANTITHROMBOTIQUES
Classe ATC : ANTITHROMBOTIQUES
Sous classe ATC : GROUPE DE L'HEPARINE
Conditions de prescription : LISTE I
Laboratoire : PFIZER
Prix public (FCFA) : 37775
Cette héparine est une héparine de bas poids moléculaire (HBPM).Solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml :
• Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse (séances en général d'une durée <= 4 heures).Solution injectable à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml :
• Traitement prophylactique des thromboses veineuses profondes chez les patients alités pour une affection médicale aiguë :
• une insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification NYHA,• une insuffisance respiratoire aiguë,• ou un épisode d'infection aiguë ou d'affection rhumatologique aiguë, associé à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux.Solutions injectables à 2500 UI et à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml :
• Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé ainsi qu'en chirurgie oncologique.Solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml :
• Traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées.• Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine.Solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml :
• Traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse symptomatique et prévention de ses récidives, chez les patients cancéreux.
• Prévention de la coagulation du circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse (séances en général d'une durée <= 4 heures).Solution injectable à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml :
• Traitement prophylactique des thromboses veineuses profondes chez les patients alités pour une affection médicale aiguë :
• une insuffisance cardiaque de stade III ou IV de la classification NYHA,• une insuffisance respiratoire aiguë,• ou un épisode d'infection aiguë ou d'affection rhumatologique aiguë, associé à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux.Solutions injectables à 2500 UI et à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml :
• Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie, dans les situations à risque modéré ou élevé ainsi qu'en chirurgie oncologique.Solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml :
• Traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées.• Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q à la phase aiguë, en association avec l'aspirine.Solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml :
• Traitement prolongé de la maladie thromboembolique veineuse symptomatique et prévention de ses récidives, chez les patients cancéreux.
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• Manifestations hémorragiques ; elles surviennent essentiellement en présence de :
• facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (cf Contre-indications, Interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids ;• non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : risque hémorragique).De rare cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale.Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable, dont des paralysies prolongées ou permanentes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Des hémorragies rétropéritonéales et intracrâniennes ont été rapportées à une fréquence inconnue, certaines étant fatales.• L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes aux points d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.• Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types :• les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm3), précoces (avant le 5e jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement ;• rarement, des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Possibilité d'élévation asymptomatique et réversible des plaquettes.• De rares nécroses cutanées au point d'injection ont été signalées avec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.• Des cas d'alopécie de fréquence inconnue.• Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.• Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, en cas de traitement prolongé.• Élévation transitoire des transaminases.• Quelques cas d'hyperkaliémie.
• facteurs de risque associés : lésions organiques susceptibles de saigner, certaines associations médicamenteuses (cf Contre-indications, Interactions), âge, insuffisance rénale, faible poids ;• non-respect des modalités thérapeutiques, notamment durée de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids (cf Mises en garde et Précautions d'emploi : risque hémorragique).De rare cas d'hématomes intrarachidiens ont été rapportés lors de l'administration d'héparine de bas poids moléculaire au cours d'une rachianesthésie, d'une analgésie ou d'une anesthésie péridurale.Ces événements ont entraîné des lésions neurologiques de gravité variable, dont des paralysies prolongées ou permanentes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Des hémorragies rétropéritonéales et intracrâniennes ont été rapportées à une fréquence inconnue, certaines étant fatales.• L'administration par voie sous-cutanée peut entraîner la survenue d'hématomes aux points d'injection. Ils sont majorés par le non-respect de la technique d'injection ou l'utilisation d'un matériel d'injection inadéquat. Des nodules fermes disparaissant en quelques jours traduisent un processus inflammatoire et ne sont pas un motif d'arrêt du traitement.• Des thrombopénies ont été rapportées. Elles sont de deux types :• les plus fréquentes, de type I, sont habituellement modérées (> 100 000/mm3), précoces (avant le 5e jour) et ne nécessitent pas l'arrêt du traitement ;• rarement, des thrombopénies immuno-allergiques graves de type II (TIH). Leur prévalence est encore mal évaluée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Possibilité d'élévation asymptomatique et réversible des plaquettes.• De rares nécroses cutanées au point d'injection ont été signalées avec les héparines. Ces réactions peuvent être précédées d'un purpura ou de placards érythémateux, infiltrés et douloureux. La suspension du traitement doit être immédiate.• Des cas d'alopécie de fréquence inconnue.• Rares manifestations allergiques cutanées ou générales susceptibles, dans certains cas, de conduire à l'arrêt du médicament.• Le risque d'ostéoporose ne peut être exclu, comme avec les héparines non fractionnées, en cas de traitement prolongé.• Élévation transitoire des transaminases.• Quelques cas d'hyperkaliémie.
Absolues : Quelles que soient les doses (curatives ou préventives) :
• Hypersensibilité à la daltéparine ou à l'un des excipients.• Antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine ; cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Lésion organique susceptible de saigner.• Sujet pesant <= 40 kg, en l'absence de données (solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml).A doses curatives :
• Hémorragie intracérébrale.• Insuffisance rénale sévère : en l'absence de données, en cas de clairance de la créatinine <= 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft, à l'exception de l'administration au cours de l'hémodialyse. Pour le calcul de la formule de Cockcroft, il est nécessaire de disposer d'un poids récent du patient (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM.Relatives :
• Femme enceinte (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).A doses curatives :
• Accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral.• Endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathies emboligènes).• Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 et < 60 ml/min).• Tous les sujets, quel que soit l'âge, en association avec : acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS (voie générale) ; dextran 40 (voie parentérale), cf Interactions.A doses préventives (solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml) :
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft : cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Dans les 24 premières heures qui suivent une hémorragie intracérébrale.• Sujet âgé de plus de 65 ans, en association avec : acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS (voie générale) ; dextran 40 (voie parentérale), cf Interactions.
• Hypersensibilité à la daltéparine ou à l'un des excipients.• Antécédents de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH) grave de type II sous héparine non fractionnée ou sous héparine de bas poids moléculaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Manifestations ou tendances hémorragiques liées à des troubles de l'hémostase (les coagulations intravasculaires disséminées peuvent être une exception à cette règle, lorsqu'elles ne sont pas liées à un traitement par l'héparine ; cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Lésion organique susceptible de saigner.• Sujet pesant <= 40 kg, en l'absence de données (solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml).A doses curatives :
• Hémorragie intracérébrale.• Insuffisance rénale sévère : en l'absence de données, en cas de clairance de la créatinine <= 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft, à l'exception de l'administration au cours de l'hémodialyse. Pour le calcul de la formule de Cockcroft, il est nécessaire de disposer d'un poids récent du patient (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Une anesthésie péridurale ou une rachianesthésie ne doivent jamais être effectuées lors d'un traitement curatif par HBPM.Relatives :
• Femme enceinte (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).A doses curatives :
• Accident vasculaire cérébral ischémique étendu à la phase aiguë, avec ou sans troubles de la conscience. Lorsque l'accident vasculaire cérébral est d'origine embolique, le délai à respecter est de 72 heures. La preuve de l'efficacité des HBPM à dose curative n'a cependant pas été établie à ce jour, quelles que soient la cause, l'étendue et la sévérité clinique de l'infarctus cérébral.• Endocardite infectieuse aiguë (en dehors de certaines cardiopathies emboligènes).• Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 et < 60 ml/min).• Tous les sujets, quel que soit l'âge, en association avec : acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS (voie générale) ; dextran 40 (voie parentérale), cf Interactions.A doses préventives (solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml) :
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de l'ordre de 30 ml/min selon l'estimation de la formule de Cockcroft : cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Dans les 24 premières heures qui suivent une hémorragie intracérébrale.• Sujet âgé de plus de 65 ans, en association avec : acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS (voie générale) ; dextran 40 (voie parentérale), cf Interactions.
Bien que les différentes spécialités d'héparines de bas poids moléculaire aient toutes des concentrations exprimées en unités internationales anti-Xa, leur efficacité ne se limite pas qu'à cette activité anti-Xa. Il serait dangereux de substituer le schéma posologique d'une HBPM par celui d'une autre HBPM ou par celui d'un autre polysaccharide de synthèse, chaque schéma ayant été validé par des études cliniques spécifiques. Il y a donc lieu d'être particulièrement vigilant et de respecter le mode d'emploi spécifique de chacune des spécialités.Mises en garde :Risque hémorragique : Il est impératif de respecter les schémas thérapeutiques recommandés (posologies et durées de traitement). Dans le cas contraire, des accidents hémorragiques peuvent s'observer, surtout chez les sujets à risque (sujets âgés, insuffisants rénaux...). Les accidents hémorragiques graves ont notamment été observés :
• chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge ;• en cas d'insuffisance rénale ;• en cas de poids inférieur à 40 kg ;• en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours ;• en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs) ;• en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (cf Interactions).Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours. Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut être utile dans certains cas (cf Précautions d'emploi : surveillance biologique). Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) : Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que :
• une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,• une phlébite,• une embolie pulmonaire,• une ischémie aiguë des membres inférieurs,• voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique,il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (cf Précautions d'emploi). Utilisation chez l'enfant : En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée. Prophylaxie médicale (solution injectable à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml) :
• Dans le cas d'un épisode aigu d'une maladie infectieuse ou rhumatologique, le traitement prophylactique n'est justifié qu'en cas d'association à au moins un des facteurs de risque thromboembolique veineux suivants : âge > 75 ans, cancer, antécédents thromboemboliques veineux, obésité, traitement hormonal, insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire chronique.• En prophylaxie médicale, l'expérience disponible chez les patients âgés de plus de 80 ans et de poids inférieur à 40 kg est très limitée.Précautions d'emploi :Fonction rénale : Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockcroft en disposant d'un poids récent du patient : Chez l'homme : Clcr = [ (140 - âge) × poids ] / [ (0,814 × créatininémie) ] avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l. Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8. La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (cf Contre-indications). Surveillance biologique : Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH de type II) :
• Les HBPM peuvent induire des TIH de type II, thrombopénies graves d'origine immunologique, responsables d'accidents thromboemboliques artériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients (cf Effets indésirables). Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la manière suivante :• Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :
• Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l'indication du traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenu de l'incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %, en chirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :
• avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,• puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),• puis une fois par semaine jusqu'à l'arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.• En dehors d'un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :
• Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l'indication du traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu'en chirurgie et en traumatologie (cf ci-dessus) chez les patients :
• ayant des antécédents d'exposition à l'HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l'incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %,• atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.• Dans les autres cas, compte tenu de l'incidence des TIH plus faible (< 0,1 %), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à :
• une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,• une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d'injection, toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le cas échéant.• Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 150 000/mm3 (ou 150 giga/l) et/ou une chute relative des plaquettes de 50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement. Elle apparaît essentiellement entre le 5e et le 21e jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10e jour).Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement.Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé.Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas : 0. Un contrôle immédiat de la numération.1. La suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.2. La prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques : danaparoïde sodique ou lépirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.Relais de l'héparine par les AVK : Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK. En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs. Contrôle de l'activité anti-Xa : La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage. Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existent :
• Une insuffisance rénale légère à modérée avec clairance estimée selon la formule de Cockcroft entre 30 ml/min et 60 ml/min : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif.L'insuffisance rénale sévère constitue, quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (cf Contre-indications).• Un poids extrême (maigreur, voire cachexie, obésité).• Une hémorragie inexpliquée.A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse. Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est, le cas échéant, recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire :
• Pour Daltéparine sodique 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, Daltéparine sodique 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, Daltéparine sodique 7500 UI anti-Xa/0,75 ml, Daltéparine sodique 10 000 UI anti-Xa/1 ml : environ 4 heures après la 3e administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour.• Pour Daltéparine sodique 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, Daltéparine sodique 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, Daltéparine sodique 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, Daltéparine sodique 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml, Daltéparine sodique 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml, Daltéparine sodique 25 000 UI anti-Xa/1 ml : environ 4 à 6 heures après l'administration, lorsque le médicament est délivré en 1 injection SC par jour.• Pour tous les dosages, la répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.
• Pour Daltéparine sodique 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, Daltéparine sodique 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, Daltéparine sodique 7500 UI anti-Xa/0,75 ml, Daltéparine sodique 10 000 UI anti-Xa/1 ml : à titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4e heure pour la daltéparine sodique délivrée à la dose de 100 UI anti-Xa/kg en 2 injections par 24 heures a été de 0,59 ± 0,25 ; 0,60 ± 0,21 ; 0,62 ± 0,22 ; 0,67 ± 0,21 ; 0,69 ± 0,26 UI anti-Xa, respectivement au jour 2, 4, 6, 8 et 10 du traitement• Pour Daltéparine sodique 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, Daltéparine sodique 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, Daltéparine sodique 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, Daltéparine sodique 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml, Daltéparine sodique 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml, Daltéparine sodique 25 000 UI anti-Xa/1 ml : à titre indicatif, d'après les données disponibles chez le patient cancéreux avec la daltéparine (étude CLOT), les valeurs moyennes d'activité anti-Xa (valeurs min ; max) observées entre la 4e et la 6e heure après l'administration étaient de 1,11 UI anti-Xa/ml (0,6 ; 1,88) et de 1,03 UI anti-Xa/ml (0,54 ; 1,70) après respectivement 1 semaine et 4 semaines de traitement par daltéparine, à la posologie de 200 UI anti-Xa/kg en 1 injection par 24 h.• Pour tous les dosages, ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).Temps de céphaline avec activateur (TCA) : Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile. Réalisation d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale en cas de traitement préventif par HBPM (solutions injectables à 2500 UI anti-Xa et à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml) :
• Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomes intrarachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors de l'administration d'HBPM au décours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale.Le risque d'hématome intrarachidien paraît plus important avec la péridurale avec cathéter qu'avec la rachianesthésie.Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux.• Si un traitement préopératoire par HBPM est nécessaire (alitement prolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie locorégionale rachidienne a été soigneusement évalué, cette technique pourra être utilisée chez un patient ayant reçu une injection préopératoire d'HBPM, à condition de respecter un délai d'au moins 12 heures entre l'injection d'héparine et la réalisation de l'anesthésie rachidienne. Une surveillance neurologique attentive est recommandée, en raison du risque d'hématome intrarachidien.Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de la technique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillance neurologique.Une attention particulière sera portée en cas d'association avec d'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).Situations à risque : La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants :
• insuffisance hépatique,• antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,• maladies vasculaires de la choriorétine,• en période postopératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière,• la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.
• chez le sujet âgé, notamment du fait de la détérioration de la fonction rénale liée à l'âge ;• en cas d'insuffisance rénale ;• en cas de poids inférieur à 40 kg ;• en cas de traitement prolongé au-delà de la durée moyenne préconisée de 10 jours ;• en cas de non-respect des modalités thérapeutiques conseillées (notamment durées de traitement et adaptation de la dose en fonction du poids pour les traitements curatifs) ;• en cas d'association à des médicaments majorant le risque hémorragique (cf Interactions).Dans tous les cas, une surveillance particulière est indispensable chez les patients âgés et/ou insuffisants rénaux, ainsi qu'en cas de traitement prolongé au-delà de 10 jours. Pour détecter une accumulation, une mesure de l'activité anti-Xa peut être utile dans certains cas (cf Précautions d'emploi : surveillance biologique). Risque de thrombopénie induite par l'héparine (TIH) : Devant un patient traité par HBPM (à dose curative ou préventive) qui présente un événement thrombotique, tel que :
• une aggravation de la thrombose pour laquelle il est traité,• une phlébite,• une embolie pulmonaire,• une ischémie aiguë des membres inférieurs,• voire un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral ischémique,il faut systématiquement penser à une thrombopénie induite par l'héparine (TIH) et faire pratiquer en urgence une numération des plaquettes (cf Précautions d'emploi). Utilisation chez l'enfant : En l'absence de données, l'utilisation des HBPM chez l'enfant n'est pas recommandée. Prophylaxie médicale (solution injectable à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml) :
• Dans le cas d'un épisode aigu d'une maladie infectieuse ou rhumatologique, le traitement prophylactique n'est justifié qu'en cas d'association à au moins un des facteurs de risque thromboembolique veineux suivants : âge > 75 ans, cancer, antécédents thromboemboliques veineux, obésité, traitement hormonal, insuffisance cardiaque, insuffisance respiratoire chronique.• En prophylaxie médicale, l'expérience disponible chez les patients âgés de plus de 80 ans et de poids inférieur à 40 kg est très limitée.Précautions d'emploi :Fonction rénale : Avant d'instaurer un traitement par HBPM, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale, et plus particulièrement chez le sujet âgé à partir de 75 ans, en calculant la clairance de la créatinine (Clcr) à l'aide de la formule de Cockcroft en disposant d'un poids récent du patient : Chez l'homme : Clcr = [ (140 - âge) × poids ] / [ (0,814 × créatininémie) ] avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l. Cette formule doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. Lorsque la créatinine est exprimée en mg/ml, multiplier par un facteur 8,8. La mise en évidence d'une insuffisance rénale sévère (Clcr de l'ordre de 30 ml/min) contre-indique la prescription d'HBPM dans les indications curatives (cf Contre-indications). Surveillance biologique : Surveillance plaquettaire des patients sous HBPM et risque de thrombopénie induite par l'héparine (ou TIH de type II) :
• Les HBPM peuvent induire des TIH de type II, thrombopénies graves d'origine immunologique, responsables d'accidents thromboemboliques artériels ou veineux pouvant menacer le pronostic vital ou fonctionnel des patients (cf Effets indésirables). Afin de pouvoir détecter les TIH de manière optimale, il est nécessaire de surveiller les patients de la manière suivante :• Dans un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :
• Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l'indication du traitement soit préventive ou curative, chez tous les patients, compte tenu de l'incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %, en chirurgie et en traumatologie. Elle consiste à pratiquer une numération plaquettaire :
• avant le traitement par HBPM ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,• puis 2 fois par semaine pendant un mois (période de risque maximal),• puis une fois par semaine jusqu'à l'arrêt du traitement en cas de traitement prolongé.• En dehors d'un contexte chirurgical ou traumatique récent (dans les 3 mois) :
• Une surveillance biologique systématique est nécessaire, que l'indication du traitement soit préventive ou curative, selon les mêmes modalités qu'en chirurgie et en traumatologie (cf ci-dessus) chez les patients :
• ayant des antécédents d'exposition à l'HNF ou aux HBPM dans les 6 derniers mois, compte tenu de l'incidence des TIH > 0,1 %, voire > 1 %,• atteints de comorbidités importantes, compte tenu de la gravité potentielle des TIH chez ces patients.• Dans les autres cas, compte tenu de l'incidence des TIH plus faible (< 0,1 %), la surveillance de la numération plaquettaire peut être réduite à :
• une seule numération plaquettaire en début de traitement ou au plus tard dans les 24 heures après l'instauration du traitement,• une numération plaquettaire en cas de manifestation clinique évocatrice de TIH (tout nouvel épisode thromboembolique artériel et/ou veineux, toute lésion cutanée douloureuse au site d'injection, toute manifestation allergique ou anaphylactoïde sous traitement). Le patient doit être informé de la possibilité de survenue de ces manifestations et de la nécessité de prévenir son médecin référent le cas échéant.• Une TIH doit être suspectée devant un nombre de plaquettes < 150 000/mm3 (ou 150 giga/l) et/ou une chute relative des plaquettes de 50 %, voire 30 %, par rapport à la numération plaquettaire avant tout traitement. Elle apparaît essentiellement entre le 5e et le 21e jour suivant l'instauration du traitement héparinique (avec un pic de fréquence aux environs du 10e jour).Mais elle peut survenir beaucoup plus précocement, lorsque des antécédents de thrombopénie sous héparine existent, et des cas isolés ont été rapportés au-delà de 21 jours. De tels antécédents seront donc systématiquement recherchés au cours d'un interrogatoire approfondi avant le début du traitement.Dans tous les cas, l'apparition d'une TIH constitue une situation d'urgence et nécessite un avis spécialisé.Toute baisse significative (30 à 50 % de la valeur initiale) de la numération plaquettaire doit donner l'alerte, avant même que cette valeur n'atteigne un seuil critique. La constatation d'une diminution du nombre des plaquettes impose dans tous les cas : 0. Un contrôle immédiat de la numération.1. La suspension du traitement héparinique, si la baisse est confirmée, voire accentuée lors de ce contrôle, en l'absence d'une autre étiologie évidente.Un prélèvement doit être réalisé sur tube citraté pour réaliser des tests d'agrégation plaquettaire in vitro et des tests immunologiques. Mais, dans ces conditions, la conduite à tenir immédiate ne repose pas sur le résultat de ces tests d'agrégation plaquettaire in vitro ou immunologiques, car seuls quelques laboratoires spécialisés les pratiquent en routine et le résultat n'est obtenu, dans le meilleur des cas, qu'au bout de plusieurs heures. Ces tests doivent cependant être réalisés pour aider au diagnostic de cette complication, car en cas de poursuite du traitement héparinique, le risque de thrombose est majeur.2. La prévention ou le traitement des complications thrombotiques de la TIH.Si la poursuite de l'anticoagulation semble indispensable, l'héparine doit être relayée par une autre classe d'antithrombotiques : danaparoïde sodique ou lépirudine, prescrits suivant les cas à dose préventive ou curative.Le relais par les AVK ne sera pris qu'après normalisation de la numération plaquettaire, en raison du risque d'aggravation du phénomène thrombotique par les AVK.Relais de l'héparine par les AVK : Renforcer alors la surveillance clinique et biologique (temps de Quick exprimé en INR) pour contrôler l'effet des AVK. En raison du temps de latence précédant le plein effet de l'antivitamine K utilisé, l'héparine doit être maintenue à dose équivalente pendant toute la durée nécessaire pour que l'INR soit dans la zone thérapeutique souhaitable de l'indication lors de deux contrôles successifs. Contrôle de l'activité anti-Xa : La majorité des études cliniques qui ont démontré l'efficacité des HBPM ayant été conduites avec une dose adaptée au poids et sans surveillance biologique particulière, l'utilité d'une surveillance biologique n'a pas été établie pour apprécier l'efficacité d'un traitement par HBPM. Toutefois, la surveillance biologique par détermination de l'activité anti-Xa peut être utile pour gérer le risque hémorragique, dans certaines situations cliniques fréquemment associées à un risque de surdosage. Ces situations concernent essentiellement les indications curatives des HBPM, en raison des doses administrées, quand existent :
• Une insuffisance rénale légère à modérée avec clairance estimée selon la formule de Cockcroft entre 30 ml/min et 60 ml/min : en effet, contrairement à l'héparine standard non fractionnée, les HBPM s'éliminent en grande partie par le rein et toute insuffisance rénale peut conduire à un surdosage relatif.L'insuffisance rénale sévère constitue, quant à elle, une contre-indication à l'utilisation des HBPM aux doses curatives (cf Contre-indications).• Un poids extrême (maigreur, voire cachexie, obésité).• Une hémorragie inexpliquée.A l'inverse, la surveillance biologique n'est pas recommandée aux doses prophylactiques si le traitement par HBPM est conforme aux modalités thérapeutiques conseillées (en particulier pour la durée du traitement), ainsi qu'au cours de l'hémodialyse. Afin de détecter une possible accumulation après plusieurs administrations, il est, le cas échéant, recommandé de prélever le sang du patient au pic maximal d'activité (selon les données disponibles), c'est-à-dire :
• Pour Daltéparine sodique 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, Daltéparine sodique 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, Daltéparine sodique 7500 UI anti-Xa/0,75 ml, Daltéparine sodique 10 000 UI anti-Xa/1 ml : environ 4 heures après la 3e administration, lorsque le médicament est délivré en 2 injections SC par jour.• Pour Daltéparine sodique 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, Daltéparine sodique 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, Daltéparine sodique 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, Daltéparine sodique 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml, Daltéparine sodique 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml, Daltéparine sodique 25 000 UI anti-Xa/1 ml : environ 4 à 6 heures après l'administration, lorsque le médicament est délivré en 1 injection SC par jour.• Pour tous les dosages, la répétition du dosage de l'activité anti-Xa pour mesurer l'héparinémie, par exemple tous les 2 à 3 jours, sera discutée au cas par cas, en fonction des résultats du dosage précédent, et une éventuelle modification de la dose d'HBPM sera envisagée.Pour chaque HBPM et chaque schéma thérapeutique, l'activité anti-Xa générée est différente.
• Pour Daltéparine sodique 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, Daltéparine sodique 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, Daltéparine sodique 7500 UI anti-Xa/0,75 ml, Daltéparine sodique 10 000 UI anti-Xa/1 ml : à titre indicatif, d'après les données disponibles, la moyenne observée (± écart-type) à la 4e heure pour la daltéparine sodique délivrée à la dose de 100 UI anti-Xa/kg en 2 injections par 24 heures a été de 0,59 ± 0,25 ; 0,60 ± 0,21 ; 0,62 ± 0,22 ; 0,67 ± 0,21 ; 0,69 ± 0,26 UI anti-Xa, respectivement au jour 2, 4, 6, 8 et 10 du traitement• Pour Daltéparine sodique 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, Daltéparine sodique 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, Daltéparine sodique 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, Daltéparine sodique 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml, Daltéparine sodique 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml, Daltéparine sodique 25 000 UI anti-Xa/1 ml : à titre indicatif, d'après les données disponibles chez le patient cancéreux avec la daltéparine (étude CLOT), les valeurs moyennes d'activité anti-Xa (valeurs min ; max) observées entre la 4e et la 6e heure après l'administration étaient de 1,11 UI anti-Xa/ml (0,6 ; 1,88) et de 1,03 UI anti-Xa/ml (0,54 ; 1,70) après respectivement 1 semaine et 4 semaines de traitement par daltéparine, à la posologie de 200 UI anti-Xa/kg en 1 injection par 24 h.• Pour tous les dosages, ces valeurs moyennes ont été observées au cours des essais cliniques pour les dosages d'activité anti-Xa effectués par méthode chromogénique (amidolytique).Temps de céphaline avec activateur (TCA) : Certaines HBPM allongent modérément le TCA. En l'absence de pertinence clinique établie, toute surveillance du traitement fondée sur ce test est inutile. Réalisation d'une rachianesthésie/anesthésie péridurale en cas de traitement préventif par HBPM (solutions injectables à 2500 UI anti-Xa et à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml) :
• Comme avec les autres anticoagulants, de rares cas d'hématomes intrarachidiens entraînant une paralysie prolongée ou permanente ont été rapportés lors de l'administration d'HBPM au décours d'une rachianesthésie ou d'une anesthésie péridurale.Le risque d'hématome intrarachidien paraît plus important avec la péridurale avec cathéter qu'avec la rachianesthésie.Le risque de ces événements rares peut être augmenté par l'utilisation postopératoire prolongée de cathéters périduraux.• Si un traitement préopératoire par HBPM est nécessaire (alitement prolongé, traumatisme) et que le bénéfice d'une anesthésie locorégionale rachidienne a été soigneusement évalué, cette technique pourra être utilisée chez un patient ayant reçu une injection préopératoire d'HBPM, à condition de respecter un délai d'au moins 12 heures entre l'injection d'héparine et la réalisation de l'anesthésie rachidienne. Une surveillance neurologique attentive est recommandée, en raison du risque d'hématome intrarachidien.Dans la quasi-totalité des cas, le traitement prophylactique par HBPM pourra être débuté dans les 6 à 8 heures qui suivent la réalisation de la technique ou l'ablation du cathéter, sous couvert d'une surveillance neurologique.Une attention particulière sera portée en cas d'association avec d'autres médicaments interférant avec l'hémostase (notamment anti-inflammatoires non stéroïdiens, aspirine).Situations à risque : La surveillance du traitement sera renforcée dans les cas suivants :
• insuffisance hépatique,• antécédents d'ulcères digestifs ou de toute autre lésion organique susceptible de saigner,• maladies vasculaires de la choriorétine,• en période postopératoire après chirurgie du cerveau et de la moelle épinière,• la réalisation d'une ponction lombaire devra être discutée en tenant compte du risque de saignement intrarachidien. Elle devra être différée chaque fois que possible.
Interactions médicamenteuses :Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les inhibiteurs de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), la ciclosporine et le tacrolimus, le triméthoprime.La survenue d'une hyperkaliémie peut dépendre de l'existence de facteurs de risque associés.Ce risque est majoré en cas d'association des médicaments sus-cités.Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses curatives d'HBPM et chez le sujet de plus de 65 ans quelle que soit la dose d'HBPM :Déconseillées :• Acide acétylsalicylique aux doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires (et, par extrapolation, autres salicylés) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les salicylés). Utiliser un analgésique antipyrétique non salicylé (type paracétamol).• AINS (voie générale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire et agression de la muqueuse gastroduodénale par les anti-inflammatoires non stéroïdiens). Si l'association ne peut être évitée, surveillance clinique étroite.• Dextran 40 (voie parentérale) : augmentation du risque hémorragique (inhibition de la fonction plaquettaire par le dextran 40).Nécessitant des précautions d'emploi :• Anticoagulants oraux : potentialisation de l'action anticoagulante. Lors du relais de l'héparine par l'anticoagulant oral, renforcer la surveillance clinique.A prendre en compte :
• Antiagrégants plaquettaires (autres que acide acétylsalicylique à doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS) : abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégantes dans les indications cardiologiques et neurologiques, béraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban : augmentation du risque hémorragique.Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses préventives d'HBPM (solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml) : A prendre en compte :L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, quel que soit l'âge, l'association des HBPM à doses préventives aux anticoagulants oraux, aux antiagrégants plaquettaires (abciximab, AINS, acide acétylsalicylique quelle que soit la dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) et aux thrombolytiques doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.
• Antiagrégants plaquettaires (autres que acide acétylsalicylique à doses antalgiques, antipyrétiques et anti-inflammatoires ; AINS) : abciximab, acide acétylsalicylique aux doses antiagrégantes dans les indications cardiologiques et neurologiques, béraprost, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban : augmentation du risque hémorragique.Chez le sujet de moins de 65 ans aux doses préventives d'HBPM (solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml) : A prendre en compte :L'utilisation conjointe de médicaments agissant à divers niveaux de l'hémostase majore le risque de saignement. Ainsi, quel que soit l'âge, l'association des HBPM à doses préventives aux anticoagulants oraux, aux antiagrégants plaquettaires (abciximab, AINS, acide acétylsalicylique quelle que soit la dose, clopidogrel, eptifibatide, iloprost, ticlopidine, tirofiban) et aux thrombolytiques doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique et éventuellement biologique.
Grossesse :Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de la daltéparine sodique. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces. Traitement préventif au 1er trimestre et traitement curatif : En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la daltéparine lorsqu'elle est administrée à dose préventive pendant le 1er trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser la daltéparine à dose préventive pendant le 1er trimestre de la grossesse ou à dose curative pendant toute la grossesse. Traitement préventif au cours des 2e et 3e trimestres : En clinique, l'utilisation de la daltéparine au cours d'un nombre limité de grossesses, au cours des 2e et 3e trimestres, n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition dans ces conditions. En conséquence, l'utilisation de la daltéparine à dose préventive au cours des 2e et 3e trimestres ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire. Si une anesthésie péridurale est envisagée, il convient, dans la mesure du possible, de suspendre le traitement héparinique, au plus tard dans les 12 heures qui précèdent l'anesthésie, pour un traitement préventif. Allaitement :Le passage de la daltéparine dans le lait est faible. La résorption digestive chez le nouveau-né est a priori improbable. Le traitement par la daltéparine sodique est compatible avec l'allaitement.
Le surdosage accidentel après administration sous-cutanée de doses massives d'héparine de bas poids moléculaire pourrait entraîner des complications hémorragiques.En cas d'hémorragie, un traitement par sulfate de protamine peut être indiqué dans certains cas, en tenant compte des faits suivants :
• son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée ;• en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).La dose de protamine utile est fonction :
• de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 UI anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire) ;• du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa.Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire, et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4) réparties sur 24 heures.En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.
• son efficacité est nettement inférieure à celle rapportée lors d'un surdosage par l'héparine non fractionnée ;• en raison de ses effets indésirables (notamment choc anaphylactique), le rapport bénéfice/risque du sulfate de protamine sera soigneusement évalué avant prescription.La neutralisation est dans ce cas effectuée par l'injection intraveineuse lente de protamine (sulfate ou chlorhydrate).La dose de protamine utile est fonction :
• de la dose d'héparine injectée (on peut utiliser 100 UAH de protamine pour neutraliser l'activité de 100 UI anti-Xa d'héparine de bas poids moléculaire) ;• du temps écoulé depuis l'injection de l'héparine, avec éventuellement une réduction des doses de l'antidote.Néanmoins, il n'est pas possible de neutraliser totalement l'activité anti-Xa.Par ailleurs, la cinétique de résorption de l'héparine de bas poids moléculaire peut rendre cette neutralisation transitoire, et nécessiter de fragmenter la dose totale calculée de protamine en plusieurs injections (2 à 4) réparties sur 24 heures.En cas d'ingestion, même massive, d'héparine de bas poids moléculaire (aucun cas rapporté), aucune conséquence grave n'est, a priori, à redouter, compte tenu de la très faible résorption du produit aux niveaux gastrique et intestinal.
Classe pharmacothérapeutique : Antithrombotiques (code ATC : B01AB04).
• La daltéparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées.Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti-IIa ou antithrombinique. Pour la daltéparine, le rapport entre ces deux activités est de 2,5.• Aux doses prophylactiques, la daltéparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.• Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombotique résiduelle de la daltéparine.Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse chez des patients alités pour une affection médicale aiguë (solution injectable à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml) : Une étude randomisée (Prevent) en double insu comparant l'efficacité et la tolérance de la daltéparine 5000 UI anti-Xa/0,2 ml à un placebo administrés une fois par jour, par voie sous-cutanée, pendant 12 à 14 jours dans la prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse a été réalisée chez 3706 patients à risque thromboembolique veineux considéré comme modéré, alités pour une affection médicale aiguë depuis 3 jours au plus. Ces patients âgés de plus de 40 ans présentaient une insuffisance cardiaque (classe NYHA III ou IV), une insuffisance respiratoire aiguë, une maladie infectieuse ou rhumatologique aiguë associée à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux (âge >= 75 ans, cancer, antécédents thromboemboliques veineux, obésité, varices veineuses, traitement hormonal, insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique, syndrome myéloprolifératif). Les patients médicaux à haut risque de complication thromboembolique veineuse (infarctus du myocarde à la phase aiguë, pathologie cardiaque nécessitant un traitement anticoagulant comme une arythmie ou une pathologie valvulaire, patients intubés ou ayant fait un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois) n'ont pas été inclus dans l'étude. Le critère principal d'efficacité était l'incidence des événements thromboemboliques veineux cliniquement significatifs évalués jusqu'au 21e jour (+ 3) et définis par la survenue :
• d'une thrombose veineuse profonde (TVP) symptomatique, proximale ou distale, confirmée par échographie Doppler (et phlébographie si nécessaire) ;• d'une embolie pulmonaire (EP) symptomatique fatale ou non fatale, confirmée par scintigraphie de ventilation-perfusion, angiographie, tomographie, IRM ou autopsie ;• d'une TVP proximale asymptomatique documentée par échographie Doppler (et phlébographie si nécessaire) ;• ou d'un décès subit.L'incidence des événements thromboemboliques veineux était de 2,77 % (42/1518) dans le groupe daltéparine par rapport à 4,96 % (73/1473) dans le groupe placebo (différence : - 2,19 ; IC : - 3,57 à - 0,81 ; p = 0,0015), soit une réduction du risque de 45 %. Sur le plan de la tolérance, la fréquence des hémorragies majeures comme mineures était faible :
• hémorragies majeures : 0,49 % (9/1849) dans le groupe daltéparine par rapport à 0,16 % (3/1833) dans le groupe placebo (RR : 2,98) ;• hémorragies mineures : 1,03 % (19/1849) dans le groupe daltéparine par rapport à 0,55 % (10/1833) dans le groupe placebo (RR : 1,88 ; IC : 0,88 à 4,04).Étude CLOT dans la prise en charge au long cours de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients cancéreux (solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml) : CLOT est une étude randomisée, multicentrique, ouverte qui a comparé un traitement par la daltéparine à un traitement anticoagulant standard chez 676 patients ayant un cancer actif et présentant un événement thromboembolique aigu symptomatique (thrombose veineuse profonde [TVP] et/ou embolie pulmonaire [EP]). Les patients étaient randomisés dans l'un de ces deux groupes :
• le groupe daltéparine, prescrite à la posologie de 200 UI/kg/j en une injection sous-cutanée (SC) [maximum : 18 000 UI/j) pendant 1 mois, puis 150 UI/kg/j du 2e au 6e mois, ou• le groupe antivitamine K (AVK), prescrit pendant 6 mois (avec INR cible 2-3), précédé d'un traitement par la daltéparine à la dose de 200 UI/kg/j en une injection SC (maximum 18 000 UI/j) pendant 5 à 7 jours.Les cancers le plus fréquemment diagnostiqués étaient gastro-intestinaux et pancréatiques (23,7 %), génito-urinaires - prostate, testicules, ovaires, col utérin, endomètre et vessie - (21,5 %), sein (16,0 %), poumon (13,3 %). 10,4 % des patients avaient un cancer hématologique ; 75,1 % des patients présentaient des métastases. L'événement thromboembolique initial était une TVP isolée dans près de 70 % des cas et une EP avec ou sans TVP dans 30 % des cas. Le critère principal était le délai de survenue de la première récidive thromboembolique symptomatique (TVP et/ou EP) dans les 6 mois. Un total de 27 patients sur 338 (8 %) dans le groupe daltéparine et 53 patients sur 338 (15,7 %) dans le groupe AVK ont présenté au moins un des événements du critère principal. Une réduction significative de 52 % à 6 mois du risque de récidive d'événement thromboembolique a été observée dans le groupe daltéparine (RR = 0,48, IC 95 % [0,30-0,77], p = 0,0016). Dans le groupe daltéparine, 19 patients (5,6 %) ont présenté au moins un épisode d'hémorragie majeure comparé à 12 patients dans le groupe AVK (3,6 %). La probabilité cumulative de survenue d'un épisode d'hémorragie majeure à 6 mois était respectivement de 6,5 % et 4,9 %. Il n'y a pas eu de différence significative entre les deux groupes sur les taux de mortalité à 6 et 12 mois (38,8 % versus 40,9 % et 56,2 % versus 57,9 % dans les bras daltéparine et AVK respectivement).
• La daltéparine est une héparine de bas poids moléculaire dans laquelle les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine standard ont été dissociées.Elle est caractérisée par une activité anti-Xa plus élevée que l'activité anti-IIa ou antithrombinique. Pour la daltéparine, le rapport entre ces deux activités est de 2,5.• Aux doses prophylactiques, la daltéparine n'entraîne pas de modification notable du TCA.• Aux doses curatives, au pic maximum d'activité, le TCA peut être allongé de 1,4 fois le temps du témoin. Cet allongement est le reflet de l'activité antithrombotique résiduelle de la daltéparine.Traitement prophylactique de la maladie thromboembolique veineuse chez des patients alités pour une affection médicale aiguë (solution injectable à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml) : Une étude randomisée (Prevent) en double insu comparant l'efficacité et la tolérance de la daltéparine 5000 UI anti-Xa/0,2 ml à un placebo administrés une fois par jour, par voie sous-cutanée, pendant 12 à 14 jours dans la prophylaxie de la maladie thromboembolique veineuse a été réalisée chez 3706 patients à risque thromboembolique veineux considéré comme modéré, alités pour une affection médicale aiguë depuis 3 jours au plus. Ces patients âgés de plus de 40 ans présentaient une insuffisance cardiaque (classe NYHA III ou IV), une insuffisance respiratoire aiguë, une maladie infectieuse ou rhumatologique aiguë associée à au moins un autre facteur de risque thromboembolique veineux (âge >= 75 ans, cancer, antécédents thromboemboliques veineux, obésité, varices veineuses, traitement hormonal, insuffisance cardiaque ou respiratoire chronique, syndrome myéloprolifératif). Les patients médicaux à haut risque de complication thromboembolique veineuse (infarctus du myocarde à la phase aiguë, pathologie cardiaque nécessitant un traitement anticoagulant comme une arythmie ou une pathologie valvulaire, patients intubés ou ayant fait un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois) n'ont pas été inclus dans l'étude. Le critère principal d'efficacité était l'incidence des événements thromboemboliques veineux cliniquement significatifs évalués jusqu'au 21e jour (+ 3) et définis par la survenue :
• d'une thrombose veineuse profonde (TVP) symptomatique, proximale ou distale, confirmée par échographie Doppler (et phlébographie si nécessaire) ;• d'une embolie pulmonaire (EP) symptomatique fatale ou non fatale, confirmée par scintigraphie de ventilation-perfusion, angiographie, tomographie, IRM ou autopsie ;• d'une TVP proximale asymptomatique documentée par échographie Doppler (et phlébographie si nécessaire) ;• ou d'un décès subit.L'incidence des événements thromboemboliques veineux était de 2,77 % (42/1518) dans le groupe daltéparine par rapport à 4,96 % (73/1473) dans le groupe placebo (différence : - 2,19 ; IC : - 3,57 à - 0,81 ; p = 0,0015), soit une réduction du risque de 45 %. Sur le plan de la tolérance, la fréquence des hémorragies majeures comme mineures était faible :
• hémorragies majeures : 0,49 % (9/1849) dans le groupe daltéparine par rapport à 0,16 % (3/1833) dans le groupe placebo (RR : 2,98) ;• hémorragies mineures : 1,03 % (19/1849) dans le groupe daltéparine par rapport à 0,55 % (10/1833) dans le groupe placebo (RR : 1,88 ; IC : 0,88 à 4,04).Étude CLOT dans la prise en charge au long cours de la maladie thromboembolique veineuse chez les patients cancéreux (solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml) : CLOT est une étude randomisée, multicentrique, ouverte qui a comparé un traitement par la daltéparine à un traitement anticoagulant standard chez 676 patients ayant un cancer actif et présentant un événement thromboembolique aigu symptomatique (thrombose veineuse profonde [TVP] et/ou embolie pulmonaire [EP]). Les patients étaient randomisés dans l'un de ces deux groupes :
• le groupe daltéparine, prescrite à la posologie de 200 UI/kg/j en une injection sous-cutanée (SC) [maximum : 18 000 UI/j) pendant 1 mois, puis 150 UI/kg/j du 2e au 6e mois, ou• le groupe antivitamine K (AVK), prescrit pendant 6 mois (avec INR cible 2-3), précédé d'un traitement par la daltéparine à la dose de 200 UI/kg/j en une injection SC (maximum 18 000 UI/j) pendant 5 à 7 jours.Les cancers le plus fréquemment diagnostiqués étaient gastro-intestinaux et pancréatiques (23,7 %), génito-urinaires - prostate, testicules, ovaires, col utérin, endomètre et vessie - (21,5 %), sein (16,0 %), poumon (13,3 %). 10,4 % des patients avaient un cancer hématologique ; 75,1 % des patients présentaient des métastases. L'événement thromboembolique initial était une TVP isolée dans près de 70 % des cas et une EP avec ou sans TVP dans 30 % des cas. Le critère principal était le délai de survenue de la première récidive thromboembolique symptomatique (TVP et/ou EP) dans les 6 mois. Un total de 27 patients sur 338 (8 %) dans le groupe daltéparine et 53 patients sur 338 (15,7 %) dans le groupe AVK ont présenté au moins un des événements du critère principal. Une réduction significative de 52 % à 6 mois du risque de récidive d'événement thromboembolique a été observée dans le groupe daltéparine (RR = 0,48, IC 95 % [0,30-0,77], p = 0,0016). Dans le groupe daltéparine, 19 patients (5,6 %) ont présenté au moins un épisode d'hémorragie majeure comparé à 12 patients dans le groupe AVK (3,6 %). La probabilité cumulative de survenue d'un épisode d'hémorragie majeure à 6 mois était respectivement de 6,5 % et 4,9 %. Il n'y a pas eu de différence significative entre les deux groupes sur les taux de mortalité à 6 et 12 mois (38,8 % versus 40,9 % et 56,2 % versus 57,9 % dans les bras daltéparine et AVK respectivement).
Les paramètres pharmacocinétiques sont étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques. Biodisponibilité : Solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml : Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 % ; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 3e et la 4e heure si la daltéparine est administrée en 2 injections par jour. Ce pic est décalé entre la 4e et la 6e heure si la daltéparine est administrée en 1 injection par jour. Solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml : Après injection par voie sous-cutanée, la résorption du produit est rapide et proche de 100 % ; l'activité plasmatique maximale est observée entre la 4e et la 6e heure si la dose de 200 UI/kg de daltéparine est administrée en 1 injection par jour. Métabolisme : Il s'effectue essentiellement au niveau hépatique (désulfatation, dépolymérisation). Distribution : Après injection par voie sous-cutanée, la demi-vie de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l'ordre de 3 à 4 heures. Quant à l'activité anti-IIa, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire. Élimination : L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée. Populations à risque :
• Sujet âgé :Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est-à-dire faiblement altérée.Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockcroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Hémodialyse (solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml) :L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit.Les paramètres pharmacocinétiques ne sont, en principe, pas modifiés, sauf avec des doses importantes, où le passage dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale.• Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min) [solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 10 000 UI anti-Xa/1 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml] : il peut être utile, dans certains cas, de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
• Sujet âgé :Chez le sujet âgé, la fonction rénale étant physiologiquement diminuée, l'élimination est ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est-à-dire faiblement altérée.Il est indispensable d'évaluer systématiquement la fonction rénale des sujets âgés de plus de 75 ans par la formule de Cockcroft, avant l'instauration d'un traitement par HBPM (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Hémodialyse (solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml) :L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit.Les paramètres pharmacocinétiques ne sont, en principe, pas modifiés, sauf avec des doses importantes, où le passage dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale.• Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine > 30 ml/min) [solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 10 000 UI anti-Xa/1 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml] : il peut être utile, dans certains cas, de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.
Durée de conservation : 3 ans.
• Solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml : A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans son emballage jusqu'à utilisation.• Solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml : A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l'emballage extérieur d'origine.
• Solutions injectables à 2500 UI anti-Xa/0,2 ml, à 5000 UI anti-Xa/0,2 ml, à 7500 UI anti-Xa/0,75 ml et à 10 000 UI anti-Xa/1 ml : A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C, dans son emballage jusqu'à utilisation.• Solutions injectables à 7500 UI anti-Xa/0,3 ml, à 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml, à 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml, à 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml et à 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml : A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l'emballage extérieur d'origine.
En l'absence d'étude d'incompatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.
Seringues avec système de sécurité Needle-Trap : Utilisation du système de sécurité Needle-Trap : Le système de sécurité de l'aiguille consiste en un dispositif de sécurité en plastique rattaché à l'étiquette collée sur la seringue. Il est destiné à éviter les piqûres accidentelles après injection. Le système de sécurité nécessite, pour être activé, les actions suivantes :
• Saisir le bout du système de sécurité en plastique et l'éloigner du capuchon protecteur de l'aiguille.
• Ôter le capuchon protecteur de l'aiguille.
• Injecter selon le protocole habituel.
• Retirer l'aiguille du patient.• Placer le système de sécurité Needle-Trap en plastique contre une surface dure et stable.• Faire pivoter avec une main le corps de la seringue vers le haut de manière à introduire l'aiguille dans le dispositif : un clic audible confirme le verrouillage de l'aiguille.• Plier l'aiguille jusqu'à ce que la seringue excède un angle de 45 degrés avec la surface plane pour la rendre inutilisable de manière irréversible.
• Éliminer la seringue de manière appropriée.Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Seringues sans système de sécurité : Pas d'exigences particulières
• Saisir le bout du système de sécurité en plastique et l'éloigner du capuchon protecteur de l'aiguille.
• Ôter le capuchon protecteur de l'aiguille.
• Injecter selon le protocole habituel.
• Retirer l'aiguille du patient.• Placer le système de sécurité Needle-Trap en plastique contre une surface dure et stable.• Faire pivoter avec une main le corps de la seringue vers le haut de manière à introduire l'aiguille dans le dispositif : un clic audible confirme le verrouillage de l'aiguille.• Plier l'aiguille jusqu'à ce que la seringue excède un angle de 45 degrés avec la surface plane pour la rendre inutilisable de manière irréversible.
• Éliminer la seringue de manière appropriée.Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Seringues sans système de sécurité : Pas d'exigences particulières
FRAGMINE
- FRAGMINE® 2 500 UI Anti-Xa/0,2 ml - - Boite de 10
- FRAGMINE® 7 500 UI Anti-Xa/0,2 ml - - Boite de 10
- FRAGMINE® 10 000 UI anti-Xa/0,4 ml - - Boite de 10
- FRAGMINE® 10 000 UI anti-Xa/1 ml - - Boite de 10
- FRAGMINE® 12 500 UI anti-Xa/0,5 ml - - Boite de 10
- FRAGMINE® 15 000 UI anti-Xa/0,6 ml - - Boite de 10
- FRAGMINE® 18 000 UI anti-Xa/0,72 ml - - Boite de 10
- FRAGMINE® 7 500 UI Anti-Xa/0,3 ml - - Boite de 10
- FRAGMINE® 7 500 UI Anti-Xa/0,75 ml - - Boite de 10
- FRAGMINE® 10 000 UI anti-Xa/0,4 mlBoite de 10
- FRAGMINE® 10 000 UI anti-Xa/1 ml Boite de 10
- FRAGMINE® 12 500 UI anti-Xa/0,5 mlBoite de 10
- FRAGMINE® 15 000 UI anti-Xa/0,6 mlBoite de 10
- FRAGMINE® 18 000 UI anti-Xa/0,72 mlBoite de 10
- FRAGMINE® 2 500 UI Anti-Xa/0,2 mlBoite de 10
- FRAGMINE® 7 500 UI Anti-Xa/0,2 mlBoite de 10
- FRAGMINE® 7 500 UI Anti-Xa/0,3 mlBoite de 10
- FRAGMINE® 7 500 UI Anti-Xa/0,75 mlBoite de 10
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