GEMAB® 500 mg/50 ml sol à diluer pour perfusion IV Flacons de 50 ml
rituximab- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Surdosage
- Pharmacodynamique
- Pharmacocinétique
- Conditions d'utilisation des machines
- Modalités de conservation
- Incompatibilité
- Précaution de manipulation
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : Solution à diluer pour perfusion IV 500 mg/50 ml Famille ATC : AGENTS ANTINEOPLASIQUES Classe ATC : AUTRES AGENTS ANTINEOPLASIQUES Sous classe ATC : ANTICORPS MONOCLONAUX Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie, aux médecins compétents en cancérologie, aux spécialistes en rhumatologie ou en médecine interne. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier. |
| Rituximab est indiqué chez les patients adultes dans les indications suivantes :Lymphomes non hodgkiniens (LNH) : Rituximab est indiqué en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant jamais été précédemment traités. Rituximab en traitement d'entretien est indiqué chez les patients présentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement d'induction. Rituximab en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie. Rituximab est indiqué en association à une chimiothérapie « CHOP » (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients présentant un lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif. Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : Rituximab en association à une chimiothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, non précédemment traités et en rechute ou réfractaires. Les données disponibles sur l'efficacité et la tolérance sont limitées chez les patients précédemment traités par des anticorps monoclonaux dont Rituximab, ou chez les patients réfractaires à un traitement antérieur par Rituximab en association à une chimiothérapie. (Cf Pharmacodynamie pour plus d'informations.) Polyarthrite rhumatoïde : Rituximab en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Il a été montré que Rituximab, en association au méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles. Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique : Rituximab, en association aux glucocorticoïdes, est indiqué pour le traitement d'induction de la rémission des patients adultes atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) [maladie de Wegener] et de polyangéite microscopique (PAM) sévères et actives. |
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• Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, ou aux protéines murines.• Infections sévères, évolutives (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Patients ayant un déficit immunitaire sévère.Dans la polyarthrite rhumatoïde, la granulomatose avec polyangéite et la polyangéite microscopique : • Insuffisance cardiaque sévère (New York Heart Association [NYHA] classe IV) ou maladie cardiaque sévère non contrôlée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi concernant les autres maladies cardiovasculaires). |
| Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité du produit administré doit être clairement inscrit dans le dossier du patient.Leucoencéphalopathie multifocale progressive : Tous les patients traités par Rituximab pour une polyarthrite rhumatoïde ou pour une granulomatose avec polyangéite ou polyangéite microscopique doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque perfusion (voir Étiquetage). La carte de surveillance du patient contient des informations importantes de tolérance concernant l'augmentation du risque potentiel d'infections dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). De très rares cas de LEMP avec issue fatale ont été rapportés après utilisation de Rituximab. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes ou de signes neurologiques évocateurs d'une LEMP. En cas de suspicion d'une LEMP, la prochaine administration de Rituximab devra être suspendue tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c'est le cas, il devra déterminer si ces symptômes sont évocateurs d'une LEMP. Un examen par un neurologue doit être envisagé. En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés. Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (exemple : symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients. En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement par Rituximab devra être définitivement arrêté. Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une stabilisation ou une amélioration de leur état. Actuellement, on ne sait pas si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par Rituximab peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration. Lymphomes non hodgkiniens et leucémie lymphoïde chronique : Réactions liées à la perfusion : Les patients ayant une masse tumorale importante ou un nombre élevé (>= 25 × 109/l) de cellules malignes circulantes, tels que les patients atteints de LLC, pourraient être plus exposés à l'apparition d'un syndrome sévère de relargage de cytokines et devront donc être traités avec une très grande prudence. Ces patients doivent être très étroitement surveillés tout au long de la première perfusion, en envisageant de réduire la vitesse de cette perfusion ou de diviser la posologie sur deux jours pour le premier cycle et pour chaque cycle suivant si le nombre de lymphocytes est toujours > 25 × 109/l. Le syndrome grave de relargage de cytokines est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent accompagnée de bronchospasme et d'hypoxie, associée à de la fièvre, des frissons, des tremblements, de l'urticaire et des angio-oedèmes. Ce syndrome peut s'accompagner d'hyperuricémie, d'hyperkaliémie, d'hypocalcémie, d'hyperphosphatémie, d'insuffisance rénale aiguë, d'augmentation des lactates déshydrogénases (LDH), évocatrices entre autres d'un syndrome de lyse tumorale, et peut être associé à une insuffisance respiratoire aiguë et au décès. Cette insuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée par des événements tels qu'un infiltrat pulmonaire interstitiel ou un oedème pulmonaire visible sur une radio thoracique. Le syndrome apparaît fréquemment pendant la première ou la deuxième heure qui suit le début de la première perfusion. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance respiratoire ou ceux avec un infiltrat pulmonaire tumoral seraient peut-être plus susceptibles de présenter des résultats moins favorables et doivent être traités avec une plus grande prudence. Chez les patients développant un syndrome grave de relargage de cytokines, la perfusion devra être arrêtée immédiatement (cf Posologie et Mode d'administration) et un traitement symptomatique drastique devra être instauré. Une amélioration rapide des symptômes pouvant être suivie d'une aggravation, ces patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à ce que le syndrome de lyse tumorale et l'infiltrat pulmonaire aient disparu ou aient été écartés. Les patients de nouveau traités après disparition des signes et des symptômes ont rarement présenté un nouveau syndrome grave de relargage de cytokines. Des réactions liées à la perfusion de tout type ont été observées chez 77 % des patients traités par Rituximab (incluant le syndrome de relargage de cytokines, accompagnées par une hypotension et un bronchospasme chez 10 % des patients) : cf Effets indésirables. Ces symptômes sont habituellement réversibles à l'arrêt de la perfusion de Rituximab , après administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes, si nécessaire. Se reporter au syndrome de relargage de cytokines décrit précédemment pour les réactions sévères. L'administration intraveineuse de protéines peut provoquer des réactions anaphylactoïdes ou d'autres réactions d'hypersensibilité. En opposition au syndrome de relargage de cytokines, une réelle hypersensibilité apparaît habituellement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour un usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de Rituximab. Les manifestations cliniques de l'anaphylaxie peuvent sembler similaires aux manifestations cliniques du syndrome de relargage de cytokines (décrit ci-dessus). Les réactions attribuées à l'hypersensibilité ont été rapportées moins fréquemment que celles attribuées au relargage de cytokines. D'autres réactions ont été rapportées dans certains cas : infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, oedème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible. L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de Rituximab doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion. Troubles cardiaques : Des cas d'angine de poitrine, d'arythmie tels que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par Rituximab. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique doivent être étroitement surveillés. Toxicité hématologique : Bien que Rituximab en monothérapie ne soit pas myélosuppressif, il est recommandé d'être prudent quant au traitement de patients ayant un nombre de neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou un nombre de plaquettes < 75 x 109/l, car l'expérience clinique dans cette population est limitée. Rituximab a été utilisé sans induire de myélotoxicité chez 21 patients qui avaient eu une autogreffe de moelle osseuse et chez d'autres groupes à risque avec des réserves médullaires vraisemblablement réduites. Pendant le traitement par Rituximab, une surveillance régulière de la numération formule sanguine, incluant une numération des neutrophiles et des plaquettes, doit être réalisée. Infections : Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par Rituximab (cf Effets indésirables). Rituximab ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, cf Contre-indications). La prudence est recommandée en cas d'utilisation de Rituximab chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves (cf Effets indésirables). Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés chez les sujets recevant Rituximab, y compris des hépatites fulminantes ayant entraîné le décès. La majorité de ces sujets était également exposée à une chimiothérapie cytotoxique. Des informations limitées issues d'une étude dans la LLC chez des patients en rechute ou réfractaires suggèrent que le traitement par Rituximab peut également aggraver l'évolution des infections primitives par le virus de l'hépatite B. Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être systématiquement réalisé chez les patients à risque de développer une infection au VHB, avant l'instauration du traitement par Rituximab. Les porteurs sains du VHB et les patients présentant un antécédent d'hépatite B doivent être étroitement surveillés afin de rechercher des signes cliniques et biologiques d'une infection active au VHB pendant le traitement et plusieurs mois (jusqu'à 7) après le traitement par Rituximab. De très rares cas de LEMP ont été rapportés lors de l'utilisation de Rituximab dans le LNH et la LLC après sa mise sur le marché (cf Effets indésirables). La majorité des patients avait reçu le rituximab en association à une chimiothérapie ou lors d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Immunisation : La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants, faisant suite à un traitement par Rituximab n'a pas été étudiée chez les patients atteints de LNH et de LLC, et la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée. Les patients traités par Rituximab peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans une étude non randomisée, des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de bas grade en rechute, qui ont reçu Rituximab en monothérapie, ont présenté un taux de réponse à la vaccination plus faible comparé à celui du groupe contrôle (sujets en bonne santé, non traités), après un rappel contre le tétanos (16 % vs 81 %) et après un néoantigène « hémocyanine de patelle » (4 % vs 76 %, réponse évaluée par une augmentation 2 fois supérieure du titre d'anticorps). Étant donné les similitudes entre les deux pathologies, des résultats semblables pour les patients atteints de LLC sont présumés, mais cela n'a pas été étudié dans les essais cliniques. Les titres d'anticorps moyens avant traitement contre un groupe d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) ont été maintenus pendant au moins 6 mois après traitement par Rituximab. Réactions cutanées : Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale (cf Effets indésirables). En cas de survenue d'un tel événement, le traitement doit être définitivement arrêté. Polyarthrite rhumatoïde, granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique : Patients naïfs de méthotrexate (MTX) atteints de polyarthrite rhumatoïde : L'utilisation de Rituximab n'est pas recommandée chez les patients naïfs de MTX car un rapport bénéfice/risque favorable n'a pas été établi. Réactions liées à la perfusion : Rituximab est associé à des réactions liées à la perfusion, probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique doit être systématiquement administrée avant chaque perfusion de Rituximab. Dans la polyarthrite rhumatoïde, une prémédication par glucocorticoïdes doit également être administrée avant chaque perfusion de Rituximab, afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). Des réactions sévères liées à la perfusion, d'évolution fatale, ont été rapportées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis la commercialisation. Dans la polyarthrite rhumatoïde, la plupart des événements liés à la perfusion rapportés dans les essais cliniques était d'intensité faible à modérée. Les symptômes les plus fréquents sont les réactions allergiques comme : céphalée, prurit, irritation pharyngée, rougeur, rash, urticaire, hypertension et fièvre. En général, la proportion de patients ayant expérimenté une réaction à la perfusion a été plus importante suivant la première perfusion que suivant la deuxième perfusion de n'importe quel cycle de traitement. L'incidence des réactions liées à la perfusion diminue avec le nombre de cycles (cf Effets indésirables). Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l'arrêt de la perfusion de Rituximab et l'administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Les patients atteints de pathologie cardiaque préexistante et ceux ayant présenté des effets indésirables cardiopulmonaires doivent être étroitement surveillés. En fonction de la sévérité des réactions liées à la perfusion et de leur prise en charge, le traitement par Rituximab devra être interrompu ou arrêté définitivement. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre (par exemple de 100 mg/h à 50 mg/h) après disparition complète des symptômes. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour un usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de Rituximab. On ne dispose d'aucune donnée concernant la tolérance de Rituximab chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée (NYHA classe III) ou de maladie cardiaque sévère non contrôlée. Chez les patients traités par Rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques préexistantes sont devenues symptomatiques, comme l'angor ; une fibrillation et un flutter auriculaires ont également été observés. Par conséquent, avant tout traitement par Rituximab chez les patients ayant des antécédents cardiaques connus et ceux ayant présenté des effets indésirables cardiopulmonaires, il convient de prendre en considération le risque de complications cardiovasculaires résultant de réactions liées à la perfusion et d'assurer une surveillance étroite pendant l'administration. L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de Rituximab doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion. Les réactions liées à la perfusion au cours des études cliniques chez les patients atteints de granulomatose avec polyangéite et de golyangéite microscopique ont été similaires à celles observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (cf Effets indésirables). Troubles cardiaques : Des cas d'angine de poitrine, d'arythmie tels que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par Rituximab. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques doivent être étroitement surveillés (voir la rubrique Réactions liées à la perfusion ci-dessus). Infections : Du fait du mécanisme d'action de Rituximab et des connaissances sur le rôle important des lymphocytes B dans le maintien de la réponse immunitaire normale, les patients présentent un risque d'infection augmenté après un traitement par Rituximab (cf Pharmacodynamie). Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par Rituximab (cf Effets indésirables). Rituximab ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, cf Contre-indications) ou d'immunodépression sévère (par exemple lorsque les taux de CD4 ou CD8 sont très faibles). La prudence est recommandée en cas d'utilisation de Rituximab chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante, ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves, par exemple les hypogammaglobulinémies (cf Effets indésirables). La mesure du taux d'immunoglobulines est recommandée avant l'initiation d'un traitement par Rituximab. L'apparition de signes d'infection après un traitement par Rituximab doit motiver un examen immédiat des patients et l'instauration d'un traitement approprié. Avant d'être retraités par Rituximab, les patients devront être examinés afin de rechercher un éventuel risque d'infection. De très rares cas de LEMP fatale ont été rapportés après utilisation de Rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes, dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les vascularites. Infections par le virus de l'hépatite B : Des cas de réactivation d'hépatite B, comprenant des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de granulomatose avec polyangéite et de polyangéite microscopique traités par Rituximab. Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être systématiquement réalisé chez les patients à risque de développer une infection au VHB, avant l'instauration du traitement par Rituximab. Les porteurs sains du VHB et les patients présentant un antécédent d'hépatite B doivent être étroitement surveillés afin de rechercher des signes cliniques et biologiques d'une infection active au VHB pendant le traitement et plusieurs mois après le traitement par Rituximab. Neutropénie tardive : Faire une numération des neutrophiles avant chaque cycle de Rituximab et régulièrement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement, ainsi que devant des signes ou des symptômes d'infection (cf Effets indésirables). Réactions cutanées : Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale (cf Effets indésirables). En cas de survenue d'un tel événement, le traitement doit être définitivement arrêté. Immunisation : Avant de débuter un traitement par Rituximab, le médecin devra vérifier le statut vaccinal du patient et suivre les recommandations en vigueur relatives au bilan de vaccination. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins 4 semaines avant la première administration de Rituximab. La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants faisant suite à un traitement par Rituximab n'a pas été étudiée. Par conséquent, la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée au cours du traitement par Rituximab , ou en cas de déplétion en lymphocytes B périphériques. Les patients traités par Rituximab peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans une étude randomisée, des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Rituximab et méthotrexate ont présenté, comparativement aux patients sous méthotrexate seul, une réponse comparable après un rappel contre le tétanos (39 % vs 42 %), un taux de réponse réduit au vaccin polysaccharide pneumococcique (43 % vs 82 % sur au moins 2 sérotypes d'anticorps pneumococciques), ainsi qu'au néoantigène « hémocyanine de patelle » (47 % vs 93 %), 6 mois après le traitement par Rituximab. Si une vaccination par un vaccin non vivant s'avère nécessaire au cours du traitement par Rituximab, celle-ci devra être terminée au moins 4 semaines avant le prochain traitement par Rituximab. Au cours de l'expérience de traitements répétés par Rituximab sur un an dans la polyarthrite rhumatoïde, les proportions de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre Streptococcus pneumoniae, les virus de la grippe, oreillons, rubéole, varicelle et contre la toxine tétanique ont généralement été similaires à celles observées avant traitement. Utilisation concomitante ou séquentielle d'autres traitements de fond dans la polyarthrite rhumatoïde : L'utilisation concomitante de Rituximab avec d'autres traitements de la polyarthrite rhumatoïde que ceux mentionnés dans les rubriques Indications et Posologie/Mode d'administration n'est pas recommandée. Les données de tolérance issues des essais cliniques, relatives à l'utilisation d'autres traitements de fond (y compris des anti-TNF ou d'autres agents biologiques) après un traitement par Rituximab, sont limitées (cf Interactions). Les données disponibles indiquent que le taux d'infection cliniquement pertinente est inchangé lorsque de tels traitements sont utilisés chez des patients préalablement traités par Rituximab. Cependant, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes d'infection s'ils reçoivent des agents biologiques et/ou d'autres traitements de fond après leur traitement par Rituximab. Tumeur maligne : Les agents immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeur maligne. Compte tenu de l'expérience limitée de Rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (cf Effets indésirables), les données disponibles ne semblent suggérer aucune augmentation du risque de malignité. Cependant, à ce jour, il n'est pas possible d'exclure le risque de développer des tumeurs solides. |
| On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles de Rituximab avec d'autres médicaments.Chez les patients atteints de LLC, l'administration concomitante de Rituximab n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la fludarabine et du cyclophosphamide. De plus, il n'y a pas eu d'effet de la fludarabine et du cyclophosphamide sur les paramètres pharmacocinétiques du rituximab.L'administration concomitante avec le méthotrexate n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de Rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.Chez les patients ayant des taux décelables d'anticorps antimurins ou d'anticorps humains antichimériques (HAMA/HACA), l'utilisation d'autres anticorps monoclonaux à des fins diagnostiques ou thérapeutiques peut provoquer des réactions d'allergie ou d'hypersensibilité.Dans une cohorte de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 283 patients ont reçu d'autres traitements de fond avec un agent biologique après Rituximab. Chez ces patients, le taux d'infection cliniquement pertinent a été de 6,01 pour 100 patients-année lors du traitement par Rituximab , comparé à 4,97 pour 100 patients-année après un traitement par un autre agent biologique. |
| Grossesse :Les IgG sont connues pour traverser la barrière foetoplacentaire. Dans l'espèce humaine, aucune étude clinique n'a mesuré les taux de lymphocytes B chez le nouveau-né après exposition maternelle à Rituximab . Il n'existe pas de données pertinentes, ni de données bien contrôlées d'études chez la femme enceinte ; cependant, une déplétion transitoire en lymphocytes B et une lymphocytopénie ont été rapportées chez des enfants nés de mères ayant reçu du rituximab durant leur grossesse. Pour ces raisons, Rituximab ne doit pas être administré à la femme enceinte, sauf dans les cas où le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel. Les études de toxicité effectuées chez le singe cynomolgus n'ont pas révélé d'embryotoxicité in utero. La descendance de femelles exposées à Rituximab présentait une déplétion en lymphocytes B pendant la phase post-natale. Contraception chez les hommes et les femmes :En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par Rituximab et pendant 12 mois après son arrêt. Allaitement :Le passage du rituximab dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les IgG maternelles passent dans le lait, et le rituximab a été détecté dans le lait maternel chez le singe. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Rituximab et pendant 12 mois suivant son arrêt. Fécondité :Actuellement, il n'existe pas de données disponibles concernant les effets de Rituximab sur la fécondité. |
| Au cours des essais cliniques chez l'homme, aucun cas de surdosage n'a été observé. Le produit n'a pas été testé à des doses uniques supérieures à 1000 mg au cours d'études cliniques contrôlées chez les patients atteints de maladie auto-immune. La dose la plus élevée testée à ce jour est de 5 g chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Aucun signal de tolérance supplémentaire n'a été observé.Depuis la commercialisation, cinq cas de surdosage au rituximab ont été rapportés. Trois cas n'ont présenté aucun effet indésirable. Les deux effets indésirables rapportés ont été des symptômes pseudogrippaux après une dose de 1,8 g de rituximab et une insuffisance respiratoire fatale après une dose de 2 g de rituximab. |
| Lymphomes non hodgkiniens : A partir d'une étude pharmacocinétique d'une population de patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (n = 298) ayant reçu en perfusion unique ou répétée du rituximab seul ou en association avec une chimiothérapie « CHOP » (les doses administrées de rituximab allant de 100 à 500 mg/m2), la clairance non spécifique (CL1), la clairance spécifique(CL2), probablement fonction des lymphocytes B ou de la masse tumorale, et le volume de distribution du compartiment central (V1) ont été estimés respectivement à 0,14 l/jour, 0,59 l/jour et 2,7 l. La demi-vie médiane d'élimination terminale estimée du rituximab était de 22 jours (valeurs extrêmes, 6,1 à 52 jours). Le taux initial de cellules CD19-positives et la taille des lésions tumorales mesurables ont contribué à la variabilité de la CL2 du rituximab, d'après les données issues de 161 patients ayant reçu 375 mg/m2 en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients ayant un nombre plus élevé de cellules CD19-positives ou avec une masse tumorale de taille plus importante avaient une CL2 plus élevée. Cependant, une grande part de la variabilité inter-individuelle de la CL2 persistait après correction du nombre de cellules CD19-positives et de la taille des lésions tumorales. V1 variait en fonction de la surface corporelle et de la chimiothérapie « CHOP ». Cette variabilité de V1 (27,1 % et 19,0 %) liée respectivement à la surface corporelle (1,53 à 2,32 m2) et à l'association à une chimiothérapie « CHOP » a été relativement faible. L'âge, le sexe, la race et l'état général selon le score OMS ne modifiaient pas la pharmacocinétique du rituximab. Cette analyse suggère que l'ajustement des doses de rituximab en fonction des différentes covariables testées ne devrait pas entraîner une diminution significative de la variabilité pharmacocinétique. La Cmax moyenne après la quatrième perfusion de rituximab, administré en perfusion intraveineuse à la dose de 375 mg/m2 une fois par semaine pendant 4 semaines chez 203 patients atteints d'un lymphome non hodgkinien non précédemment traité par rituximab, a été de 486 µg/ml (valeurs extrêmes, 77,5 à 996,6 µg/ml). Le rituximab a été détecté dans le sérum des patients 3 à 6 mois après la fin du dernier traitement. Lors de l'administration de rituximab à la dose de 375 mg/m2 en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 8 semaines à 37 patients atteints d'un lymphome non hodgkinien, la Cmax moyenne a augmenté après chaque perfusion, à partir d'une valeur moyenne de 243 µg/ml (valeurs extrêmes, 16 à 582 µg/ml) après la première perfusion jusqu'à 550 µg/ml (valeurs extrêmes, 171 à 1177 µg/ml) après la huitième perfusion. Le profil pharmacocinétique du rituximab administré en 6 perfusions de 375 mg/m2 en association à 6 cycles de chimiothérapie « CHOP » a été similaire à celui observé avec le rituximab seul. Leucémie lymphoïde chronique : Le rituximab a été administré en perfusion intraveineuse à la posologie de 375 mg/m2 pour le premier cycle, puis augmentée à 500 mg/m2 pour chacun des 5 cycles suivants, en association à la fludarabine et cyclophosphamide chez les patients atteints de LLC. La Cmax moyenne (N = 15) a été de 408 µg/ml (valeurs extrêmes, 97 à 764 µg/ml) après la cinquième perfusion de 500 mg/m2 et la demi-vie terminale moyenne a été de 32 jours (valeurs extrêmes, 14 à 62 jours). Polyarthrite rhumatoïde : Après deux perfusions IV de 1000 mg de Rituximab effectuées à 14 jours d'intervalle, la demi-vie terminale moyenne était de 20,8 jours (8,58 à 35,9 jours), la clairance systémique moyenne était de 0,23 l/jour (0,091 à 0,67 l/jour), et le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était de 4,6 l (1,7 à 7,51 l). L'analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les mêmes données a conduit à des valeurs moyennes similaires pour la clairance systémique et la demi-vie, c'est-à-dire respectivement 0,26 l/jour et 20,4 jours. Cette analyse a également révélé que la surface corporelle et le sexe constituaient les covariables les plus importantes pour expliquer la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques. Après ajustement par rapport à la surface corporelle, les sujets de sexe masculin avaient un volume de distribution plus important et une clairance plus rapide que les sujets de sexe féminin. Ces différences pharmacocinétiques liées au sexe ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et ne nécessitent donc aucune adaptation posologique. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux administrations IV de 500 mg et 1000 mg au jour 1 et 15 dans quatre études. Pour toutes les études, et dans la limite des doses étudiées, la pharmacocinétique du rituximab a été dose-dépendante. Après la première perfusion, la Cmax moyenne sérique du rituximab variait de 157 à 171 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et de 298 à 341 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. Après la deuxième perfusion, la Cmax moyenne variait entre 183 et 198 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et de 355 à 404 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. La demi-vie d'élimination terminale moyenne variait de 15 à 16 jours à la dose 2 x 500 mg, et de 17 à 21 jours à la dose 2 x 1000 mg. La Cmax moyenne était 16 à 19 % plus élevée après la deuxième perfusion qu'après la première pour les deux doses. La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux administrations IV de 500 mg et de 1000 mg lors du deuxième cycle de traitement. La Cmax moyenne sérique du rituximab après la première perfusion variait de 170 à 175 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et de 317 à 370 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. La Cmax après la deuxième perfusion a été de 207 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et variait de 377 à 386 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. La demi-vie d'élimination terminale moyenne après la deuxième perfusion du deuxième cycle de traitement, était de 19 jours à la dose 2 x 500 mg, et variait de 21 à 22 jours à la dose 2 x 1000 mg. Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab ont été comparables sur les deux cycles de traitement. Après le même schéma posologique (2 x 1000 mg, IV, à 2 semaines d'intervalle), les paramètres pharmacocinétiques des patients ayant une réponse inadéquate aux anti-TNF étaient comparables, avec une concentration sérique maximale moyenne de 369 µg/ml et une demi-vie terminale moyenne de 19,2 jours. Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique : Sur la base de l'analyse des données pharmacocinétiques de population recueillies chez 97 patients atteints de granulomatose avec polyangéite et de polyangéite microscopique ayant reçu quatre doses de rituximab à 375 mg/m2 une fois par semaine, la demi-vie d'élimination terminale médiane estimée a été de 23 jours (comprise entre 9 et 49 jours). La clairance moyenne et le volume de distribution du rituximab ont été respectivement de 0,313 l/jour (comprise entre 0,116 et 0,726 l/jour) et de 4,50 l (compris entre 2,25 et 7,39 l). Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab chez ces patients apparaissent similaires à ceux observés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde. |
| Aucune étude des effets de Rituximab sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'a été réalisée, mais les données actuelles sur l'activité pharmacologique et sur les événements indésirables ne paraissent pas indiquer d'effets de cette nature. |
| Durée de conservation : 30 mois. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. La solution diluée de Rituximab pour perfusion est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C et pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante. Sur le plan microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation jusqu'à l'emploi sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C, à moins que la dilution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées. |
| Il n'a pas été observé d'incompatibilité entre Rituximab et les poches et tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène. |
| Rituximab est conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur. Prélever de façon aseptique la quantité nécessaire de Rituximab et diluer le rituximab dans une poche à perfusion contenant une solution aqueuse apyrogène et stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de D-glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration comprise entre 1 et 4 mg/ml. Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation de mousse. Prendre les précautions nécessaires pour assurer la stérilité de la solution préparée. Le produit ne comportant ni conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique, les manipulations doivent se faire de manière aseptique. Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un examen visuel à la recherche de particules ou d'un changement de couleur. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
Forme galénique / Dosage : Solution à diluer pour perfusion IV 500 mg/50 ml
Quantité par unité : Flacons de 50 ml
Famille ATC : AGENTS ANTINEOPLASIQUES
Classe ATC : AUTRES AGENTS ANTINEOPLASIQUES
Sous classe ATC : ANTICORPS MONOCLONAUX
Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie, aux médecins compétents en cancérologie, aux spécialistes en rhumatologie ou en médecine interne. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier.
Rituximab est indiqué chez les patients adultes dans les indications suivantes :Lymphomes non hodgkiniens (LNH) : Rituximab est indiqué en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant jamais été précédemment traités. Rituximab en traitement d'entretien est indiqué chez les patients présentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement d'induction. Rituximab en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie. Rituximab est indiqué en association à une chimiothérapie « CHOP » (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients présentant un lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif. Leucémie lymphoïde chronique (LLC) : Rituximab en association à une chimiothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, non précédemment traités et en rechute ou réfractaires. Les données disponibles sur l'efficacité et la tolérance sont limitées chez les patients précédemment traités par des anticorps monoclonaux dont Rituximab, ou chez les patients réfractaires à un traitement antérieur par Rituximab en association à une chimiothérapie. (Cf Pharmacodynamie pour plus d'informations.) Polyarthrite rhumatoïde : Rituximab en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Il a été montré que Rituximab, en association au méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles. Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique : Rituximab, en association aux glucocorticoïdes, est indiqué pour le traitement d'induction de la rémission des patients adultes atteints de granulomatose avec polyangéite (GPA) [maladie de Wegener] et de polyangéite microscopique (PAM) sévères et actives.
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• Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition, ou aux protéines murines.• Infections sévères, évolutives (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• Patients ayant un déficit immunitaire sévère.Dans la polyarthrite rhumatoïde, la granulomatose avec polyangéite et la polyangéite microscopique :
• Insuffisance cardiaque sévère (New York Heart Association [NYHA] classe IV) ou maladie cardiaque sévère non contrôlée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi concernant les autres maladies cardiovasculaires).
• Insuffisance cardiaque sévère (New York Heart Association [NYHA] classe IV) ou maladie cardiaque sévère non contrôlée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi concernant les autres maladies cardiovasculaires).
Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom de spécialité du produit administré doit être clairement inscrit dans le dossier du patient.Leucoencéphalopathie multifocale progressive : Tous les patients traités par Rituximab pour une polyarthrite rhumatoïde ou pour une granulomatose avec polyangéite ou polyangéite microscopique doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque perfusion (voir Étiquetage). La carte de surveillance du patient contient des informations importantes de tolérance concernant l'augmentation du risque potentiel d'infections dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP). De très rares cas de LEMP avec issue fatale ont été rapportés après utilisation de Rituximab. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes ou de signes neurologiques évocateurs d'une LEMP. En cas de suspicion d'une LEMP, la prochaine administration de Rituximab devra être suspendue tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c'est le cas, il devra déterminer si ces symptômes sont évocateurs d'une LEMP. Un examen par un neurologue doit être envisagé. En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés. Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (exemple : symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients. En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement par Rituximab devra être définitivement arrêté. Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une stabilisation ou une amélioration de leur état. Actuellement, on ne sait pas si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par Rituximab peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration. Lymphomes non hodgkiniens et leucémie lymphoïde chronique : Réactions liées à la perfusion : Les patients ayant une masse tumorale importante ou un nombre élevé (>= 25 × 109/l) de cellules malignes circulantes, tels que les patients atteints de LLC, pourraient être plus exposés à l'apparition d'un syndrome sévère de relargage de cytokines et devront donc être traités avec une très grande prudence. Ces patients doivent être très étroitement surveillés tout au long de la première perfusion, en envisageant de réduire la vitesse de cette perfusion ou de diviser la posologie sur deux jours pour le premier cycle et pour chaque cycle suivant si le nombre de lymphocytes est toujours > 25 × 109/l. Le syndrome grave de relargage de cytokines est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent accompagnée de bronchospasme et d'hypoxie, associée à de la fièvre, des frissons, des tremblements, de l'urticaire et des angio-oedèmes. Ce syndrome peut s'accompagner d'hyperuricémie, d'hyperkaliémie, d'hypocalcémie, d'hyperphosphatémie, d'insuffisance rénale aiguë, d'augmentation des lactates déshydrogénases (LDH), évocatrices entre autres d'un syndrome de lyse tumorale, et peut être associé à une insuffisance respiratoire aiguë et au décès. Cette insuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée par des événements tels qu'un infiltrat pulmonaire interstitiel ou un oedème pulmonaire visible sur une radio thoracique. Le syndrome apparaît fréquemment pendant la première ou la deuxième heure qui suit le début de la première perfusion. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance respiratoire ou ceux avec un infiltrat pulmonaire tumoral seraient peut-être plus susceptibles de présenter des résultats moins favorables et doivent être traités avec une plus grande prudence. Chez les patients développant un syndrome grave de relargage de cytokines, la perfusion devra être arrêtée immédiatement (cf Posologie et Mode d'administration) et un traitement symptomatique drastique devra être instauré. Une amélioration rapide des symptômes pouvant être suivie d'une aggravation, ces patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à ce que le syndrome de lyse tumorale et l'infiltrat pulmonaire aient disparu ou aient été écartés. Les patients de nouveau traités après disparition des signes et des symptômes ont rarement présenté un nouveau syndrome grave de relargage de cytokines. Des réactions liées à la perfusion de tout type ont été observées chez 77 % des patients traités par Rituximab (incluant le syndrome de relargage de cytokines, accompagnées par une hypotension et un bronchospasme chez 10 % des patients) : cf Effets indésirables. Ces symptômes sont habituellement réversibles à l'arrêt de la perfusion de Rituximab , après administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes, si nécessaire. Se reporter au syndrome de relargage de cytokines décrit précédemment pour les réactions sévères. L'administration intraveineuse de protéines peut provoquer des réactions anaphylactoïdes ou d'autres réactions d'hypersensibilité. En opposition au syndrome de relargage de cytokines, une réelle hypersensibilité apparaît habituellement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour un usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de Rituximab. Les manifestations cliniques de l'anaphylaxie peuvent sembler similaires aux manifestations cliniques du syndrome de relargage de cytokines (décrit ci-dessus). Les réactions attribuées à l'hypersensibilité ont été rapportées moins fréquemment que celles attribuées au relargage de cytokines. D'autres réactions ont été rapportées dans certains cas : infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, oedème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible. L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de Rituximab doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion. Troubles cardiaques : Des cas d'angine de poitrine, d'arythmie tels que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par Rituximab. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique doivent être étroitement surveillés. Toxicité hématologique : Bien que Rituximab en monothérapie ne soit pas myélosuppressif, il est recommandé d'être prudent quant au traitement de patients ayant un nombre de neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou un nombre de plaquettes < 75 x 109/l, car l'expérience clinique dans cette population est limitée. Rituximab a été utilisé sans induire de myélotoxicité chez 21 patients qui avaient eu une autogreffe de moelle osseuse et chez d'autres groupes à risque avec des réserves médullaires vraisemblablement réduites. Pendant le traitement par Rituximab, une surveillance régulière de la numération formule sanguine, incluant une numération des neutrophiles et des plaquettes, doit être réalisée. Infections : Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par Rituximab (cf Effets indésirables). Rituximab ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, cf Contre-indications). La prudence est recommandée en cas d'utilisation de Rituximab chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves (cf Effets indésirables). Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés chez les sujets recevant Rituximab, y compris des hépatites fulminantes ayant entraîné le décès. La majorité de ces sujets était également exposée à une chimiothérapie cytotoxique. Des informations limitées issues d'une étude dans la LLC chez des patients en rechute ou réfractaires suggèrent que le traitement par Rituximab peut également aggraver l'évolution des infections primitives par le virus de l'hépatite B. Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être systématiquement réalisé chez les patients à risque de développer une infection au VHB, avant l'instauration du traitement par Rituximab. Les porteurs sains du VHB et les patients présentant un antécédent d'hépatite B doivent être étroitement surveillés afin de rechercher des signes cliniques et biologiques d'une infection active au VHB pendant le traitement et plusieurs mois (jusqu'à 7) après le traitement par Rituximab. De très rares cas de LEMP ont été rapportés lors de l'utilisation de Rituximab dans le LNH et la LLC après sa mise sur le marché (cf Effets indésirables). La majorité des patients avait reçu le rituximab en association à une chimiothérapie ou lors d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Immunisation : La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants, faisant suite à un traitement par Rituximab n'a pas été étudiée chez les patients atteints de LNH et de LLC, et la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée. Les patients traités par Rituximab peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans une étude non randomisée, des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de bas grade en rechute, qui ont reçu Rituximab en monothérapie, ont présenté un taux de réponse à la vaccination plus faible comparé à celui du groupe contrôle (sujets en bonne santé, non traités), après un rappel contre le tétanos (16 % vs 81 %) et après un néoantigène « hémocyanine de patelle » (4 % vs 76 %, réponse évaluée par une augmentation 2 fois supérieure du titre d'anticorps). Étant donné les similitudes entre les deux pathologies, des résultats semblables pour les patients atteints de LLC sont présumés, mais cela n'a pas été étudié dans les essais cliniques. Les titres d'anticorps moyens avant traitement contre un groupe d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) ont été maintenus pendant au moins 6 mois après traitement par Rituximab. Réactions cutanées : Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale (cf Effets indésirables). En cas de survenue d'un tel événement, le traitement doit être définitivement arrêté. Polyarthrite rhumatoïde, granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique : Patients naïfs de méthotrexate (MTX) atteints de polyarthrite rhumatoïde : L'utilisation de Rituximab n'est pas recommandée chez les patients naïfs de MTX car un rapport bénéfice/risque favorable n'a pas été établi. Réactions liées à la perfusion : Rituximab est associé à des réactions liées à la perfusion, probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. Une prémédication par un analgésique/antipyrétique et un antihistaminique doit être systématiquement administrée avant chaque perfusion de Rituximab. Dans la polyarthrite rhumatoïde, une prémédication par glucocorticoïdes doit également être administrée avant chaque perfusion de Rituximab, afin de réduire la fréquence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). Des réactions sévères liées à la perfusion, d'évolution fatale, ont été rapportées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde depuis la commercialisation. Dans la polyarthrite rhumatoïde, la plupart des événements liés à la perfusion rapportés dans les essais cliniques était d'intensité faible à modérée. Les symptômes les plus fréquents sont les réactions allergiques comme : céphalée, prurit, irritation pharyngée, rougeur, rash, urticaire, hypertension et fièvre. En général, la proportion de patients ayant expérimenté une réaction à la perfusion a été plus importante suivant la première perfusion que suivant la deuxième perfusion de n'importe quel cycle de traitement. L'incidence des réactions liées à la perfusion diminue avec le nombre de cycles (cf Effets indésirables). Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l'arrêt de la perfusion de Rituximab et l'administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes si nécessaire. Les patients atteints de pathologie cardiaque préexistante et ceux ayant présenté des effets indésirables cardiopulmonaires doivent être étroitement surveillés. En fonction de la sévérité des réactions liées à la perfusion et de leur prise en charge, le traitement par Rituximab devra être interrompu ou arrêté définitivement. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre (par exemple de 100 mg/h à 50 mg/h) après disparition complète des symptômes. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour un usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de Rituximab. On ne dispose d'aucune donnée concernant la tolérance de Rituximab chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée (NYHA classe III) ou de maladie cardiaque sévère non contrôlée. Chez les patients traités par Rituximab, certaines pathologies cardiaques ischémiques préexistantes sont devenues symptomatiques, comme l'angor ; une fibrillation et un flutter auriculaires ont également été observés. Par conséquent, avant tout traitement par Rituximab chez les patients ayant des antécédents cardiaques connus et ceux ayant présenté des effets indésirables cardiopulmonaires, il convient de prendre en considération le risque de complications cardiovasculaires résultant de réactions liées à la perfusion et d'assurer une surveillance étroite pendant l'administration. L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de Rituximab doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion. Les réactions liées à la perfusion au cours des études cliniques chez les patients atteints de granulomatose avec polyangéite et de golyangéite microscopique ont été similaires à celles observées chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (cf Effets indésirables). Troubles cardiaques : Des cas d'angine de poitrine, d'arythmie tels que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par Rituximab. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques doivent être étroitement surveillés (voir la rubrique Réactions liées à la perfusion ci-dessus). Infections : Du fait du mécanisme d'action de Rituximab et des connaissances sur le rôle important des lymphocytes B dans le maintien de la réponse immunitaire normale, les patients présentent un risque d'infection augmenté après un traitement par Rituximab (cf Pharmacodynamie). Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par Rituximab (cf Effets indésirables). Rituximab ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, cf Contre-indications) ou d'immunodépression sévère (par exemple lorsque les taux de CD4 ou CD8 sont très faibles). La prudence est recommandée en cas d'utilisation de Rituximab chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante, ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves, par exemple les hypogammaglobulinémies (cf Effets indésirables). La mesure du taux d'immunoglobulines est recommandée avant l'initiation d'un traitement par Rituximab. L'apparition de signes d'infection après un traitement par Rituximab doit motiver un examen immédiat des patients et l'instauration d'un traitement approprié. Avant d'être retraités par Rituximab, les patients devront être examinés afin de rechercher un éventuel risque d'infection. De très rares cas de LEMP fatale ont été rapportés après utilisation de Rituximab dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes, dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les vascularites. Infections par le virus de l'hépatite B : Des cas de réactivation d'hépatite B, comprenant des cas d'évolution fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, de granulomatose avec polyangéite et de polyangéite microscopique traités par Rituximab. Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être systématiquement réalisé chez les patients à risque de développer une infection au VHB, avant l'instauration du traitement par Rituximab. Les porteurs sains du VHB et les patients présentant un antécédent d'hépatite B doivent être étroitement surveillés afin de rechercher des signes cliniques et biologiques d'une infection active au VHB pendant le traitement et plusieurs mois après le traitement par Rituximab. Neutropénie tardive : Faire une numération des neutrophiles avant chaque cycle de Rituximab et régulièrement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement, ainsi que devant des signes ou des symptômes d'infection (cf Effets indésirables). Réactions cutanées : Des réactions cutanées sévères telles que syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique) et syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportées, dont certaines d'issue fatale (cf Effets indésirables). En cas de survenue d'un tel événement, le traitement doit être définitivement arrêté. Immunisation : Avant de débuter un traitement par Rituximab, le médecin devra vérifier le statut vaccinal du patient et suivre les recommandations en vigueur relatives au bilan de vaccination. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins 4 semaines avant la première administration de Rituximab. La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants faisant suite à un traitement par Rituximab n'a pas été étudiée. Par conséquent, la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée au cours du traitement par Rituximab , ou en cas de déplétion en lymphocytes B périphériques. Les patients traités par Rituximab peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans une étude randomisée, des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par Rituximab et méthotrexate ont présenté, comparativement aux patients sous méthotrexate seul, une réponse comparable après un rappel contre le tétanos (39 % vs 42 %), un taux de réponse réduit au vaccin polysaccharide pneumococcique (43 % vs 82 % sur au moins 2 sérotypes d'anticorps pneumococciques), ainsi qu'au néoantigène « hémocyanine de patelle » (47 % vs 93 %), 6 mois après le traitement par Rituximab. Si une vaccination par un vaccin non vivant s'avère nécessaire au cours du traitement par Rituximab, celle-ci devra être terminée au moins 4 semaines avant le prochain traitement par Rituximab. Au cours de l'expérience de traitements répétés par Rituximab sur un an dans la polyarthrite rhumatoïde, les proportions de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre Streptococcus pneumoniae, les virus de la grippe, oreillons, rubéole, varicelle et contre la toxine tétanique ont généralement été similaires à celles observées avant traitement. Utilisation concomitante ou séquentielle d'autres traitements de fond dans la polyarthrite rhumatoïde : L'utilisation concomitante de Rituximab avec d'autres traitements de la polyarthrite rhumatoïde que ceux mentionnés dans les rubriques Indications et Posologie/Mode d'administration n'est pas recommandée. Les données de tolérance issues des essais cliniques, relatives à l'utilisation d'autres traitements de fond (y compris des anti-TNF ou d'autres agents biologiques) après un traitement par Rituximab, sont limitées (cf Interactions). Les données disponibles indiquent que le taux d'infection cliniquement pertinente est inchangé lorsque de tels traitements sont utilisés chez des patients préalablement traités par Rituximab. Cependant, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes d'infection s'ils reçoivent des agents biologiques et/ou d'autres traitements de fond après leur traitement par Rituximab. Tumeur maligne : Les agents immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeur maligne. Compte tenu de l'expérience limitée de Rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (cf Effets indésirables), les données disponibles ne semblent suggérer aucune augmentation du risque de malignité. Cependant, à ce jour, il n'est pas possible d'exclure le risque de développer des tumeurs solides.
On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles de Rituximab avec d'autres médicaments.Chez les patients atteints de LLC, l'administration concomitante de Rituximab n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la fludarabine et du cyclophosphamide. De plus, il n'y a pas eu d'effet de la fludarabine et du cyclophosphamide sur les paramètres pharmacocinétiques du rituximab.L'administration concomitante avec le méthotrexate n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de Rituximab chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.Chez les patients ayant des taux décelables d'anticorps antimurins ou d'anticorps humains antichimériques (HAMA/HACA), l'utilisation d'autres anticorps monoclonaux à des fins diagnostiques ou thérapeutiques peut provoquer des réactions d'allergie ou d'hypersensibilité.Dans une cohorte de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 283 patients ont reçu d'autres traitements de fond avec un agent biologique après Rituximab. Chez ces patients, le taux d'infection cliniquement pertinent a été de 6,01 pour 100 patients-année lors du traitement par Rituximab , comparé à 4,97 pour 100 patients-année après un traitement par un autre agent biologique.
Grossesse :Les IgG sont connues pour traverser la barrière foetoplacentaire. Dans l'espèce humaine, aucune étude clinique n'a mesuré les taux de lymphocytes B chez le nouveau-né après exposition maternelle à Rituximab . Il n'existe pas de données pertinentes, ni de données bien contrôlées d'études chez la femme enceinte ; cependant, une déplétion transitoire en lymphocytes B et une lymphocytopénie ont été rapportées chez des enfants nés de mères ayant reçu du rituximab durant leur grossesse. Pour ces raisons, Rituximab ne doit pas être administré à la femme enceinte, sauf dans les cas où le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel. Les études de toxicité effectuées chez le singe cynomolgus n'ont pas révélé d'embryotoxicité in utero. La descendance de femelles exposées à Rituximab présentait une déplétion en lymphocytes B pendant la phase post-natale. Contraception chez les hommes et les femmes :En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par Rituximab et pendant 12 mois après son arrêt. Allaitement :Le passage du rituximab dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les IgG maternelles passent dans le lait, et le rituximab a été détecté dans le lait maternel chez le singe. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Rituximab et pendant 12 mois suivant son arrêt. Fécondité :Actuellement, il n'existe pas de données disponibles concernant les effets de Rituximab sur la fécondité.
Au cours des essais cliniques chez l'homme, aucun cas de surdosage n'a été observé. Le produit n'a pas été testé à des doses uniques supérieures à 1000 mg au cours d'études cliniques contrôlées chez les patients atteints de maladie auto-immune. La dose la plus élevée testée à ce jour est de 5 g chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Aucun signal de tolérance supplémentaire n'a été observé.Depuis la commercialisation, cinq cas de surdosage au rituximab ont été rapportés. Trois cas n'ont présenté aucun effet indésirable. Les deux effets indésirables rapportés ont été des symptômes pseudogrippaux après une dose de 1,8 g de rituximab et une insuffisance respiratoire fatale après une dose de 2 g de rituximab.
Lymphomes non hodgkiniens : A partir d'une étude pharmacocinétique d'une population de patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (n = 298) ayant reçu en perfusion unique ou répétée du rituximab seul ou en association avec une chimiothérapie « CHOP » (les doses administrées de rituximab allant de 100 à 500 mg/m2), la clairance non spécifique (CL1), la clairance spécifique(CL2), probablement fonction des lymphocytes B ou de la masse tumorale, et le volume de distribution du compartiment central (V1) ont été estimés respectivement à 0,14 l/jour, 0,59 l/jour et 2,7 l. La demi-vie médiane d'élimination terminale estimée du rituximab était de 22 jours (valeurs extrêmes, 6,1 à 52 jours). Le taux initial de cellules CD19-positives et la taille des lésions tumorales mesurables ont contribué à la variabilité de la CL2 du rituximab, d'après les données issues de 161 patients ayant reçu 375 mg/m2 en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients ayant un nombre plus élevé de cellules CD19-positives ou avec une masse tumorale de taille plus importante avaient une CL2 plus élevée. Cependant, une grande part de la variabilité inter-individuelle de la CL2 persistait après correction du nombre de cellules CD19-positives et de la taille des lésions tumorales. V1 variait en fonction de la surface corporelle et de la chimiothérapie « CHOP ». Cette variabilité de V1 (27,1 % et 19,0 %) liée respectivement à la surface corporelle (1,53 à 2,32 m2) et à l'association à une chimiothérapie « CHOP » a été relativement faible. L'âge, le sexe, la race et l'état général selon le score OMS ne modifiaient pas la pharmacocinétique du rituximab. Cette analyse suggère que l'ajustement des doses de rituximab en fonction des différentes covariables testées ne devrait pas entraîner une diminution significative de la variabilité pharmacocinétique. La Cmax moyenne après la quatrième perfusion de rituximab, administré en perfusion intraveineuse à la dose de 375 mg/m2 une fois par semaine pendant 4 semaines chez 203 patients atteints d'un lymphome non hodgkinien non précédemment traité par rituximab, a été de 486 µg/ml (valeurs extrêmes, 77,5 à 996,6 µg/ml). Le rituximab a été détecté dans le sérum des patients 3 à 6 mois après la fin du dernier traitement. Lors de l'administration de rituximab à la dose de 375 mg/m2 en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 8 semaines à 37 patients atteints d'un lymphome non hodgkinien, la Cmax moyenne a augmenté après chaque perfusion, à partir d'une valeur moyenne de 243 µg/ml (valeurs extrêmes, 16 à 582 µg/ml) après la première perfusion jusqu'à 550 µg/ml (valeurs extrêmes, 171 à 1177 µg/ml) après la huitième perfusion. Le profil pharmacocinétique du rituximab administré en 6 perfusions de 375 mg/m2 en association à 6 cycles de chimiothérapie « CHOP » a été similaire à celui observé avec le rituximab seul. Leucémie lymphoïde chronique : Le rituximab a été administré en perfusion intraveineuse à la posologie de 375 mg/m2 pour le premier cycle, puis augmentée à 500 mg/m2 pour chacun des 5 cycles suivants, en association à la fludarabine et cyclophosphamide chez les patients atteints de LLC. La Cmax moyenne (N = 15) a été de 408 µg/ml (valeurs extrêmes, 97 à 764 µg/ml) après la cinquième perfusion de 500 mg/m2 et la demi-vie terminale moyenne a été de 32 jours (valeurs extrêmes, 14 à 62 jours). Polyarthrite rhumatoïde : Après deux perfusions IV de 1000 mg de Rituximab effectuées à 14 jours d'intervalle, la demi-vie terminale moyenne était de 20,8 jours (8,58 à 35,9 jours), la clairance systémique moyenne était de 0,23 l/jour (0,091 à 0,67 l/jour), et le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était de 4,6 l (1,7 à 7,51 l). L'analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les mêmes données a conduit à des valeurs moyennes similaires pour la clairance systémique et la demi-vie, c'est-à-dire respectivement 0,26 l/jour et 20,4 jours. Cette analyse a également révélé que la surface corporelle et le sexe constituaient les covariables les plus importantes pour expliquer la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques. Après ajustement par rapport à la surface corporelle, les sujets de sexe masculin avaient un volume de distribution plus important et une clairance plus rapide que les sujets de sexe féminin. Ces différences pharmacocinétiques liées au sexe ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et ne nécessitent donc aucune adaptation posologique. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale. La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux administrations IV de 500 mg et 1000 mg au jour 1 et 15 dans quatre études. Pour toutes les études, et dans la limite des doses étudiées, la pharmacocinétique du rituximab a été dose-dépendante. Après la première perfusion, la Cmax moyenne sérique du rituximab variait de 157 à 171 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et de 298 à 341 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. Après la deuxième perfusion, la Cmax moyenne variait entre 183 et 198 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et de 355 à 404 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. La demi-vie d'élimination terminale moyenne variait de 15 à 16 jours à la dose 2 x 500 mg, et de 17 à 21 jours à la dose 2 x 1000 mg. La Cmax moyenne était 16 à 19 % plus élevée après la deuxième perfusion qu'après la première pour les deux doses. La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux administrations IV de 500 mg et de 1000 mg lors du deuxième cycle de traitement. La Cmax moyenne sérique du rituximab après la première perfusion variait de 170 à 175 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et de 317 à 370 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. La Cmax après la deuxième perfusion a été de 207 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et variait de 377 à 386 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. La demi-vie d'élimination terminale moyenne après la deuxième perfusion du deuxième cycle de traitement, était de 19 jours à la dose 2 x 500 mg, et variait de 21 à 22 jours à la dose 2 x 1000 mg. Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab ont été comparables sur les deux cycles de traitement. Après le même schéma posologique (2 x 1000 mg, IV, à 2 semaines d'intervalle), les paramètres pharmacocinétiques des patients ayant une réponse inadéquate aux anti-TNF étaient comparables, avec une concentration sérique maximale moyenne de 369 µg/ml et une demi-vie terminale moyenne de 19,2 jours. Granulomatose avec polyangéite et polyangéite microscopique : Sur la base de l'analyse des données pharmacocinétiques de population recueillies chez 97 patients atteints de granulomatose avec polyangéite et de polyangéite microscopique ayant reçu quatre doses de rituximab à 375 mg/m2 une fois par semaine, la demi-vie d'élimination terminale médiane estimée a été de 23 jours (comprise entre 9 et 49 jours). La clairance moyenne et le volume de distribution du rituximab ont été respectivement de 0,313 l/jour (comprise entre 0,116 et 0,726 l/jour) et de 4,50 l (compris entre 2,25 et 7,39 l). Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab chez ces patients apparaissent similaires à ceux observés chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Aucune étude des effets de Rituximab sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'a été réalisée, mais les données actuelles sur l'activité pharmacologique et sur les événements indésirables ne paraissent pas indiquer d'effets de cette nature.
Durée de conservation : 30 mois. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. La solution diluée de Rituximab pour perfusion est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C et pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante. Sur le plan microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation jusqu'à l'emploi sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C, à moins que la dilution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.
Il n'a pas été observé d'incompatibilité entre Rituximab et les poches et tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène.
Rituximab est conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur. Prélever de façon aseptique la quantité nécessaire de Rituximab et diluer le rituximab dans une poche à perfusion contenant une solution aqueuse apyrogène et stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de D-glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration comprise entre 1 et 4 mg/ml. Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation de mousse. Prendre les précautions nécessaires pour assurer la stérilité de la solution préparée. Le produit ne comportant ni conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique, les manipulations doivent se faire de manière aseptique. Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un examen visuel à la recherche de particules ou d'un changement de couleur. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
- GEMAB® 100 mg/10 ml sol à diluer pour perfusion IVFlacons
- MABTHERA® 100 mg/10 ml sol à diluer pour perfusion IVFlacons de 10 ml Boîte de 2
- MABTHERA® 500 mg/50 ml sol à diluer pour perfusion IVFlacons de 50 ml
- RITUXIMAB ® 500 mg/50 ml sol à diluer pour perfusion IVFlacons de 50 ml
- RITUXIMAB® 10 mg sol à diluer pour perfusion IVFlacons de 50 ml
- ZELVA® 100 mg/10 ml sol à diluer pour perfusion IVFlacons de 10 ml
Equivalences
Trouvée(s) : 2
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