INEGY® 10 mg/20 mg Cp
ézétimibe, simvastatine- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Surdosage
- Pharmacodynamique
- Pharmacocinétique
- Conditions d'utilisation des machines
- Modalités de conservation
- Précaution de manipulation
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : Comprimé 10 mg/20 mg Excipients : Excipients (communs) : butylhydroxyanisole, acide citrique monohydraté, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, gallate de propyle. Famille ATC : HYPOLIPIDEMIANTS Classe ATC : HYPOLIPEMIANTS EN ASSOCIATION Sous classe ATC : INHIBITEURS DE L'HMG-COA REDUCTASE EN ASSOCIATION AVEC D'AUTRES HYPOLIPEMIANTS Conditions de prescription : LISTE I Laboratoire : MSD France |
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Hypercholestérolémie : Ézétimibe/ simvastatine est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l'utilisation d'une association est appropriée : • patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule ;• patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe.Ézétimibe/ simvastatine contient de l'ézétimibe et de la simvastatine. La simvastatine (20 à 40 mg) a montré une réduction de la fréquence des événements cardiovasculaires (cf Pharmacodynamie). Un effet bénéfique d'ézétimibe sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré. Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) : Ézétimibe/ simvastatine est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL). |
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| • Hypersensibilité à l'ézétimibe, à la simvastatine ou à l'un des constituants du médicament.• Grossesse et allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).• Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques.• Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH [tel que le nelfinavir] et néfazodone) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions.• Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions). |
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Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse : Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse. Ézétimibe/ simvastatine contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est majoré par une augmentation plasmatique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase. Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dans une base de données d'essais cliniques, 41 413 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans (médiane). L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pas été autorisés. Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, traités par 80 mg/jour de simvastatine (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1 % chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 % (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par Ézétimibe/ simvastatine 10/80 mg, comparé à ceux traités par d'autres statines et dont l'efficacité hypolipémiante est similaire. Par conséquent, la dose d'Ézétimibe/ simvastatine 10/80 mg ne doit être utilisée que chez les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel. Les patients sous Ézétimibe/ simvastatine 10/80 mg, ayant besoin d'un agent susceptible d'entraîner une interaction, devront recevoir une dose inférieure d'Ézétimibe/ simvastatine ou passer à un traitement substitutif par statine ayant un risque moindre d'interaction (cf ci-dessous : Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuses ; cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications, Interactions). Dans une étude clinique randomisée, plus de 9000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu Ézétimibe/ simvastatine 10/20 mg 1 fois par jour (n = 4650) ou du placebo (n = 4620 ; suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pour Ézétimibe/ simvastatine et de 0,1 % pour le placebo (cf Effets indésirables). Dosage de la créatine phosphokinase : La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats. • Avant le traitement :Tous les patients débutant un traitement par Ézétimibe/ simvastatine ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations suivantes : • patients âgés (>= 65 ans) ;• population féminine ;• insuffisance rénale ;• hypothyroïdie non contrôlée ;• antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire ;• antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;• abus d'alcool.Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine (tel qu'Ézétimibe/ simvastatine ) ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié.• Pendant le traitement :La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par Ézétimibe/ simvastatine , impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction d'Ézétimibe/ simvastatine ou l'introduction d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.Un taux plus élevé de cas d'atteintes musculaires a été observé chez les patients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (cf Pharmacodynamie).Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires infracliniques. Cependant, il n'est pas certain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.Le traitement par Ézétimibe/ simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (cf Interactions) : Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH [tel que le nelfinavir], la néfazodone), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (cf Contre-indications). En raison de la présence de simvastatine dans Ézétimibe/ simvastatine , le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (> 1 g/jour), d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses d'Ézétimibe/ simvastatine (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). Le risque d'atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors de l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et d'Ézétimibe/ simvastatine (cf Interactions). Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (cf Contre-indications, Interactions). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la prise d'Ézétimibe/ simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L'association d'Ézétimibe/ simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). La prise simultanée de jus de pamplemousse et d'Ézétimibe/ simvastatine doit être évitée. L'utilisation concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine à des posologies > 10/20 mg par jour et de niacine à doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintes musculaires. Le rapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou avec des produits contenant de l'acide nicotinique doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires devront être étroitement surveillés particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée. Lors d'une analyse intermédiaire des données d'une étude clinique de prévention en cours, un comité indépendant de surveillance de la sécurité d'emploi a identifié une incidence des myopathies plus élevée que celle attendue, chez des patients chinois traités par l'association de 40 mg de simvastatine ou l'association ézétimibe/simvastatine (10/40 mg) et l'association acide nicotinique/laropiprant (2000/40 mg). L'ézétimibe n'a apparemment pas contribué à augmenter l'incidence des myopathies. C'est pourquoi chez les patients chinois, l'administration concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine (en particulier à des doses de 10/40 mg et plus) avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine doit être réalisée avec précaution. Le risque de myopathie avec les statines dépendant de la dose, la prescription de 10/80 mg d'Ézétimibe/ simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine n'est pas recommandée chez les patients chinois. Il n'est pas établi qu'il existe un risque accru de myopathie chez d'autres patients asiatiques traités par simvastatine associé à la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou à des produits contenant de la niacine. L'utilisation concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine à des posologies > 10/20 mg par jour et d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem doit être évitée (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec Ézétimibe/ simvastatine , en particulier les fortes doses d'Ézétimibe/ simvastatine , ont un risque accru d'atteinte musculaire. L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Ézétimibe/ simvastatine administré en association avec des fibrates n'ont pas été étudiées. Il y a une augmentation du risque d'atteinte musculaire quand la simvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Par conséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil et d'Ézétimibe/ simvastatine est contre-indiquée (cf Contre-indications) et l'utilisation concomitante avec les autres fibrates n'est pas recommandée (cf Interactions). Les patients sous acide fusidique et Ézétimibe/ simvastatine seront étroitement surveillés (cf Interactions). Le traitement par Ézétimibe/ simvastatine pourra être temporairement interrompu. Enzymes hépatiques : Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant de l'ézétimibe et de la simvastatine (cf Effets indésirables). Dans une étude clinique randomisée, plus de 9000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu Ézétimibe/ simvastatine 10/20 mg 1 fois par jour (n = 4650) ou du placebo (n = 4620) [suivi de 4,9 années (médiane)], l'incidence des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % pour Ézétimibe/ simvastatine et 0,6 % pour le placebo (cf Effets indésirables). Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par Ézétimibe/ simvastatine , puis ensuite si cela s'avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 10/80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 10/80 mg par jour, puis ensuite périodiquement (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peut être le signe d'une atteinte musculaire (cf ci-dessus : Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse). Ézétimibe/ simvastatine doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool. Insuffisance hépatique : Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus, Ézétimibe/ simvastatine n'est pas recommandé (cf Pharmacocinétique). Population pédiatrique (10 à 17 ans) : L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, coadministré avec de la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plus de l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins après l'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, mené chez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Dans cette étude contrôlée, aucun effet n'a été décelé sur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni sur la durée du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe coadministré à des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ou chez des filles avant l'apparition des premières règles (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). L'efficacité à long terme du traitement par l'ézétimibe, chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbimortalité à l'âge adulte, n'a pas été étudiée. Fibrates : L'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association n'ont pas été établies (cf ci-dessus et rubriques Contre-indications, Interactions). Anticoagulants : Si Ézétimibe/ simvastatine est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant anti-vitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (cf Interactions). Pneumopathie interstitielle : Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (cf Effets indésirables). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu. Excipients : Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). |
| Grossesse :L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Ézétimibe/ simvastatine : Ézétimibe/ simvastatine est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'Ézétimibe/ simvastatine pendant la grossesse. Les études animales sur l'utilisation de l'association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Simvastatine : La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation >= 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base. Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux foetaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, Ézétimibe/ simvastatine ne sera pas utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l'être. Le traitement par Ézétimibe/ simvastatine sera interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été établi que la femme n'est pas enceinte (cf Contre-indications). Ézétimibe : Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse. Allaitement :Ézétimibe/ simvastatine est contre-indiqué pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion des substances actives d'Ézétimibe/ simvastatine dans le lait maternel chez la femme (cf Contre-indications). |
| Ézétimibe/ simvastatine : En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires peuvent être utilisées. L'association d'ézétimibe (1000 mg/kg) et de simvastatine (1000 mg/kg) a été bien tolérée dans les études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucun signe clinique de toxicité n'a été observé chez ces animaux. L'estimation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces >= 1000 mg/kg pour l'ézétimibe, >= 1000 mg/kg pour la simvastatine. Ézétimibe : Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l'ézétimibe ; la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à des effets indésirables. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirable grave. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3000 mg/kg chez le chien. Simvastatine : Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle. |
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Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lorsque l'ézétimibe a été associée à la simvastatine. Absorption : Ézétimibe/ simvastatine : Ézétimibe/ simvastatine est bioéquivalent à l'association ézétimibe et simvastatine. Ézétimibe : Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glycuroconjugaison conduisant à la formation d'un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections. L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés d'ézétimibe 10 mg. Simvastatine : La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée, en raison d'une très importante captation hépatique lors du premier passage après administration d'une dose orale. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. L'administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifie pas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avec la prise à jeun. Distribution : Ézétimibe : La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l'ézétimibe et de 88 % à 92 % pour l'ézétimibe-glycuronide. Simvastatine : La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et du bêta-hydroxyacide est de 95 %. Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament après administrations répétées. Dans toutes les études pharmacocinétiques ci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinte environ 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine. Biotransformation : Ézétimibe : L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glycuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % du produit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures. Simvastatine : La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite ß-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau du plasma humain s'effectue très lentement. Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Par conséquent, la disponibilité systémique du principe actif dans la circulation est faible. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été en moyenne de 1,9 heures. Élimination : Ézétimibe : Chez l'homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg), l'ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale du plasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et 11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma. Simvastatine : Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sous forme d'inhibiteurs. Populations particulières : Enfant : L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe sont similaires chez l'enfant, l'adolescent (10 à 18 ans) et chez l'adulte. D'après les données sur l'ézétimibe total, il n'y a pas de différence pharmacocinétique entre l'adolescent et l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 10 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à 17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie (cf Posologie et Mode d'administration). Sujet âgé : Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (>= 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par l'ézétimibe (cf Posologie et Mode d'administration). Insuffisance hépatique : Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) montre que l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au jour 1 et au jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte tenu des effets inconnus d'une exposition accrue, l'ézétimibe n'est pas recommandé (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi). Insuffisance rénale : • Ézétimibe :Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance moyenne de la créatinine <= 30 ml/min), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ 1,5 fois de l'ASC de l'ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) : cf Posologie et Mode d'administration.Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.• Simvastatine : Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées que celles chez des volontaires sains.Sexe : Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l'homme. La diminution de LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez l'homme et la femme traités par ézétimibe. |
| Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés. |
| Durée de conservation : 2 ans. A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité. |
| Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. |
Non régulièrement disponible chez les principaux fournisseurs locaux
Forme galénique / Dosage : Comprimé 10 mg/20 mg
Excipients : Excipients (communs) : butylhydroxyanisole, acide citrique monohydraté, croscarmellose sodique, hypromellose, lactose monohydraté, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline, gallate de propyle.
Famille ATC : HYPOLIPIDEMIANTS
Classe ATC : HYPOLIPEMIANTS EN ASSOCIATION
Sous classe ATC : INHIBITEURS DE L'HMG-COA REDUCTASE EN ASSOCIATION AVEC D'AUTRES HYPOLIPEMIANTS
Conditions de prescription : LISTE I
Laboratoire : MSD France
Hypercholestérolémie : Ézétimibe/ simvastatine est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l'utilisation d'une association est appropriée :
• patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule ;• patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe.Ézétimibe/ simvastatine contient de l'ézétimibe et de la simvastatine. La simvastatine (20 à 40 mg) a montré une réduction de la fréquence des événements cardiovasculaires (cf Pharmacodynamie). Un effet bénéfique d'ézétimibe sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré. Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) : Ézétimibe/ simvastatine est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).
• patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule ;• patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe.Ézétimibe/ simvastatine contient de l'ézétimibe et de la simvastatine. La simvastatine (20 à 40 mg) a montré une réduction de la fréquence des événements cardiovasculaires (cf Pharmacodynamie). Un effet bénéfique d'ézétimibe sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré. Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) : Ézétimibe/ simvastatine est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).
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• Hypersensibilité à l'ézétimibe, à la simvastatine ou à l'un des constituants du médicament.• Grossesse et allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).• Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques.• Administration concomitante avec des puissants inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple itraconazole, kétoconazole, posaconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH [tel que le nelfinavir] et néfazodone) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions.• Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Interactions).
Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse : Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse. Ézétimibe/ simvastatine contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est majoré par une augmentation plasmatique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase. Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dans une base de données d'essais cliniques, 41 413 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec un suivi moyen d'au moins 4 ans (médiane). L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pas été autorisés. Dans une étude clinique réalisée chez des patients ayant un antécédent d'infarctus du myocarde, traités par 80 mg/jour de simvastatine (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1 % chez les patients recevant 80 mg/jour de simvastatine par rapport à 0,02 % chez les patients recevant 20 mg/jour de simvastatine. Environ la moitié de ces atteintes musculaires ont été observées pendant la première année de traitement. L'incidence d'atteinte musculaire observée chaque année suivante a été environ de 0,1 % (cf Effets indésirables, Pharmacodynamie). Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par Ézétimibe/ simvastatine 10/80 mg, comparé à ceux traités par d'autres statines et dont l'efficacité hypolipémiante est similaire. Par conséquent, la dose d'Ézétimibe/ simvastatine 10/80 mg ne doit être utilisée que chez les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel. Les patients sous Ézétimibe/ simvastatine 10/80 mg, ayant besoin d'un agent susceptible d'entraîner une interaction, devront recevoir une dose inférieure d'Ézétimibe/ simvastatine ou passer à un traitement substitutif par statine ayant un risque moindre d'interaction (cf ci-dessous : Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuses ; cf Posologie et Mode d'administration, Contre-indications, Interactions). Dans une étude clinique randomisée, plus de 9000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu Ézétimibe/ simvastatine 10/20 mg 1 fois par jour (n = 4650) ou du placebo (n = 4620 ; suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pour Ézétimibe/ simvastatine et de 0,1 % pour le placebo (cf Effets indésirables). Dosage de la créatine phosphokinase : La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale (> 5 x LSN), il doit être contrôlé dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats.
• Avant le traitement :Tous les patients débutant un traitement par Ézétimibe/ simvastatine ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations suivantes :
• patients âgés (>= 65 ans) ;• population féminine ;• insuffisance rénale ;• hypothyroïdie non contrôlée ;• antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire ;• antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;• abus d'alcool.Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine (tel qu'Ézétimibe/ simvastatine ) ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié.• Pendant le traitement :La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par Ézétimibe/ simvastatine , impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction d'Ézétimibe/ simvastatine ou l'introduction d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.Un taux plus élevé de cas d'atteintes musculaires a été observé chez les patients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (cf Pharmacodynamie).Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires infracliniques. Cependant, il n'est pas certain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.Le traitement par Ézétimibe/ simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (cf Interactions) : Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH [tel que le nelfinavir], la néfazodone), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (cf Contre-indications). En raison de la présence de simvastatine dans Ézétimibe/ simvastatine , le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (> 1 g/jour), d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses d'Ézétimibe/ simvastatine (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). Le risque d'atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors de l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et d'Ézétimibe/ simvastatine (cf Interactions). Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (cf Contre-indications, Interactions). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la prise d'Ézétimibe/ simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L'association d'Ézétimibe/ simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). La prise simultanée de jus de pamplemousse et d'Ézétimibe/ simvastatine doit être évitée. L'utilisation concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine à des posologies > 10/20 mg par jour et de niacine à doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintes musculaires. Le rapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou avec des produits contenant de l'acide nicotinique doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires devront être étroitement surveillés particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée. Lors d'une analyse intermédiaire des données d'une étude clinique de prévention en cours, un comité indépendant de surveillance de la sécurité d'emploi a identifié une incidence des myopathies plus élevée que celle attendue, chez des patients chinois traités par l'association de 40 mg de simvastatine ou l'association ézétimibe/simvastatine (10/40 mg) et l'association acide nicotinique/laropiprant (2000/40 mg). L'ézétimibe n'a apparemment pas contribué à augmenter l'incidence des myopathies. C'est pourquoi chez les patients chinois, l'administration concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine (en particulier à des doses de 10/40 mg et plus) avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine doit être réalisée avec précaution. Le risque de myopathie avec les statines dépendant de la dose, la prescription de 10/80 mg d'Ézétimibe/ simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine n'est pas recommandée chez les patients chinois. Il n'est pas établi qu'il existe un risque accru de myopathie chez d'autres patients asiatiques traités par simvastatine associé à la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou à des produits contenant de la niacine. L'utilisation concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine à des posologies > 10/20 mg par jour et d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem doit être évitée (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec Ézétimibe/ simvastatine , en particulier les fortes doses d'Ézétimibe/ simvastatine , ont un risque accru d'atteinte musculaire. L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Ézétimibe/ simvastatine administré en association avec des fibrates n'ont pas été étudiées. Il y a une augmentation du risque d'atteinte musculaire quand la simvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Par conséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil et d'Ézétimibe/ simvastatine est contre-indiquée (cf Contre-indications) et l'utilisation concomitante avec les autres fibrates n'est pas recommandée (cf Interactions). Les patients sous acide fusidique et Ézétimibe/ simvastatine seront étroitement surveillés (cf Interactions). Le traitement par Ézétimibe/ simvastatine pourra être temporairement interrompu. Enzymes hépatiques : Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant de l'ézétimibe et de la simvastatine (cf Effets indésirables). Dans une étude clinique randomisée, plus de 9000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu Ézétimibe/ simvastatine 10/20 mg 1 fois par jour (n = 4650) ou du placebo (n = 4620) [suivi de 4,9 années (médiane)], l'incidence des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % pour Ézétimibe/ simvastatine et 0,6 % pour le placebo (cf Effets indésirables). Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par Ézétimibe/ simvastatine , puis ensuite si cela s'avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 10/80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 10/80 mg par jour, puis ensuite périodiquement (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peut être le signe d'une atteinte musculaire (cf ci-dessus : Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse). Ézétimibe/ simvastatine doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool. Insuffisance hépatique : Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus, Ézétimibe/ simvastatine n'est pas recommandé (cf Pharmacocinétique). Population pédiatrique (10 à 17 ans) : L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, coadministré avec de la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plus de l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins après l'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, mené chez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Dans cette étude contrôlée, aucun effet n'a été décelé sur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni sur la durée du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe coadministré à des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ou chez des filles avant l'apparition des premières règles (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). L'efficacité à long terme du traitement par l'ézétimibe, chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbimortalité à l'âge adulte, n'a pas été étudiée. Fibrates : L'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association n'ont pas été établies (cf ci-dessus et rubriques Contre-indications, Interactions). Anticoagulants : Si Ézétimibe/ simvastatine est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant anti-vitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (cf Interactions). Pneumopathie interstitielle : Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (cf Effets indésirables). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu. Excipients : Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
• Avant le traitement :Tous les patients débutant un traitement par Ézétimibe/ simvastatine ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire.Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations suivantes :
• patients âgés (>= 65 ans) ;• population féminine ;• insuffisance rénale ;• hypothyroïdie non contrôlée ;• antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire ;• antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate ;• abus d'alcool.Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine (tel qu'Ézétimibe/ simvastatine ) ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée (> 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié.• Pendant le traitement :La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par Ézétimibe/ simvastatine , impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée (> 5x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté.Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction d'Ézétimibe/ simvastatine ou l'introduction d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite.Un taux plus élevé de cas d'atteintes musculaires a été observé chez les patients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (cf Pharmacodynamie).Des analyses régulières des CPK sont recommandées afin de pouvoir identifier les atteintes musculaires infracliniques. Cependant, il n'est pas certain que ce type de suivi puisse prévenir les atteintes musculaires.Le traitement par Ézétimibe/ simvastatine doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur.Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (cf Interactions) : Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH [tel que le nelfinavir], la néfazodone), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (cf Contre-indications). En raison de la présence de simvastatine dans Ézétimibe/ simvastatine , le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (> 1 g/jour), d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses d'Ézétimibe/ simvastatine (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). Le risque d'atteinte musculaire, y compris la rhabdomyolyse peut être accru lors de l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et d'Ézétimibe/ simvastatine (cf Interactions). Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine et d'itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (tel que le nelfinavir), d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine et de néfazodone est contre-indiquée (cf Contre-indications, Interactions). Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine s'avère indispensable, la prise d'Ézétimibe/ simvastatine doit être interrompue pendant la durée du traitement. L'association d'Ézétimibe/ simvastatine avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). La prise simultanée de jus de pamplemousse et d'Ézétimibe/ simvastatine doit être évitée. L'utilisation concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine à des posologies > 10/20 mg par jour et de niacine à doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments pris séparément, peut entraîner des atteintes musculaires. Le rapport bénéfice/risque de l'association de la simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou avec des produits contenant de l'acide nicotinique doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Les signes et symptômes de douleurs musculaires, de sensibilité ou faiblesse musculaires devront être étroitement surveillés particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée. Lors d'une analyse intermédiaire des données d'une étude clinique de prévention en cours, un comité indépendant de surveillance de la sécurité d'emploi a identifié une incidence des myopathies plus élevée que celle attendue, chez des patients chinois traités par l'association de 40 mg de simvastatine ou l'association ézétimibe/simvastatine (10/40 mg) et l'association acide nicotinique/laropiprant (2000/40 mg). L'ézétimibe n'a apparemment pas contribué à augmenter l'incidence des myopathies. C'est pourquoi chez les patients chinois, l'administration concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine (en particulier à des doses de 10/40 mg et plus) avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine doit être réalisée avec précaution. Le risque de myopathie avec les statines dépendant de la dose, la prescription de 10/80 mg d'Ézétimibe/ simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine n'est pas recommandée chez les patients chinois. Il n'est pas établi qu'il existe un risque accru de myopathie chez d'autres patients asiatiques traités par simvastatine associé à la niacine (acide nicotinique) à des doses hypolipémiantes (>= 1 g/jour) ou à des produits contenant de la niacine. L'utilisation concomitante d'Ézétimibe/ simvastatine à des posologies > 10/20 mg par jour et d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem doit être évitée (cf Posologie et Mode d'administration, Interactions). Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec Ézétimibe/ simvastatine , en particulier les fortes doses d'Ézétimibe/ simvastatine , ont un risque accru d'atteinte musculaire. L'efficacité et la sécurité d'emploi d'Ézétimibe/ simvastatine administré en association avec des fibrates n'ont pas été étudiées. Il y a une augmentation du risque d'atteinte musculaire quand la simvastatine est administrée simultanément avec les fibrates (notamment le gemfibrozil). Par conséquent, l'utilisation concomitante du gemfibrozil et d'Ézétimibe/ simvastatine est contre-indiquée (cf Contre-indications) et l'utilisation concomitante avec les autres fibrates n'est pas recommandée (cf Interactions). Les patients sous acide fusidique et Ézétimibe/ simvastatine seront étroitement surveillés (cf Interactions). Le traitement par Ézétimibe/ simvastatine pourra être temporairement interrompu. Enzymes hépatiques : Dans les études cliniques, des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) sont survenues chez des patients recevant de l'ézétimibe et de la simvastatine (cf Effets indésirables). Dans une étude clinique randomisée, plus de 9000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu Ézétimibe/ simvastatine 10/20 mg 1 fois par jour (n = 4650) ou du placebo (n = 4620) [suivi de 4,9 années (médiane)], l'incidence des élévations persistantes des transaminases sériques (> 3 x LSN) était de 0,7 % pour Ézétimibe/ simvastatine et 0,6 % pour le placebo (cf Effets indésirables). Il est recommandé de pratiquer des tests fonctionnels hépatiques avant le début du traitement par Ézétimibe/ simvastatine , puis ensuite si cela s'avère nécessaire cliniquement. Chez les patients dont la posologie est augmentée à 10/80 mg/jour, des tests supplémentaires doivent être pratiqués avant l'ajustement posologique, 3 mois après l'ajustement à 10/80 mg par jour, puis ensuite périodiquement (par exemple, 2 fois par an) pendant la première année du traitement. Une attention particulière doit être portée aux patients dont les transaminases augmentent ; chez ces patients, les dosages doivent être répétés rapidement puis effectués plus fréquemment par la suite. Si une élévation des transaminases persiste, en particulier au-delà de 3 x LSN, le traitement devra être interrompu. A noter que les ALAT peuvent émaner des muscles, par conséquent une augmentation des ALAT et des CK peut être le signe d'une atteinte musculaire (cf ci-dessus : Atteinte musculaire/Rhabdomyolyse). Ézétimibe/ simvastatine doit être utilisé avec précaution chez les patients consommant d'importantes quantités d'alcool. Insuffisance hépatique : Chez des patients ayant une insuffisance hépatique modérée ou sévère, les effets d'une exposition accrue à l'ézétimibe n'étant pas connus, Ézétimibe/ simvastatine n'est pas recommandé (cf Pharmacocinétique). Population pédiatrique (10 à 17 ans) : L'efficacité et la sécurité d'emploi de l'ézétimibe, coadministré avec de la simvastatine, ont été évaluées chez des adolescents (stade II ou plus de l'échelle de Tanner) et chez des adolescentes (1 an au moins après l'apparition des premières règles) dans un essai clinique contrôlé, mené chez des patients âgés de 10 à 17 ans, ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote. Dans cette étude contrôlée, aucun effet n'a été décelé sur la croissance ou la maturité sexuelle des adolescents garçons ou filles, ni sur la durée du cycle menstruel des filles. Cependant, les effets de l'ézétimibe sur la croissance ou la maturité sexuelle n'ont pas été étudiés au-delà de 33 semaines de traitement (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'ézétimibe coadministré à des doses de plus de 40 mg de simvastatine par jour n'ont pas été étudiées chez des patients âgés de 10 à 17 ans. L'ézétimibe n'a pas été étudié chez des patients de moins de 10 ans ou chez des filles avant l'apparition des premières règles (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables). L'efficacité à long terme du traitement par l'ézétimibe, chez des patients de moins de 17 ans pour réduire la morbimortalité à l'âge adulte, n'a pas été étudiée. Fibrates : L'efficacité et la sécurité d'emploi de cette association n'ont pas été établies (cf ci-dessus et rubriques Contre-indications, Interactions). Anticoagulants : Si Ézétimibe/ simvastatine est associé à la warfarine ou à un autre anticoagulant anti-vitamine K ou à la fluindione, le temps de prothrombine exprimé en INR doit être surveillé de façon appropriée (cf Interactions). Pneumopathie interstitielle : Des cas exceptionnels de pneumopathies interstitielles ont été rapportés lors de la prise de certaines statines, en particulier en cas de traitement à long terme (cf Effets indésirables). Les symptômes se caractérisent par une dyspnée, une toux non productive, et une altération de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). En cas de suspicion de pneumopathie interstitielle chez un patient, le traitement par statine doit être interrompu. Excipients : Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Grossesse :L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Ézétimibe/ simvastatine : Ézétimibe/ simvastatine est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'Ézétimibe/ simvastatine pendant la grossesse. Les études animales sur l'utilisation de l'association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Simvastatine : La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation >= 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base. Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux foetaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, Ézétimibe/ simvastatine ne sera pas utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l'être. Le traitement par Ézétimibe/ simvastatine sera interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été établi que la femme n'est pas enceinte (cf Contre-indications). Ézétimibe : Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse. Allaitement :Ézétimibe/ simvastatine est contre-indiqué pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion des substances actives d'Ézétimibe/ simvastatine dans le lait maternel chez la femme (cf Contre-indications).
Ézétimibe/ simvastatine : En cas de surdosage, un traitement symptomatique voire des mesures complémentaires peuvent être utilisées. L'association d'ézétimibe (1000 mg/kg) et de simvastatine (1000 mg/kg) a été bien tolérée dans les études de toxicité aiguë par voie orale chez la souris et le rat. Aucun signe clinique de toxicité n'a été observé chez ces animaux. L'estimation de la DL50 par voie orale a été pour les deux espèces >= 1000 mg/kg pour l'ézétimibe, >= 1000 mg/kg pour la simvastatine. Ézétimibe : Dans des études cliniques, l'administration d'ézétimibe à la dose de 50 mg/jour à 15 sujets sains sur une période allant jusqu'à 14 jours ou 40 mg/jour chez 18 patients ayant une hypercholestérolémie primaire sur une période allant jusqu'à 56 jours a été généralement bien tolérée. Quelques cas de surdosage ont été rapportés avec l'ézétimibe ; la plupart d'entre eux n'ont pas été associés à des effets indésirables. Il n'a pas été rapporté d'effet indésirable grave. Chez l'animal, aucune toxicité n'a été observée après des doses orales uniques de 5000 mg/kg d'ézétimibe chez le rat et la souris et de 3000 mg/kg chez le chien. Simvastatine : Quelques cas de surdosage ont été rapportés ; la dose maximale prise était de 3,6 g. Tous les patients ont guéri sans séquelle.
Aucune interaction cliniquement significative n'a été observée lorsque l'ézétimibe a été associée à la simvastatine. Absorption : Ézétimibe/ simvastatine : Ézétimibe/ simvastatine est bioéquivalent à l'association ézétimibe et simvastatine. Ézétimibe : Après administration orale, l'ézétimibe est rapidement absorbé et subit une importante glycuroconjugaison conduisant à la formation d'un composé glycuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe-glycuronide). Les concentrations plasmatiques maximales moyennes (Cmax) sont atteintes en 1 à 2 heures pour l'ézétimibe-glycuronide et en 4 à 12 heures pour l'ézétimibe. La biodisponibilité absolue de l'ézétimibe ne peut être déterminée car le produit est pratiquement insoluble dans les milieux aqueux adaptés aux injections. L'administration concomitante d'aliments (repas riches en graisses ou repas sans graisses) n'a pas d'effet sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés d'ézétimibe 10 mg. Simvastatine : La disponibilité du métabolite bêta-hydroxyacide au niveau de la circulation systémique s'est avérée être inférieure à 5 % de la dose ingérée, en raison d'une très importante captation hépatique lors du premier passage après administration d'une dose orale. Les principaux métabolites de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le bêta-hydroxyacide et quatre autres métabolites actifs. L'administration de simvastatine immédiatement avant le repas ne modifie pas le profil plasmatique des inhibiteurs actifs et totaux, par comparaison avec la prise à jeun. Distribution : Ézétimibe : La liaison aux protéines plasmatiques humaines est de 99,7 % pour l'ézétimibe et de 88 % à 92 % pour l'ézétimibe-glycuronide. Simvastatine : La liaison aux protéines plasmatiques de la simvastatine et du bêta-hydroxyacide est de 95 %. Les données pharmacocinétiques d'une dose unique et de doses multiples de simvastatine ont montré l'absence d'accumulation du médicament après administrations répétées. Dans toutes les études pharmacocinétiques ci-dessus, la concentration plasmatique maximale des inhibiteurs est atteinte environ 1,3 à 2,4 heures après la prise de simvastatine. Biotransformation : Ézétimibe : L'ézétimibe est principalement métabolisé dans l'intestin grêle et le foie par glycuroconjugaison (réaction de phase II), suivie d'une excrétion biliaire. Un métabolisme oxydatif minimal (réaction de phase I) a été observé dans toutes les espèces évaluées. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont les principaux produits dérivés détectés dans le plasma, représentant respectivement environ 10 à 20 % et 80 à 90 % du produit total dans le plasma. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glycuronide sont tous deux éliminés lentement du plasma ; il existe un recyclage entérohépatique significatif. La demi-vie de l'ézétimibe et de l'ézétimibe-glycuronide est d'environ 22 heures. Simvastatine : La simvastatine est une lactone inactive, facilement hydrolysée in vivo en un métabolite ß-hydroxyacide, puissant inhibiteur de l'HMG-CoA réductase. L'hydrolyse a lieu principalement dans le foie ; son hydrolyse au niveau du plasma humain s'effectue très lentement. Chez l'homme, la simvastatine est bien absorbée et subit une très importante captation hépatique lors du premier passage. La captation par le foie dépend du flux sanguin hépatique. Le foie est le principal site d'action de la forme active, avec élimination du produit dans la bile. Par conséquent, la disponibilité systémique du principe actif dans la circulation est faible. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, sa demi-vie a été en moyenne de 1,9 heures. Élimination : Ézétimibe : Chez l'homme, après administration orale de 14C-ézétimibe (20 mg), l'ézétimibe total représente environ 93 % de la radioactivité totale du plasma. Environ 78 % de la radioactivité est retrouvée dans les selles et 11 % dans les urines sur une période de recueil de 10 jours. Après 48 heures, aucune radioactivité n'était détectable dans le plasma. Simvastatine : Après une dose orale de simvastatine radioactive chez l'homme, 13 % de la radioactivité sont éliminés dans les urines et 60 % dans les selles dans les 96 heures. La quantité retrouvée dans les selles représente les équivalents du médicament absorbé excrétés par la bile ainsi que le médicament non absorbé. Après injection intraveineuse du métabolite bêta-hydroxyacide, seuls 0,3 % en moyenne de la dose IV ont été éliminés dans les urines sous forme d'inhibiteurs. Populations particulières : Enfant : L'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe sont similaires chez l'enfant, l'adolescent (10 à 18 ans) et chez l'adulte. D'après les données sur l'ézétimibe total, il n'y a pas de différence pharmacocinétique entre l'adolescent et l'adulte. Aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant de moins de 10 ans n'est disponible. L'expérience clinique concernant les enfants et adolescents (âgés de 9 à 17 ans) est limitée aux patients avec HFHo ou sitostérolémie (cf Posologie et Mode d'administration). Sujet âgé : Les concentrations plasmatiques d'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevées chez le sujet âgé (>= 65 ans) que chez le sujet jeune (18 à 45 ans). La diminution du LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez les sujets âgés et les sujets jeunes traités par l'ézétimibe (cf Posologie et Mode d'administration). Insuffisance hépatique : Après administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 ou 6), par rapport aux sujets sains. Une étude de doses répétées (10 mg par jour) d'une durée de 14 jours réalisée chez des patients présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) montre que l'ASC moyenne de l'ézétimibe total augmente d'environ 4 fois au jour 1 et au jour 14, par rapport aux volontaires sains. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (score de Child-Pugh > 9), compte tenu des effets inconnus d'une exposition accrue, l'ézétimibe n'est pas recommandé (cf Posologie et Mode d'administration, Mises en garde et Précautions d'emploi). Insuffisance rénale :
• Ézétimibe :Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance moyenne de la créatinine <= 30 ml/min), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ 1,5 fois de l'ASC de l'ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) : cf Posologie et Mode d'administration.Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.• Simvastatine : Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées que celles chez des volontaires sains.Sexe : Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l'homme. La diminution de LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez l'homme et la femme traités par ézétimibe.
• Ézétimibe :Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (n = 8, clairance moyenne de la créatinine <= 30 ml/min), l'administration d'une dose unique de 10 mg d'ézétimibe entraîne une augmentation d'environ 1,5 fois de l'ASC de l'ézétimibe total par rapport aux volontaires sains (n = 9) : cf Posologie et Mode d'administration.Dans cette étude, chez un patient transplanté rénal recevant de nombreux médicaments dont la ciclosporine, l'exposition à l'ézétimibe total était 12 fois supérieure.• Simvastatine : Dans une étude, chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min), les concentrations plasmatiques des inhibiteurs totaux après une dose unique d'un inhibiteur de l'HMG-CoA réductase apparenté ont été environ deux fois plus élevées que celles chez des volontaires sains.Sexe : Les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont légèrement plus élevées (approximativement 20 %) chez la femme que chez l'homme. La diminution de LDL-cholestérol et la sécurité d'emploi sont comparables chez l'homme et la femme traités par ézétimibe.
Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Toutefois, lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines, il faut tenir compte du fait que des étourdissements ont été rapportés.
Durée de conservation : 2 ans. A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.
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