KLIOGEST® cp pellic
Estradiol, Noréthistérone acétate- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Pharmacodynamique
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : Comprimé pelliculé Famille ATC : Hormones sexuelles et modulateurs du système génital Classe ATC : PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION Sous classe ATC : PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION Laboratoire : Novo Nordisk |
| Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles remontent à plus d'un an.Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fractures ostéoporotiques et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée. |
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| Nausées, tension des seins, irritabilité, jambes lourdes (qui traduisent généralement un surdosage).Saignement génital intermittent (à signaler à votre médecin).Ce médicament contient un estrogène naturel, identique à celui secrété par les ovaires. Il ne semble pas exposer aux effets indésirables qui peuvent être (rarement) rencontrés avec les estrogènes de synthèse contenus dans les pilules contraceptives ; il serait néanmoins souhaitable d'interrompre le traitement en cas : d'accident thromboembolique en évolution ou autre accident cardiovasculaire ; de jaunisse ; de tumeur bénigne ou maligne du foie, du sein ou de l'utérus ; de crise d'épilepsie ; d'écoulement de lait par le mamelon. |
| Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ou antécédent de tumeur maligne estrogéno-dépendante (par exemple : cancer de l'endomètre)· Hémorragie génitale non diagnostiquée· Hyperplasie endométriale non traitée· Antécédent d'accident thromboembolique veineux ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)· Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi))· Antécédent d'accident thromboembolique artériel ou accident thromboembolique artériel en évolution (par exemple : angor, infarctus du myocarde)· Affection hépatique aiguë ou antécédent d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition· Porphyrie. |
| Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.Les preuves concernant les risques associés à l'utilisation d'un THS chez les femmes en ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.Examen clinique et surveillanceAvant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (incluant Ie recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant ou à l'infirmier/ère (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés, par exemple une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.Conditions nécessitant une surveillanceSi l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par CE MÉDICAMENT en particulier :• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,• facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),• facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple:1er degré d'hérédité pour le cancer du sein,• hypertension artérielle,• troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),• diabète avec ou sans atteinte vasculaire,• lithiase biliaire,• migraine ou céphalée sévère,• lupus érythémateux disséminé,• antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),• épilepsie,• asthme,• otospongiose.Arrêt immédiat du traitementLe traitement doit être arrêté en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :• ictère ou altération de la fonction hépatique,• augmentation significative de la pression artérielle,• céphalée de type migraine inhabituelle,• grossesse.Hyperplasie endométriale et carcinomeChez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome endométriaux est augmenté en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Une augmentation du risque de cancer de l'endomètre a été rapportée chez les utilisatrices d'estrogènes seuls par rapport aux non-utilisatrices, de 2 à 12 fois en fonction de la durée de traitement et de la dose d'estrogène (voir rubrique Effets indésirables). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.Chez les femmes non hystérectomisées, l'ajout d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois sur un cycle de 28 jours ou l'instauration d'une association estroprogestative continue prévient l'augmentation du risque associée à un traitement à base d'estrogènes seuls.Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements persistent après les premiers mois de traitement, débutent un certain temps après le début du traitement ou s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'exclure une pathologie maligne.Cancer du seinLes données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.L'essai randomisé contrôlé versus placebo, Women's Health Initiative Study (WHI), et les études épidémiologiques confirment une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné. Cette augmentation du risque devient significative après environ 3 ans d'utilisation (voir rubrique Effets indésirables).L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et retourne à la normale dans les années suivant l'arrêt du traitement (au plus 5 ans). Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.Cancer ovarienLe cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls sur une longue période (au moins 5-10 ans) a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien (voir rubrique Effets indésirables). Certaines études, incluant l'étude WHI, suggèrent que ce risque serait équivalent ou légèrement diminué lors de l'utilisation d'un THS combiné sur une longue période (voir rubrique Effets indésirables).Thromboembolie veineuseLe THS est associé à un risque de 1,3 à 3 fois plus élevé de survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Effets indésirables).Les patientes présentant un état thrombophilique connu ont un risque augmenté de TEV et la prise d'un THS pourrait augmenter ce risque. Les THS sont donc contre-indiqués chez ces patientes (voir rubrique Contre-indications).Généralement, les facteurs de risque reconnus de TEV sont : utilisation d'estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après une intervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée doit suivre une intervention chirurgicale programmée, l'arrêt provisoire du THS, 4 à 6 semaines avant l'intervention, est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV mais ayant un parent du premier avec un antécédent de TEV à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après avoir attentivement présenté ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage). Si une anomalie thrombophilique est identifiée, associée à une TEV chez des membres de la famille ou si le déficit est « sévère » (par exemple : déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou association de déficits), le THS est contre-indiqué.Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (par exemple : gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine, dyspnée).Maladie coronarienneLes essais randomisés contrôlés n'ont pas mis en évidence de protection contre les infarctus du myocarde chez les femmes ayant ou non une maladie coronarienne et prenant une association estroprogestative ou un THS à base d'estrogènes seuls.Le risque relatif de maladie coronarienne lors de l'utilisation d'une association estroprogestative est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base d'une maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne liés à l'utilisation d'une association estroprogestative est très bas chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.Accident vasculaire cérébral ischémique L'utilisation d'une association estro-progestative ou d'un traitement à base d'estro-gènes seuls est associée à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou la durée de la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables).Autres pathologiesLes estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une anomalie rénale ou cardiaque doivent donc être étroitement surveillées.Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement estrogénique substitutif ou pendant le traitement hormonal substitutif car de rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, conduisant à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou biologiquement actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent que le risque de probable démence est augmenté chez les femmes débutant une association estroprogestative continue ou un THS à base d'estrogènes seuls après 65 ans. CE MÉDICAMENT contient du lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). |
| Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple : rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz, télaprévir).Le ritonavir, le télaprévir et Ie nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent modifier Ie métabolisme des estrogènes et des progestatifs.L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.Les médicaments inhibant l'activité des enzymes hépatiques microsomiales, comme le kétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants des substances actives de CE MÉDICAMENT.L'administration concomitante de ciclosporine peut entraîner une augmentation des taux sanguins de ciclosporine, de créatinine et des transaminases, suite à la diminution du métabolisme hépatique de la ciclosporine. |
| GrossesseCE MÉDICAMENT n'est pas indiqué au cours de la grossesse.La découverte d'une grossesse pendant le traitement par CE MÉDICAMENT impose l'arrêt immédiat du traitement.Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées révèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le foetus. À des doses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifs oraux et les THS, des cas de masculinisation de foetus femelles ont été observés.À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des associations estroprogestatives.AllaitementCe médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement. |
| Classe pharmacothérapeutique : PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION FIXE, code ATC : G03FA01.EstradiolLe principe actif, 17 ?-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.Acétate de noréthistéroneProgestatif de synthèse ayant des effets similaires à ceux de la progestérone, hormone sexuelle féminine naturelle. Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.Informations sur les études cliniques• Soulagement des symptômes liés au déficit estrogéniqueLe soulagement des symptômes de la ménopause survient au cours des premières semaines de traitement.CE MÉDICAMENT est un THS combiné continu prescrit dans le but d'éviter les hémorragies de privation régulières normalement associées à un THS cyclique ou séquentiel. Après 10 à 12 mois de traitement, environ 94 % des femmes ont présenté une aménorrhée (pas de saignement ni de spotting). Des saignements et/ou des spottings sont apparus chez 30 % des femmes traitées au cours des trois premiers mois de traitement et 6 % au cours du 10ème au 12ème mois de traitement.• Prévention de l'ostéoporoseLe déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.Les résultats de l'essai WHI et d'une méta-analyse de plusieurs essais montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.Les effets de CE MÉDICAMENT sur la densité minérale osseuse de femmes ménopausées ont été étudiés sur 2 ans, dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, comparatif versus placebo (n = 327 dans un essai incluant 48 sous CE MÉDICAMENT). L'ensemble des femmes incluses recevaient une substitution calcique à des doses quotidiennes de 1 000 mg. Comparé aux femmes traitées par le placebo, CE MÉDICAMENT a diminué de façon significative la perte osseuse au niveau du rachis lombaire, de la hanche, du radius distal et de l'ensemble du squelette. Dans les cas de ménopause récente (1 à 5 ans après les dernières règles), après 2 ans de traitement par CE MÉDICAMENT, l'augmentation de la densité minérale osseuse par rapport à la valeur de base aux niveaux du rachis lombaire, de la tête fémorale et du trochanter fémoral était respectivement de 5,4 ± 0,7 %, 2,9 ± 0,8 % et 5,0 ± 0,9 %. La densité minérale osseuse est restée identique ou a augmenté chez 91 % des femmes sous CE MÉDICAMENT après deux ans de traitement. |
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Forme galénique / Dosage : Comprimé pelliculé
Famille ATC : Hormones sexuelles et modulateurs du système génital
Classe ATC : PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION
Sous classe ATC : PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION
Laboratoire : Novo Nordisk
Traitement Hormonal Substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées dont les dernières règles remontent à plus d'un an.Prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes ayant un risque accru de fractures ostéoporotiques et présentant une intolérance ou une contre-indication aux autres traitements indiqués dans la prévention de l'ostéoporose (voir aussi rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).L'expérience de ce traitement chez les femmes âgées de plus de 65 ans est limitée.
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Nausées, tension des seins, irritabilité, jambes lourdes (qui traduisent généralement un surdosage).Saignement génital intermittent (à signaler à votre médecin).Ce médicament contient un estrogène naturel, identique à celui secrété par les ovaires. Il ne semble pas exposer aux effets indésirables qui peuvent être (rarement) rencontrés avec les estrogènes de synthèse contenus dans les pilules contraceptives ; il serait néanmoins souhaitable d'interrompre le traitement en cas : d'accident thromboembolique en évolution ou autre accident cardiovasculaire ; de jaunisse ; de tumeur bénigne ou maligne du foie, du sein ou de l'utérus ; de crise d'épilepsie ; d'écoulement de lait par le mamelon.
Cancer du sein connu ou suspecté ou antécédent de cancer du sein· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées ou antécédent de tumeur maligne estrogéno-dépendante (par exemple : cancer de l'endomètre)· Hémorragie génitale non diagnostiquée· Hyperplasie endométriale non traitée· Antécédent d'accident thromboembolique veineux ou accident thromboembolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire)· Troubles thrombophiliques connus (par exemple : déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi))· Antécédent d'accident thromboembolique artériel ou accident thromboembolique artériel en évolution (par exemple : angor, infarctus du myocarde)· Affection hépatique aiguë ou antécédent d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques· Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition· Porphyrie.
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru.Les preuves concernant les risques associés à l'utilisation d'un THS chez les femmes en ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes plus jeunes, le rapport bénéfice/risque peut être plus favorable chez ces femmes que chez les femmes plus âgées.Examen clinique et surveillanceAvant de débuter ou de recommencer un THS, il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (incluant Ie recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers sont recommandés, leur nature et leur fréquence étant adaptées à chaque patiente. Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant ou à l'infirmier/ère (voir paragraphe « Cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés, par exemple une mammographie, doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.Conditions nécessitant une surveillanceSi l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment, et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaître ou s'aggraver au cours du traitement par CE MÉDICAMENT en particulier :• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose,• facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous),• facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple:1er degré d'hérédité pour le cancer du sein,• hypertension artérielle,• troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique),• diabète avec ou sans atteinte vasculaire,• lithiase biliaire,• migraine ou céphalée sévère,• lupus érythémateux disséminé,• antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous),• épilepsie,• asthme,• otospongiose.Arrêt immédiat du traitementLe traitement doit être arrêté en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :• ictère ou altération de la fonction hépatique,• augmentation significative de la pression artérielle,• céphalée de type migraine inhabituelle,• grossesse.Hyperplasie endométriale et carcinomeChez les femmes ayant un utérus intact, le risque d'hyperplasie et de carcinome endométriaux est augmenté en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Une augmentation du risque de cancer de l'endomètre a été rapportée chez les utilisatrices d'estrogènes seuls par rapport aux non-utilisatrices, de 2 à 12 fois en fonction de la durée de traitement et de la dose d'estrogène (voir rubrique Effets indésirables). Après l'arrêt du traitement, le risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.Chez les femmes non hystérectomisées, l'ajout d'un progestatif pendant au moins 12 jours par mois sur un cycle de 28 jours ou l'instauration d'une association estroprogestative continue prévient l'augmentation du risque associée à un traitement à base d'estrogènes seuls.Des métrorragies et des spottings peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements persistent après les premiers mois de traitement, débutent un certain temps après le début du traitement ou s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'exclure une pathologie maligne.Cancer du seinLes données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.L'essai randomisé contrôlé versus placebo, Women's Health Initiative Study (WHI), et les études épidémiologiques confirment une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné. Cette augmentation du risque devient significative après environ 3 ans d'utilisation (voir rubrique Effets indésirables).L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation et retourne à la normale dans les années suivant l'arrêt du traitement (au plus 5 ans). Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.Cancer ovarienLe cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation d'un THS à base d'estrogènes seuls sur une longue période (au moins 5-10 ans) a été associée à une légère augmentation du risque de cancer ovarien (voir rubrique Effets indésirables). Certaines études, incluant l'étude WHI, suggèrent que ce risque serait équivalent ou légèrement diminué lors de l'utilisation d'un THS combiné sur une longue période (voir rubrique Effets indésirables).Thromboembolie veineuseLe THS est associé à un risque de 1,3 à 3 fois plus élevé de survenue d'une thromboembolie veineuse (TEV), par exemple une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel évènement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Effets indésirables).Les patientes présentant un état thrombophilique connu ont un risque augmenté de TEV et la prise d'un THS pourrait augmenter ce risque. Les THS sont donc contre-indiqués chez ces patientes (voir rubrique Contre-indications).Généralement, les facteurs de risque reconnus de TEV sont : utilisation d'estrogènes, âge élevé, intervention chirurgicale majeure, immobilisation prolongée, obésité (IMC > 30 kg/m²), grossesse/postpartum, lupus érythémateux disséminé (LED) et cancer. En revanche, il n'existe aucun consensus sur le rôle possible des varices sur le risque thromboembolique veineux.Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après une intervention chirurgicale. Si une immobilisation prolongée doit suivre une intervention chirurgicale programmée, l'arrêt provisoire du THS, 4 à 6 semaines avant l'intervention, est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV mais ayant un parent du premier avec un antécédent de TEV à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après avoir attentivement présenté ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage). Si une anomalie thrombophilique est identifiée, associée à une TEV chez des membres de la famille ou si le déficit est « sévère » (par exemple : déficit en antithrombine, en protéine S ou en protéine C, ou association de déficits), le THS est contre-indiqué.Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (par exemple : gonflement douloureux d'une jambe, douleurs soudaines dans la poitrine, dyspnée).Maladie coronarienneLes essais randomisés contrôlés n'ont pas mis en évidence de protection contre les infarctus du myocarde chez les femmes ayant ou non une maladie coronarienne et prenant une association estroprogestative ou un THS à base d'estrogènes seuls.Le risque relatif de maladie coronarienne lors de l'utilisation d'une association estroprogestative est légèrement augmenté. Comme le risque absolu de base d'une maladie coronarienne est fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires de maladie coronarienne liés à l'utilisation d'une association estroprogestative est très bas chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais augmente avec l'âge.Accident vasculaire cérébral ischémique L'utilisation d'une association estro-progestative ou d'un traitement à base d'estro-gènes seuls est associée à une augmentation du risque d'accident vasculaire cérébral ischémique jusqu'à 1,5 fois. Le risque relatif ne change pas avec l'âge ou la durée de la ménopause. Cependant, comme le risque de base d'accident vasculaire cérébral est fortement dépendant de l'âge, le risque global d'accident vasculaire cérébral chez les femmes prenant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables).Autres pathologiesLes estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une anomalie rénale ou cardiaque doivent donc être étroitement surveillées.Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées pendant le traitement estrogénique substitutif ou pendant le traitement hormonal substitutif car de rares cas d'augmentation importante du taux plasmatique des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, conduisant à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesurée sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesurée par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticostéroïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou biologiquement actives des hormones restent inchangées. D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine et céruloplasmine).L'utilisation d'un THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Des données suggèrent que le risque de probable démence est augmenté chez les femmes débutant une association estroprogestative continue ou un THS à base d'estrogènes seuls après 65 ans. CE MÉDICAMENT contient du lactose monohydraté. Ce médicament ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (par exemple : phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (par exemple : rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz, télaprévir).Le ritonavir, le télaprévir et Ie nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes. Les préparations à base de plantes contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) peuvent modifier Ie métabolisme des estrogènes et des progestatifs.L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.Les médicaments inhibant l'activité des enzymes hépatiques microsomiales, comme le kétoconazole, peuvent augmenter les taux circulants des substances actives de CE MÉDICAMENT.L'administration concomitante de ciclosporine peut entraîner une augmentation des taux sanguins de ciclosporine, de créatinine et des transaminases, suite à la diminution du métabolisme hépatique de la ciclosporine.
GrossesseCE MÉDICAMENT n'est pas indiqué au cours de la grossesse.La découverte d'une grossesse pendant le traitement par CE MÉDICAMENT impose l'arrêt immédiat du traitement.Les données cliniques sur un nombre limité de grossesses exposées révèlent des effets indésirables de la noréthistérone sur le foetus. À des doses supérieures à celles habituellement contenues dans les contraceptifs oraux et les THS, des cas de masculinisation de foetus femelles ont été observés.À ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde à des associations estroprogestatives.AllaitementCe médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
Classe pharmacothérapeutique : PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION FIXE, code ATC : G03FA01.EstradiolLe principe actif, 17 ?-estradiol de synthèse, est chimiquement et biologiquement identique à l'estradiol endogène humain. Il remplace l'arrêt de production des estrogènes chez les femmes ménopausées et soulage les symptômes climatériques de la ménopause.Les estrogènes préviennent la perte osseuse liée à la ménopause ou à une ovariectomie.Acétate de noréthistéroneProgestatif de synthèse ayant des effets similaires à ceux de la progestérone, hormone sexuelle féminine naturelle. Les estrogènes stimulent la croissance de l'endomètre et majorent le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre. L'association d'un progestatif chez les femmes non hystérectomisées entraîne une réduction du risque d'hyperplasie de l'endomètre induit par les estrogènes.Informations sur les études cliniques• Soulagement des symptômes liés au déficit estrogéniqueLe soulagement des symptômes de la ménopause survient au cours des premières semaines de traitement.CE MÉDICAMENT est un THS combiné continu prescrit dans le but d'éviter les hémorragies de privation régulières normalement associées à un THS cyclique ou séquentiel. Après 10 à 12 mois de traitement, environ 94 % des femmes ont présenté une aménorrhée (pas de saignement ni de spotting). Des saignements et/ou des spottings sont apparus chez 30 % des femmes traitées au cours des trois premiers mois de traitement et 6 % au cours du 10ème au 12ème mois de traitement.• Prévention de l'ostéoporoseLe déficit en estrogènes à la ménopause est associé à un renouvellement osseux accru et une diminution de la masse osseuse. L'effet des estrogènes sur la densité minérale osseuse est dose-dépendant. La protection est efficace tout au long du traitement. A l'arrêt du THS, la perte osseuse reprend au même rythme que chez les femmes non traitées.Les résultats de l'essai WHI et d'une méta-analyse de plusieurs essais montrent que l'utilisation d'un traitement estrogénique substitutif, seul ou en association à un progestatif - principalement chez des femmes en bonne santé - diminue le risque de fractures de la hanche, des vertèbres et d'autres fractures ostéoporotiques. Des données limitées suggèrent que les THS pourraient également prévenir des fractures chez des femmes ayant une faible densité minérale osseuse et/ou une ostéoporose établie.Les effets de CE MÉDICAMENT sur la densité minérale osseuse de femmes ménopausées ont été étudiés sur 2 ans, dans un essai clinique randomisé, en double aveugle, comparatif versus placebo (n = 327 dans un essai incluant 48 sous CE MÉDICAMENT). L'ensemble des femmes incluses recevaient une substitution calcique à des doses quotidiennes de 1 000 mg. Comparé aux femmes traitées par le placebo, CE MÉDICAMENT a diminué de façon significative la perte osseuse au niveau du rachis lombaire, de la hanche, du radius distal et de l'ensemble du squelette. Dans les cas de ménopause récente (1 à 5 ans après les dernières règles), après 2 ans de traitement par CE MÉDICAMENT, l'augmentation de la densité minérale osseuse par rapport à la valeur de base aux niveaux du rachis lombaire, de la tête fémorale et du trochanter fémoral était respectivement de 5,4 ± 0,7 %, 2,9 ± 0,8 % et 5,0 ± 0,9 %. La densité minérale osseuse est restée identique ou a augmenté chez 91 % des femmes sous CE MÉDICAMENT après deux ans de traitement.
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