Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anti métabolites. Code ATC: L01BC59. Mécanisme d'actionLonsurf est composé d'un antinéoplasique, analogue nucléosidique de la thymidine, la trifluridine, et d'un inhibiteur de la thymidine phosphorylase (TPase), le chlorhydrate de tipiracil, dans un rapport molaire 1: 0,5 (rapport pondéral de 1: 0,471). Suite à son entrée dans les cellules cancéreuses, la trifluridine est phosphorylée par la thymidine kinase, puis métabolisée au sein de la cellule en un substrat de l'acide désoxyribonucléique (ADN), et ensuite directement incorporée dans l'ADN, interférant ainsi avec les fonctions de l'ADN, de façon à empêcher la prolifération des cellules cancéreuses. Toutefois, la trifluridine est rapidement dégradée par la TPase et facilement métabolisée par un effet de premier passage après administration orale. C'est pourquoi elle est associée au chlorhydrate de tipiracil, inhibiteur de la TPase. Dans les études non cliniques, l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil a fait preuve d'une activité antitumorale à la fois sur des lignées cellulaires de cancer colorectal sensibles au 5- fluorouracile (5-FU) et sur des lignées cellulaires de cancer colorectal résistantes au 5-FU. L'activité cytotoxique de l'association trifluridine / chlorhydrate de tipiracil observée à l'égard de plusieurs xénogreffes de tumeurs humaines était fortement corrélée à la quantité de trifluridine incorporée dans l'ADN, ce qui a confirmé que le mécanisme d'action principal consistait en l'intégration de la trifluridine dans l'ADN cellulaire. Effets pharmacodynamiquesDans une étude menée en ouvert auprès de patients porteurs de tumeurs solides de stade avancé, Lonsurf n'a eu aucun effet cliniquement significatif en termes d'allongement de l'intervalle QT / QTc par rapport au placebo Efficacité et sécurité cliniquesL'efficacité et la sécurité cliniques de Lonsurf ont été évaluées dans une étude de phase III (RECOURSE), internationale, randomisée, menée en double insu et contrôlée versus placebo, chez des patients atteints de cancer colorectal métastatique ayant déjà été traités précédemment. Le critère primaire d'efficacité était la survie globale (SG), et les critères d'efficacité secondaires étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse globale (TRG), et le taux de contrôle de la maladie (TCM).Au total, 800 patients ont été randomisés selon un ratio 2: 1 pour recevoir Lonsurf (N = 534) associé aux Meilleurs Soins de Support (MSS) ou le placebo (N = 266) associé au MSS. La posologie suivie reposait sur le calcul de dose en fonction de la surface corporelle (SC), avec une dose initiale égale à 35 mg/m2 /dose administrée. Au cours des 2 premières semaines, le traitement étudié était administré par voie orale sur les 5 premiers jours, à raison de 2 administrations par jour, le matin et le soir après les repas. Puis, ces 5 jours de traitement étaient suivis de 2 jours sans traitement. S'en suivaient ensuite 14 jours sans traitement. Ce cycle de traitement était répété toutes les 4 semaines. Le traitement était maintenu jusqu'à progression de la maladie ou apparition d'une toxicité inacceptable (voir rubrique Posologie et mode d'administration). Sur la population des 800 patients randomisés, l'âge médian était de 63 ans, 61% des patients étaient des hommes, 58% étaient caucasiens, 35% étaient de type asiatique/oriental et 1 % des patients étaient de type noir/Afro-Américain ; par ailleurs, tous les patients avaient un score de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La localisation première de la maladie était le côlon (62%) ou le rectum (38%). A l'inclusion, le gène KRAS était de type sauvage (49% des patients) ou avait subi une mutation (51% des patients). Le nombre médian de lignes de traitement antérieurement conduites pour traiter la maladie métastatique était égal à 3. Tous les patients avaient préalablement reçu une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, d'oxaliplatine et d'irinotecan. Hormis 1 patient, tous avaient préalablement reçu du bevacizumab ; et excepté 2, tous les patients atteints de tumeurs avec gène KRAS de type sauvage avaient reçu du panitumumab ou du cétuximab. Après randomisation, les deux groupes de traitement étaient comparables en ce qui concerne les caractéristiques de la maladie et les caractéristiques démographiques. Une analyse de la SG de l'essai réalisée comme prévu sur 72% (N = 574) des évènements, a démontré un bénéfice cliniquement et statistiquement significatif sur la SG pour le groupe Lonsurf + MSS par rapport au groupe placebo + MSS (hazard ratio (HR) = 0,68 ; intervalle de confiance à 95% (IC 95%) [0,58 ; 0,81] ; p < 0,0001). Par ailleurs, la SG médiane était de de 7,1 mois dans le groupe Lonsurf + MSS versus 5.3 mois dans le groupe placebo + BSC avec un taux de survie, à 1 an de 26,6% versus 17,6%. La SSP a été significativement améliorée chez les patients recevant le traitement Lonsurf + MSS (HR = 0,48; IC 95% [0,41 ; 0,57]; p < 0,0001)