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Estradiol, Acétate de nomégestrol- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Pharmacodynamique
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : Comprimé Famille ATC : Hormones sexuelles et modulateurs du système génital Classe ATC : PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION Sous classe ATC : PROGESTATIFS ET ESTROGENES POUR ADMINISTRATION SEQUENTIELLE |
| Comprimé rose : Estradiol, Comprimé blanc : Estradiol, Acétate de nomégestrolTraitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.L'expérience de ce traitement est limitée chez les femmes âgées de plus de 65 ans. |
Pour vous connecter ou vous inscrire, cliquer ici |
| · Cancer du sein connu, suspecté ou antécédents de cancer du sein ;· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (par exemple : cancer de l'endomètre) ;· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;· Hyperplasie endométriale non traitée ;· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;· Troubles thrombophiliques connus (par exemple, déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (par exemple, angor, infarctus du myocarde) ;· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;· Hypersensibilité connue aux principes actifs ou à l'un des excipients ;· Porphyrie. |
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Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.Examen clinique et surveillanceAvant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptés à chaque patiente.Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés (par exemple, mammographie), doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.Conditions nécessitant une surveillanceSi l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaitre ou s'aggraver au cours du traitement par CE MÉDICAMENT, en particulier : • léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;• facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;• facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;• hypertension artérielle;• troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;• diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;• lithiase biliaire;• migraines ou céphalées sévères ;• lupus érythémateux disséminé ;• antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;• épilepsie ;• asthme ;• otospongiose.Arrêt immédiat du traitement :Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :• ictère ou altération de la fonction hépatique ;• augmentation significative de la pression artérielle ;• céphalée de type migraine inhabituelle ;• grossesse. Hyperplasie et cancer de l'endomètre• Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre est augmenté en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'estrogène seuls est multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes (voir rubrique Effets indésirables). Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.• L'ajout d'un progestatif de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement estro-progestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base d'estrogènes seuls.• Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements débutent un certain temps après le début du traitement ou s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.Cancer du seinLes données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) et les études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d'environ 3 ans (voir rubrique Effets indésirables).L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation, mais diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.Cancer ovarienLe cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation à long terme (au moins 5 à 10 ans) d'un THS à base d'estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien (voir rubrique Effets indésirables).Des études, incluant l'étude WHI, suggèrent que l'utilisation prolongée de THS estroprogestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur (voir rubrique Effets indésirables).Thrombo-embolie veineuse• Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Effets indésirables).• Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique Contre-indications).• Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent l'utilisation d'estrogènes, l'âge avancé, une chirurgie lourde, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m2), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'existe pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.• Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.• Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).• Si une maladie thrombophilique est identifiée, associée à des thromboses, chez des membres de la famille, ou si la maladie thrombophilique est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou combinaison d'anomalies), le THS est contre-indiqué.• Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.• Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (notamment gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).Maladie coronarienneIl n'existe pas de données d'études contrôlées randomisées démontrant une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base d'oestrogènes seuls.Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS estroprogestatif est légèrement augmenté. Le risque absolu de base de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires dus à l'utilisation d'un THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.Accident vasculaire cérébral (AVC) ischémiqueLe traitement estroprogestatif et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d'AVC ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables).Autres précautions d'emploi• Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées. • Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées au cours de la prise du THS. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.• Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).• Les estrogènes peuvent induire ou exacerber un angioedème, en particulier chez les femmes souffrant d'angioedème héréditaire.• Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E124) et peut provoquer des réactions allergiques. |
| Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).La prise simultanée de rifampicine diminue de 91 % la biodisponibilité de l'acétate de nomégestrol et augmente de 28 % celle de l'estradiol.Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins. |
| GrossesseCe médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CE MÉDICAMENT impose l'arrêt immédiat du traitement.En clinique, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable de l'acétate de nomégestrol sur les foetus.A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde aux doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.AllaitementCe médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement. |
| L'association de 17-? estradiol et d'acétate de nomégestrol ne modifie pas de façon cliniquement significative la biodisponibilité de l'un ou de l'autre des principes actifs pris isolément.L'administration de l'association de 17-? estradiol et d'acétate de nomégestrol entraîne une augmentation de 25 % de la concentration maximale pour l'estradiol et de 36 % pour le nomégestrol par rapport à l'administration séparée de chacun de ces 2 produits. L'absorption est rapide avec un Tmax observé d'environ 1 heure pour l'estradiol et de 2 heures pour l'acétate de nomégestrol.Le profil pharmacocinétique de l'estradiol et de l'acétate de nomégestrol à l'état d'équilibre est le suivant:Estradiol :• concentration minimale (Cmin) 43 ± 4,8 pg/ml;• maximale (Cmax) 290 ± 32,7 pg/ml et moyenne (Cmoy) 72 ± 5,6 pg/ml;• aire sous courbe 2765 ± 270 pg.h/ml.Acétate de nomégestrol :• concentration minimale (Cmin): 6,5 ± 0,4 ng/ml;• maximale (Cmax): 20,4 ± 1,0 ng/ml et moyenne (Cmoy): 8,6 ± 0,4 ng/ml;• aire sous courbe: 630,3 ± 41,64 ng.h/ml. |
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Retiré de la vente
Forme galénique / Dosage : Comprimé
Famille ATC : Hormones sexuelles et modulateurs du système génital
Classe ATC : PROGESTATIFS ET ESTROGENES EN ASSOCIATION
Sous classe ATC : PROGESTATIFS ET ESTROGENES POUR ADMINISTRATION SEQUENTIELLE
Comprimé rose : Estradiol, Comprimé blanc : Estradiol, Acétate de nomégestrolTraitement hormonal substitutif (THS) des symptômes de déficit en estrogènes chez les femmes ménopausées.L'expérience de ce traitement est limitée chez les femmes âgées de plus de 65 ans.
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· Cancer du sein connu, suspecté ou antécédents de cancer du sein ;· Tumeurs malignes estrogéno-dépendantes connues ou suspectées (par exemple : cancer de l'endomètre) ;· Hémorragie génitale non diagnostiquée ;· Hyperplasie endométriale non traitée ;· Antécédent d'accident thrombo-embolique veineux ou accident thrombo-embolique veineux en évolution (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) ;· Troubles thrombophiliques connus (par exemple, déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine, voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi) ;· Accident thrombo-embolique artériel récent ou en évolution (par exemple, angor, infarctus du myocarde) ;· Affection hépatique aiguë ou antécédents d'affection hépatique, jusqu'à normalisation des tests hépatiques ;· Hypersensibilité connue aux principes actifs ou à l'un des excipients ;· Porphyrie.
Dans l'indication du traitement des symptômes de la ménopause, un THS ne doit être instauré que si les troubles sont perçus par la patiente comme altérant sa qualité de vie. Dans tous les cas, une réévaluation du rapport bénéfice/risque doit être effectuée au moins une fois par an. Le THS peut être poursuivi tant que le bénéfice est supérieur au risque encouru. Les données concernant les risques associés au THS dans le traitement de la ménopause précoce sont limitées. Cependant, en raison du faible risque absolu chez les femmes jeunes, le rapport bénéfice/risque dans cette population peut être plus favorable que chez les femmes plus âgées.Examen clinique et surveillanceAvant de débuter ou de recommencer un traitement hormonal substitutif (THS), il est indispensable d'effectuer un examen clinique et gynécologique complet (y compris le recueil des antécédents médicaux personnels et familiaux), en tenant compte des contre-indications et précautions d'emploi. Pendant toute la durée du traitement, des examens réguliers seront effectués, leur nature et leur fréquence étant adaptés à chaque patiente.Les femmes doivent être informées du type d'anomalies mammaires pouvant survenir sous traitement ; ces anomalies doivent être signalées au médecin traitant (voir paragraphe « cancer du sein » ci-dessous). Les examens, incluant les outils d'imagerie appropriés (par exemple, mammographie), doivent être pratiqués selon les recommandations en vigueur, et adaptés à chaque patiente.Conditions nécessitant une surveillanceSi l'une des affections suivantes survient, est survenue précédemment et/ou s'est aggravée au cours d'une grossesse ou d'un précédent traitement hormonal, la patiente devra être étroitement surveillée. Les affections suivantes peuvent réapparaitre ou s'aggraver au cours du traitement par CE MÉDICAMENT, en particulier :
• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;• facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;• facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;• hypertension artérielle;• troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;• diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;• lithiase biliaire;• migraines ou céphalées sévères ;• lupus érythémateux disséminé ;• antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;• épilepsie ;• asthme ;• otospongiose.Arrêt immédiat du traitement :Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :• ictère ou altération de la fonction hépatique ;• augmentation significative de la pression artérielle ;• céphalée de type migraine inhabituelle ;• grossesse. Hyperplasie et cancer de l'endomètre• Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre est augmenté en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'estrogène seuls est multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes (voir rubrique Effets indésirables). Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.• L'ajout d'un progestatif de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement estro-progestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base d'estrogènes seuls.• Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements débutent un certain temps après le début du traitement ou s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.Cancer du seinLes données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) et les études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d'environ 3 ans (voir rubrique Effets indésirables).L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation, mais diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.Cancer ovarienLe cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation à long terme (au moins 5 à 10 ans) d'un THS à base d'estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien (voir rubrique Effets indésirables).Des études, incluant l'étude WHI, suggèrent que l'utilisation prolongée de THS estroprogestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur (voir rubrique Effets indésirables).Thrombo-embolie veineuse• Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Effets indésirables).• Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique Contre-indications).• Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent l'utilisation d'estrogènes, l'âge avancé, une chirurgie lourde, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m2), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'existe pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.• Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.• Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).• Si une maladie thrombophilique est identifiée, associée à des thromboses, chez des membres de la famille, ou si la maladie thrombophilique est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou combinaison d'anomalies), le THS est contre-indiqué.• Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.• Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (notamment gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).Maladie coronarienneIl n'existe pas de données d'études contrôlées randomisées démontrant une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base d'oestrogènes seuls.Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS estroprogestatif est légèrement augmenté. Le risque absolu de base de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires dus à l'utilisation d'un THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.Accident vasculaire cérébral (AVC) ischémiqueLe traitement estroprogestatif et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d'AVC ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables).Autres précautions d'emploi• Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
• Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées au cours de la prise du THS. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.• Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).• Les estrogènes peuvent induire ou exacerber un angioedème, en particulier chez les femmes souffrant d'angioedème héréditaire.• Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E124) et peut provoquer des réactions allergiques.
• léiomyome (fibrome utérin) ou endométriose ;• facteurs de risque thrombo-emboliques (voir ci-dessous) ;• facteurs de risque de tumeurs estrogéno-dépendantes, par exemple : 1er degré d'hérédité pour le cancer du sein ;• hypertension artérielle;• troubles hépatiques (par exemple : adénome hépatique) ;• diabète avec ou sans atteinte vasculaire ;• lithiase biliaire;• migraines ou céphalées sévères ;• lupus érythémateux disséminé ;• antécédent d'hyperplasie endométriale (voir ci-dessous) ;• épilepsie ;• asthme ;• otospongiose.Arrêt immédiat du traitement :Le traitement doit être arrêté immédiatement en cas de survenue d'une contre-indication ou dans les cas suivants :• ictère ou altération de la fonction hépatique ;• augmentation significative de la pression artérielle ;• céphalée de type migraine inhabituelle ;• grossesse. Hyperplasie et cancer de l'endomètre• Chez les femmes non hystérectomisées, le risque d'hyperplasie et de cancer de l'endomètre est augmenté en cas d'administration prolongée d'estrogènes seuls. Le risque de cancer de l'endomètre chez les utilisatrices d'estrogène seuls est multiplié par 2 à 12 comparativement aux non-utilisatrices, selon la durée du traitement et la dose d'estrogènes (voir rubrique Effets indésirables). Après l'arrêt du traitement, ce risque peut rester élevé pendant au moins 10 ans.• L'ajout d'un progestatif de manière cyclique pendant au moins 12 jours par mois/cycle de 28 jours ou un traitement estro-progestatif combiné continu chez les femmes non hystérectomisées prévient le risque supplémentaire associé au THS à base d'estrogènes seuls.• Des métrorragies et des « spottings » peuvent survenir au cours des premiers mois de traitement. Si ces évènements débutent un certain temps après le début du traitement ou s'ils persistent après l'arrêt du traitement, leur cause doit être recherchée. Cette démarche peut nécessiter une biopsie endométriale afin d'éliminer une pathologie maligne.Cancer du seinLes données disponibles suggèrent une augmentation du risque de cancer du sein chez les femmes prenant un traitement estroprogestatif, et potentiellement aussi chez celles prenant un THS à base d'estrogènes seuls, ce risque étant dépendant de la durée du traitement.L'essai randomisé contrôlé versus placebo Women's Health Initiative Study (WHI) et les études épidémiologiques montrent une augmentation du risque de survenue de cancer du sein chez les femmes traitées par un THS estroprogestatif combiné, apparaissant au bout d'environ 3 ans (voir rubrique Effets indésirables).L'augmentation du risque devient significative après quelques années d'utilisation, mais diminue dès l'arrêt du traitement pour disparaître progressivement en quelques années (au plus 5 ans).Les THS, en particulier les traitements estroprogestatifs, augmentent la densité mammaire à la mammographie, ce qui pourrait gêner le diagnostic de cancer du sein.Cancer ovarienLe cancer ovarien est beaucoup plus rare que le cancer du sein. L'utilisation à long terme (au moins 5 à 10 ans) d'un THS à base d'estrogènes seuls a été associée à un risque légèrement augmenté de cancer ovarien (voir rubrique Effets indésirables).Des études, incluant l'étude WHI, suggèrent que l'utilisation prolongée de THS estroprogestatifs peut entraîner un risque similaire ou légèrement inférieur (voir rubrique Effets indésirables).Thrombo-embolie veineuse• Le THS est associé à un risque multiplié par 1,3 à 3 de développer une thrombo-embolie veineuse (TEV), c'est-à-dire une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire. La probabilité de survenue d'un tel événement est plus élevée au cours de la première année d'utilisation du THS (voir rubrique Effets indésirables).• Les patientes ayant une maladie thrombophilique connue ont un risque majoré de TEV, et les THS peuvent accroître ce risque. Par conséquent, l'utilisation d'un THS est contre-indiquée chez ces patientes (voir rubrique Contre-indications).• Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus incluent l'utilisation d'estrogènes, l'âge avancé, une chirurgie lourde, l'immobilisation prolongée, l'obésité (IMC > 30 kg/m2), la période de grossesse/postpartum, le lupus érythémateux disséminé (LED) et le cancer. Il n'existe pas de consensus concernant le rôle possible des varices dans la TEV.• Comme chez tous les patients en période postopératoire, des mesures prophylactiques doivent être appliquées pour prévenir une TEV après la chirurgie. Si une immobilisation prolongée doit suivre une chirurgie programmée, l'arrêt provisoire du THS 4 à 6 semaines avant l'intervention est recommandé. Le traitement ne doit pas être réintroduit avant que la patiente ait retrouvé toute sa mobilité.• Chez les femmes sans antécédent personnel de TEV, mais ayant un parent du premier degré avec un antécédent de thrombose à un âge jeune, un dépistage peut être proposé après une revue approfondie de ses limites (seules certaines anomalies thrombophiliques sont identifiées par dépistage).• Si une maladie thrombophilique est identifiée, associée à des thromboses, chez des membres de la famille, ou si la maladie thrombophilique est « sévère » (par exemple déficit en antithrombine, en protéine S, ou en protéine C, ou combinaison d'anomalies), le THS est contre-indiqué.• Chez les femmes sous traitement anticoagulant chronique, le rapport bénéfice/risque de l'utilisation du THS doit être soigneusement évalué.• Si une TEV se développe après l'initiation du traitement, ce dernier devra être arrêté. Il devra être recommandé aux patientes de contacter immédiatement leur médecin en cas de symptômes évoquant un évènement thromboembolique (notamment gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la poitrine, dyspnée).Maladie coronarienneIl n'existe pas de données d'études contrôlées randomisées démontrant une protection contre l'infarctus du myocarde chez les femmes avec ou sans maladie coronarienne existante ayant reçu un THS estroprogestatif ou à base d'oestrogènes seuls.Le risque relatif de maladie coronarienne au cours de l'utilisation d'un THS estroprogestatif est légèrement augmenté. Le risque absolu de base de maladie coronarienne étant fortement dépendant de l'âge, le nombre de cas supplémentaires dus à l'utilisation d'un THS estroprogestatif est très faible chez les femmes en bonne santé proches de la ménopause, mais il augmente avec l'âge.Accident vasculaire cérébral (AVC) ischémiqueLe traitement estroprogestatif et le traitement estrogénique seul sont associés à une augmentation du risque d'AVC ischémique pouvant atteindre un facteur de 1,5. Le risque relatif n'évolue pas avec l'âge ni avec le temps écoulé depuis la ménopause. Toutefois, le risque de base d'AVC étant fortement âge-dépendant, le risque global d'AVC chez les femmes utilisant un THS augmente avec l'âge (voir rubrique Effets indésirables).Autres précautions d'emploi• Les estrogènes pouvant provoquer une rétention hydrique, les patientes présentant une insuffisance rénale ou cardiaque doivent être étroitement surveillées.
• Les femmes avec une hypertriglycéridémie préexistante doivent être étroitement surveillées au cours de la prise du THS. De rares cas d'augmentation importante du taux des triglycérides conduisant à une pancréatite ont été observés sous estrogénothérapie.• Au cours du traitement par les estrogènes, une augmentation des taux plasmatiques de la TBG (thyroid binding globulin) est observée, elle conduit à une élévation des taux plasmatiques des hormones thyroïdiennes totales mesurés par PBI (protein-bound iodine), de la T4 totale (mesuré sur colonne ou par RIA (radioimmunoassay)) et de la T3 totale (mesuré par RIA). La fixation de la T3 sur la résine est diminuée, reflétant l'augmentation de la TBG. Les concentrations des fractions libres de T4 et de T3 restent inchangées. Les taux sériques d'autres protéines de liaison telles que la CBG (corticoid binding globulin) et la SHBG (sex-hormone binding globulin) peuvent être augmentés entraînant, respectivement, une augmentation des taux circulants de corticoïdes et de stéroïdes sexuels. Les concentrations des fractions libres ou actives des hormones restent inchangées.D'autres protéines plasmatiques peuvent également être augmentées (angiotensinogène/substrat de la rénine, alpha-1-antitrypsine, céruloplasmine).• Les estrogènes peuvent induire ou exacerber un angioedème, en particulier chez les femmes souffrant d'angioedème héréditaire.• Le THS n'améliore pas les fonctions cognitives. Certaines données indiquent une augmentation du risque de probable démence chez les femmes débutant un traitement combiné continu ou estrogénique seul après 65 ans.Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares). Ce médicament contient un agent colorant azoïque (E124) et peut provoquer des réactions allergiques.
Le métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut être augmenté par l'utilisation concomitante de médicaments inducteurs enzymatiques, en particulier des iso-enzymes du cytochrome P450, comme les anticonvulsivants (phénobarbital, phénytoïne, carbamazépine) et les anti-infectieux (rifampicine, rifabutine, névirapine, éfavirenz).La prise simultanée de rifampicine diminue de 91 % la biodisponibilité de l'acétate de nomégestrol et augmente de 28 % celle de l'estradiol.Le ritonavir et le nelfinavir, bien que connus comme de puissants inhibiteurs enzymatiques, ont paradoxalement des propriétés inductrices quand ils sont utilisés avec des hormones stéroïdiennes.Les préparations à base de plante contenant du millepertuis (Hypericum Perforatum) pourraient modifier le métabolisme des estrogènes et des progestatifs.L'augmentation du métabolisme des estrogènes et des progestatifs peut conduire à une diminution de l'effet thérapeutique et à une modification du profil des saignements utérins.
GrossesseCe médicament n'a pas d'indication au cours de la grossesse.La découverte d'une grossesse au cours du traitement par CE MÉDICAMENT impose l'arrêt immédiat du traitement.En clinique, les données sur un nombre limité de grossesses exposées n'ont pas mis en évidence d'effet indésirable de l'acétate de nomégestrol sur les foetus.A ce jour, la plupart des études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène ou foetotoxique chez les femmes enceintes exposées par mégarde aux doses thérapeutiques d'estrogènes et de progestatifs.AllaitementCe médicament n'a pas d'indication au cours de l'allaitement.
L'association de 17-? estradiol et d'acétate de nomégestrol ne modifie pas de façon cliniquement significative la biodisponibilité de l'un ou de l'autre des principes actifs pris isolément.L'administration de l'association de 17-? estradiol et d'acétate de nomégestrol entraîne une augmentation de 25 % de la concentration maximale pour l'estradiol et de 36 % pour le nomégestrol par rapport à l'administration séparée de chacun de ces 2 produits. L'absorption est rapide avec un Tmax observé d'environ 1 heure pour l'estradiol et de 2 heures pour l'acétate de nomégestrol.Le profil pharmacocinétique de l'estradiol et de l'acétate de nomégestrol à l'état d'équilibre est le suivant:Estradiol :• concentration minimale (Cmin) 43 ± 4,8 pg/ml;• maximale (Cmax) 290 ± 32,7 pg/ml et moyenne (Cmoy) 72 ± 5,6 pg/ml;• aire sous courbe 2765 ± 270 pg.h/ml.Acétate de nomégestrol :• concentration minimale (Cmin): 6,5 ± 0,4 ng/ml;• maximale (Cmax): 20,4 ± 1,0 ng/ml et moyenne (Cmoy): 8,6 ± 0,4 ng/ml;• aire sous courbe: 630,3 ± 41,64 ng.h/ml.
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