NAVELBINE® 10 mg/1 ml sol inj Boîte de 1
vinorelbine- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Surdosage
- Pharmacodynamique
- Pharmacocinétique
- Conditions d'utilisation des machines
- Modalités de conservation
- Incompatibilité
- Précaution de manipulation
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : Solution injectable pour perfusion IV 10 mg/1 ml Excipients : eau ppi.pH compris entre 3,3 et 3,8. Famille ATC : AGENTS ANTINEOPLASIQUES Classe ATC : ALCALOIDES VEGETAUX ET AUTRES MEDICAMENTS D'ORIGINE NATURELLE Sous classe ATC : ALCALOIDES DE VINCA ET ANALOGUES Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement. Laboratoire : PIERRE FABRE MÉDICAMENT Prix public (FCFA) : 116800 |
| • Cancer du poumon non à petites cellules.• Cancer du sein métastatique. |
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| • Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes, ou à tout autre constituant de Vinorelbine .• Taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).• Taux de plaquettes < 100 000/mm3.• Grossesse et allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).• En association avec le vaccin contre la fièvre jaune. |
| Mises en garde :• Vinorelbine doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'usage des chimiothérapies.• L'inhibition du système hématopoïétique étant le principal risque associé à Vinorelbine , la conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant toute nouvelle injection (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, neutrophiles et plaquettes le jour de chaque administration du produit).• La toxicité limitante est la neutropénie. Cet effet non cumulatif voit son nadir entre le 7e et le 14e jour suivant l'administration et est rapidement réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent.• Si le taux de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000/mm3, l'administration doit être retardée jusqu'à normalisation de ces paramètres.• En cas de signes ou de symptômes évocateurs d'une infection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.• La prise de ce médicament avec un vaccin vivant atténué est déconseillée (pour le vaccin contre la fièvre jaune, cf Contre-indications).• La prudence est recommandée lorsque Vinorelbine est utilisé en même temps que des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4. Ainsi, la prise de ce médicament avec la phénytoïne, la fosphénytoïne, l'itraconazole ou le posaconazole est déconseillée (cf Interactions).Précautions d'emploi :• Une prudence accrue est recommandée chez tous les patients présentant des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (cf Effets indésirables).• La pharmacocinétique de Vinorelbine n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou modérée. Pour une adaptation de dose chez ce groupe de patients, cf Posologie et Mode d'administration.• L'excrétion rénale étant faible, il n'y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de Vinorelbine chez des patients insuffisants rénaux (cf Posologie et Mode d'administration).• Vinorelbine ne doit pas être administré en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.• Éviter toute contamination accidentelle de l'oeil : risque d'irritation sévère, voire ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression. En cas de contact, laver immédiatement l'oeil à l'aide d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %). |
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Interactions médicamenteuses :Communes à tous les cytotoxiques :Contre-indiquées :(Cf Contre-indications.)• Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.Déconseillées :(Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.)• Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir Associations contre-indiquées) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).• Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.Nécessitant des précautions d'emploi :• Antivitamines K : augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.A prendre en compte : • Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.Spécifiques aux vinca-alcaloïdes :Déconseillées :(Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.)• Itraconazole, posaconazole : majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par l'itraconazole et le posaconazole.Nécessitant des précautions d'emploi :• Inhibiteurs de protéases : majoration de la toxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéase. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l'antimitotique.A prendre en compte : • Mitomycine C : risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes (cf Effets indésirables).• Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glycoprotéine P, et en l'absence d'études spécifiques, des précautions doivent être exercées lors de l'association de Vinorelbine avec des modulateurs forts du transport membranaire.Spécifiques à la vinorelbine :• Étant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l'association avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine, et l'association avec des puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• L'association de Vinorelbine avec d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppressifs.• Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique mutuelle lors de l'association de Vinorelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant, l'incidence des granulocytopénies a été supérieure lors de l'association de Vinorelbine avec le cisplatine que lors de l'utilisation de Vinorelbine en monothérapie. |
| Grossesse :Vinorelbine est suspecté de causer des effets tératogènes sérieux lors de l'administration durant la grossesse (cf Contre-indications). Vinorelbine est contre-indiqué lors de la grossesse (cf Contre-indications). Si l'administration de Vinorelbine est une nécessité vitale, une consultation médicale concernant le risque d'effets délétères chez l'enfant doit être effectuée lorsque le traitement est envisagé chez la femme enceinte. Si une grossesse se produit durant le traitement, un conseil génétique doit être proposé et ce, quelque soit le moment d'apparition de la grossesse. Femmes en âge de procréer :Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et jusqu'à 3 mois après le traitement (cf Contre-indications). Allaitement :L'excrétion de Vinorelbine dans le lait maternel n'est pas connue. L'excrétion de Vinorelbine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Un risque durant l'allaitement ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec Vinorelbine (cf Contre-indications). Fertilité :Les hommes traités avec Vinorelbine doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement, et a minima jusqu'à 3 mois après le traitement (cf Contre-indications). Avant tout traitement, il est conseillé d'envisager de conserver le sperme à cause du risque d'infertilité irréversible suite au traitement avec la vinorelbine. |
| Symptômes : Un surdosage avec Vinorelbine peut entraîner une hypoplasie médullaire parfois associée à une infection, une fièvre, à un iléus paralytique. Procédure d'urgence : Des mesures générales symptomatiques associées à une transfusion sanguine, l'administration de facteurs de croissance et à un traitement antibiotique à large spectre doivent être mis en place si cela est jugé nécessaire par le médecin. Antidote : Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec Vinorelbine . |
| Classe pharmacothérapeutique : Vinca-alcaloïdes et analogues (code ATC : L01CA04). Vinorelbine est un antinéoplasique cytostatique de la famille des vinca-alcaloïdes, mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, la partie catharantine de vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, Vinorelbine agit sur l'équilibre dynamique de la tubuline au sein de l'appareil microtubulaire de la cellule. Vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques et n'affecte les microtubules axonaux qu'à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine. Vinorelbine bloque la mitose en phase G2 + M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante. La sécurité et l'efficacité de Vinorelbine dans la population pédiatrique n'ont pas été établies. Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d'Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes et des neuroblastomes, à des doses de 30 ou 33,75 mg/m2 jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines n'a pas démontré d'efficacité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes (cf Posologie et Mode d'administration). |
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Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang. Distribution : Le volume de distribution à l'état d'équilibre est grand : 21,2 l/kg (extrêmes : 7,5 - 39,7 l/kg) caractéristique d'une large distribution tissulaire. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %). La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires est importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/sérum, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300. La vinorelbine n'a pas été détectée au niveau du système nerveux central. Biotransformation : Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à l'exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétylvinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison, ni sulfoconjugaison. Élimination : La demi-vie moyenne d'élimination de la vinorelbine est d'environ 40 heures. La clairance totale est élevée : 0,72 l.h-1.kg-1 (extrêmes : 0,32 - 1,26 l. h-1.kg-1) et proche du débit sanguin hépatique. L'élimination rénale est faible (< 20 % de la dose administrée) et se fait essentiellement sous forme inchangée. L'excrétion biliaire est la voie d'élimination prédominante, sous forme de vinorelbine inchangée qui est le composé majoritaire retrouvé et de ses métabolites. Populations particulières : • Insuffisants rénaux et hépatiques :Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de la vinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbine est faible.L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluait qu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d'envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie <= 2 fois la LSN et taux de transaminases <= 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m2, et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie > 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces patients était similaire à celle des patients à fonction hépatique normale et démontrait que la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique quelqu'en soit le degré. Cependant, par mesure de précaution, il est recommandé de réduire la posologie à 20 mg/m2 et de surveiller étroitement les paramètres hématologiques chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.• Personnes âgées : Une étude effectuée avec Vinorelbine chez des personnes âgées (>= 70 ans) souffrant d'un cancer du poumon non à petites cellules a démontré que les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine n'étaient pas modifiés avec l'âge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire d'être prudent lors de l'augmentation des doses de Vinorelbine (cf Posologie et Mode d'administration)Corrélation pharmacodynamie/pharmacocinétique : Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie. |
| Aucune étude sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'a été effectuée ; mais sur la base de son profil pharmacodynamique, la vinorelbine n'affecte pas ces activités. Cependant, la prudence est nécessaire chez les patients traités avec la vinorelbine au regard des effets indésirables liés à ce médicament. |
| Durée de conservation avant ouverture : 3 ans. A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C), dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler. Après dilution de Vinorelbine dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution injectable de glucose à 5 %, la stabilité physicochimique de la solution diluée a été démontrée durant 8 jours à température ambiante (20 °C ± 5 °C) ou au réfrigérateur (+ 2 °C à + 8 °C) à l'abri de la lumière, dans un flacon de verre neutre, ou une poche en PVC ou en acétate de vinyle. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées. |
| Vinorelbine ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risque de précipitation). Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination. |
| Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé : La préparation et l'administration de Vinorelbine doivent être effectuées par des personnes expérimentées. Lunettes de protections, gants jetables, masque chirurgical jetable et blouse jetable doivent être portés. Les éventuels déversements accidentels ou fuites de produit doivent être épongés. En cas de contact du produit avec l'oeil, faire immédiatement un lavage abondant et prolongé à l'aide d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à un lavage abondant à l'eau puis au savon doux suivi d'un rinçage abondant et prolongé. Une fois préparé, toute surface exposée au produit doit être correctement nettoyée et les mains et visages lavés. Il n'y a pas d'interaction contenu/contenant entre Vinorelbine et le flacon de verre neutre, la poche en PVC, la poche en acétate de vinyle ou le kit de perfusion avec tube en PVC. Il est recommandé de perfuser Vinorelbine sur une courte durée de 6 à 10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans une solution injectable de glucose à 5 %. Après administration, la veine doit être correctement rincée à l'aide d'au moins 250 ml de solution isotonique. Vinorelbine doit être administré strictement par voie intraveineuse : il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection. En cas d'extravasation de passage du produit en dehors de la veine (tissu sous-cutané) dans le tissu environnant durant l'administration, une importante irritation locale peut survenir. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection, de rincer la veine avec une solution saline et d'aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doit être administrée par une autre voie veineuse. L'application de chaleur modérée facilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite. En cas d'extravasation, afin de réduire le risque de phlébite, des glucocorticoïdes par IV peuvent être immédiatement administrés. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Avant d'être administrées, les solutions injectables doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration. Tout produit inutilisé ou tout déchet doit être éliminé en conformité avec la réglementation en vigueur. |
Forme galénique / Dosage : Solution injectable pour perfusion IV 10 mg/1 ml
Excipients : eau ppi.pH compris entre 3,3 et 3,8.
Quantité par unité : Boîte de 1
Famille ATC : AGENTS ANTINEOPLASIQUES
Classe ATC : ALCALOIDES VEGETAUX ET AUTRES MEDICAMENTS D'ORIGINE NATURELLE
Sous classe ATC : ALCALOIDES DE VINCA ET ANALOGUES
Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
Laboratoire : PIERRE FABRE MÉDICAMENT
Prix public (FCFA) : 116800
• Cancer du poumon non à petites cellules.• Cancer du sein métastatique.
Pour vous connecter ou vous inscrire, cliquer ici
• Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes, ou à tout autre constituant de Vinorelbine .• Taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).• Taux de plaquettes < 100 000/mm3.• Grossesse et allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).• En association avec le vaccin contre la fièvre jaune.
Mises en garde :• Vinorelbine doit être administré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans l'usage des chimiothérapies.• L'inhibition du système hématopoïétique étant le principal risque associé à Vinorelbine , la conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant toute nouvelle injection (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, neutrophiles et plaquettes le jour de chaque administration du produit).• La toxicité limitante est la neutropénie. Cet effet non cumulatif voit son nadir entre le 7e et le 14e jour suivant l'administration et est rapidement réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent.• Si le taux de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes est inférieur à 100 000/mm3, l'administration doit être retardée jusqu'à normalisation de ces paramètres.• En cas de signes ou de symptômes évocateurs d'une infection, il faut procéder sans tarder à des examens complémentaires.• La prise de ce médicament avec un vaccin vivant atténué est déconseillée (pour le vaccin contre la fièvre jaune, cf Contre-indications).• La prudence est recommandée lorsque Vinorelbine est utilisé en même temps que des inhibiteurs ou inducteurs puissants du cytochrome CYP3A4. Ainsi, la prise de ce médicament avec la phénytoïne, la fosphénytoïne, l'itraconazole ou le posaconazole est déconseillée (cf Interactions).Précautions d'emploi :• Une prudence accrue est recommandée chez tous les patients présentant des antécédents de pathologie cardiaque ischémique (cf Effets indésirables).• La pharmacocinétique de Vinorelbine n'est pas modifiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou modérée. Pour une adaptation de dose chez ce groupe de patients, cf Posologie et Mode d'administration.• L'excrétion rénale étant faible, il n'y a pas de justification pharmacocinétique pour réduire la dose de Vinorelbine chez des patients insuffisants rénaux (cf Posologie et Mode d'administration).• Vinorelbine ne doit pas être administré en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.• Éviter toute contamination accidentelle de l'oeil : risque d'irritation sévère, voire ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression. En cas de contact, laver immédiatement l'oeil à l'aide d'une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %).
Interactions médicamenteuses :Communes à tous les cytotoxiques :Contre-indiquées :(Cf Contre-indications.)• Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.Déconseillées :(Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.)• Vaccins vivants atténués (pour le vaccin contre la fièvre jaune, voir Associations contre-indiquées) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).• Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.Nécessitant des précautions d'emploi :• Antivitamines K : augmentation du risque thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales. De surcroît, possible interaction entre les AVK et la chimiothérapie. Contrôle plus fréquent de l'INR.A prendre en compte :
• Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.Spécifiques aux vinca-alcaloïdes :Déconseillées :(Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.)• Itraconazole, posaconazole : majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par l'itraconazole et le posaconazole.Nécessitant des précautions d'emploi :• Inhibiteurs de protéases : majoration de la toxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéase. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l'antimitotique.A prendre en compte :
• Mitomycine C : risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes (cf Effets indésirables).• Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glycoprotéine P, et en l'absence d'études spécifiques, des précautions doivent être exercées lors de l'association de Vinorelbine avec des modulateurs forts du transport membranaire.Spécifiques à la vinorelbine :• Étant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l'association avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine, et l'association avec des puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• L'association de Vinorelbine avec d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppressifs.• Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique mutuelle lors de l'association de Vinorelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant, l'incidence des granulocytopénies a été supérieure lors de l'association de Vinorelbine avec le cisplatine que lors de l'utilisation de Vinorelbine en monothérapie.
• Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.Spécifiques aux vinca-alcaloïdes :Déconseillées :(Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.)• Itraconazole, posaconazole : majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique par l'itraconazole et le posaconazole.Nécessitant des précautions d'emploi :• Inhibiteurs de protéases : majoration de la toxicité de l'antimitotique, par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur de protéase. Surveillance clinique étroite et adaptation éventuelle de la posologie de l'antimitotique.A prendre en compte :
• Mitomycine C : risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine et des vinca-alcaloïdes (cf Effets indésirables).• Les vinca-alcaloïdes étant reconnus comme des substrats de la glycoprotéine P, et en l'absence d'études spécifiques, des précautions doivent être exercées lors de l'association de Vinorelbine avec des modulateurs forts du transport membranaire.Spécifiques à la vinorelbine :• Étant donné que le CYP3A4 est principalement impliqué dans le métabolisme de la vinorelbine, l'association avec de puissants inhibiteurs de cette isoenzyme peut augmenter la concentration sanguine de la vinorelbine, et l'association avec des puissants inducteurs de cette isoenzyme peut diminuer la concentration sanguine de la vinorelbine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).• L'association de Vinorelbine avec d'autres médicaments connus pour leur toxicité médullaire est susceptible d'aggraver les effets indésirables myélosuppressifs.• Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique mutuelle lors de l'association de Vinorelbine avec le cisplatine lors de plusieurs cycles de traitement. Cependant, l'incidence des granulocytopénies a été supérieure lors de l'association de Vinorelbine avec le cisplatine que lors de l'utilisation de Vinorelbine en monothérapie.
Grossesse :Vinorelbine est suspecté de causer des effets tératogènes sérieux lors de l'administration durant la grossesse (cf Contre-indications). Vinorelbine est contre-indiqué lors de la grossesse (cf Contre-indications). Si l'administration de Vinorelbine est une nécessité vitale, une consultation médicale concernant le risque d'effets délétères chez l'enfant doit être effectuée lorsque le traitement est envisagé chez la femme enceinte. Si une grossesse se produit durant le traitement, un conseil génétique doit être proposé et ce, quelque soit le moment d'apparition de la grossesse. Femmes en âge de procréer :Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace durant le traitement et jusqu'à 3 mois après le traitement (cf Contre-indications). Allaitement :L'excrétion de Vinorelbine dans le lait maternel n'est pas connue. L'excrétion de Vinorelbine dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. Un risque durant l'allaitement ne peut être exclu. Par conséquent, l'allaitement doit être arrêté avant de débuter un traitement avec Vinorelbine (cf Contre-indications). Fertilité :Les hommes traités avec Vinorelbine doivent être avertis de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement, et a minima jusqu'à 3 mois après le traitement (cf Contre-indications). Avant tout traitement, il est conseillé d'envisager de conserver le sperme à cause du risque d'infertilité irréversible suite au traitement avec la vinorelbine.
Symptômes : Un surdosage avec Vinorelbine peut entraîner une hypoplasie médullaire parfois associée à une infection, une fièvre, à un iléus paralytique. Procédure d'urgence : Des mesures générales symptomatiques associées à une transfusion sanguine, l'administration de facteurs de croissance et à un traitement antibiotique à large spectre doivent être mis en place si cela est jugé nécessaire par le médecin. Antidote : Il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage avec Vinorelbine .
Classe pharmacothérapeutique : Vinca-alcaloïdes et analogues (code ATC : L01CA04). Vinorelbine est un antinéoplasique cytostatique de la famille des vinca-alcaloïdes, mais à la différence des autres vinca-alcaloïdes, la partie catharantine de vinorelbine a été structurellement modifiée. Au niveau moléculaire, Vinorelbine agit sur l'équilibre dynamique de la tubuline au sein de l'appareil microtubulaire de la cellule. Vinorelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques et n'affecte les microtubules axonaux qu'à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine. Vinorelbine bloque la mitose en phase G2 + M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante. La sécurité et l'efficacité de Vinorelbine dans la population pédiatrique n'ont pas été établies. Des données cliniques issues de deux études de phase II, non contrôlées (simple bras) utilisant la vinorelbine injectable chez 33 et 46 patients pédiatriques atteint de tumeurs solides récurrentes incluant des rhabdomyosarcomes, des sarcomes des tissus mous, des sarcomes d'Ewing, des liposarcomes, des sarcomes synoviaux, des fibrosarcomes, des cancers du système nerveux central, des ostéosarcomes et des neuroblastomes, à des doses de 30 ou 33,75 mg/m2 jour 1 et 8 toutes les 3 semaines, ou 1 fois par semaine pendant 6 semaines toutes les 8 semaines n'a pas démontré d'efficacité clinique significative. Le profil de toxicité était similaire à celui reporté pour les patients adultes (cf Posologie et Mode d'administration).
Les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine ont été évalués dans le sang. Distribution : Le volume de distribution à l'état d'équilibre est grand : 21,2 l/kg (extrêmes : 7,5 - 39,7 l/kg) caractéristique d'une large distribution tissulaire. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %). La pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires est importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/sérum, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300. La vinorelbine n'a pas été détectée au niveau du système nerveux central. Biotransformation : Tous les métabolites de la vinorelbine sont formés par l'isoforme CYP3A4 des cytochromes P450 à l'exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine qui semble être formée par les carboxylestérases. La 4-O-déacétylvinorelbine est le seul métabolite actif et le principal métabolite détecté dans le sang. Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison, ni sulfoconjugaison. Élimination : La demi-vie moyenne d'élimination de la vinorelbine est d'environ 40 heures. La clairance totale est élevée : 0,72 l.h-1.kg-1 (extrêmes : 0,32 - 1,26 l. h-1.kg-1) et proche du débit sanguin hépatique. L'élimination rénale est faible (< 20 % de la dose administrée) et se fait essentiellement sous forme inchangée. L'excrétion biliaire est la voie d'élimination prédominante, sous forme de vinorelbine inchangée qui est le composé majoritaire retrouvé et de ses métabolites. Populations particulières :
• Insuffisants rénaux et hépatiques :Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de la vinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbine est faible.L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluait qu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d'envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie <= 2 fois la LSN et taux de transaminases <= 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m2, et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie > 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces patients était similaire à celle des patients à fonction hépatique normale et démontrait que la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique quelqu'en soit le degré. Cependant, par mesure de précaution, il est recommandé de réduire la posologie à 20 mg/m2 et de surveiller étroitement les paramètres hématologiques chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.• Personnes âgées : Une étude effectuée avec Vinorelbine chez des personnes âgées (>= 70 ans) souffrant d'un cancer du poumon non à petites cellules a démontré que les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine n'étaient pas modifiés avec l'âge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire d'être prudent lors de l'augmentation des doses de Vinorelbine (cf Posologie et Mode d'administration)Corrélation pharmacodynamie/pharmacocinétique : Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.
• Insuffisants rénaux et hépatiques :Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de la vinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbine est faible.L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluait qu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d'envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie <= 2 fois la LSN et taux de transaminases <= 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 25 mg/m2, et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie > 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN) traités à la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces patients était similaire à celle des patients à fonction hépatique normale et démontrait que la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique quelqu'en soit le degré. Cependant, par mesure de précaution, il est recommandé de réduire la posologie à 20 mg/m2 et de surveiller étroitement les paramètres hématologiques chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère.• Personnes âgées : Une étude effectuée avec Vinorelbine chez des personnes âgées (>= 70 ans) souffrant d'un cancer du poumon non à petites cellules a démontré que les paramètres pharmacocinétiques de la vinorelbine n'étaient pas modifiés avec l'âge. Cependant, sachant que les personnes âgées sont fragiles, il est nécessaire d'être prudent lors de l'augmentation des doses de Vinorelbine (cf Posologie et Mode d'administration)Corrélation pharmacodynamie/pharmacocinétique : Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.
Aucune étude sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'a été effectuée ; mais sur la base de son profil pharmacodynamique, la vinorelbine n'affecte pas ces activités. Cependant, la prudence est nécessaire chez les patients traités avec la vinorelbine au regard des effets indésirables liés à ce médicament.
Durée de conservation avant ouverture : 3 ans. A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C), dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler. Après dilution de Vinorelbine dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution injectable de glucose à 5 %, la stabilité physicochimique de la solution diluée a été démontrée durant 8 jours à température ambiante (20 °C ± 5 °C) ou au réfrigérateur (+ 2 °C à + 8 °C) à l'abri de la lumière, dans un flacon de verre neutre, ou une poche en PVC ou en acétate de vinyle. Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.
Vinorelbine ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risque de précipitation). Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.
Les informations suivantes sont destinées exclusivement aux professionnels de santé : La préparation et l'administration de Vinorelbine doivent être effectuées par des personnes expérimentées. Lunettes de protections, gants jetables, masque chirurgical jetable et blouse jetable doivent être portés. Les éventuels déversements accidentels ou fuites de produit doivent être épongés. En cas de contact du produit avec l'oeil, faire immédiatement un lavage abondant et prolongé à l'aide d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à un lavage abondant à l'eau puis au savon doux suivi d'un rinçage abondant et prolongé. Une fois préparé, toute surface exposée au produit doit être correctement nettoyée et les mains et visages lavés. Il n'y a pas d'interaction contenu/contenant entre Vinorelbine et le flacon de verre neutre, la poche en PVC, la poche en acétate de vinyle ou le kit de perfusion avec tube en PVC. Il est recommandé de perfuser Vinorelbine sur une courte durée de 6 à 10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans une solution injectable de glucose à 5 %. Après administration, la veine doit être correctement rincée à l'aide d'au moins 250 ml de solution isotonique. Vinorelbine doit être administré strictement par voie intraveineuse : il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection. En cas d'extravasation de passage du produit en dehors de la veine (tissu sous-cutané) dans le tissu environnant durant l'administration, une importante irritation locale peut survenir. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection, de rincer la veine avec une solution saline et d'aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doit être administrée par une autre voie veineuse. L'application de chaleur modérée facilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite. En cas d'extravasation, afin de réduire le risque de phlébite, des glucocorticoïdes par IV peuvent être immédiatement administrés. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Avant d'être administrées, les solutions injectables doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration. Tout produit inutilisé ou tout déchet doit être éliminé en conformité avec la réglementation en vigueur.
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