Forme galénique / Dosage : Comprimé pelliculé 90 mg/400 mg Famille ATC : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE Classe ATC : ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE Sous classe ATC : AUTRES ANTIVIRAUX Laboratoire : Gilead Sciences Internat Prix public (FCFA) : 281900 |
Ce médicament est indiqué pour le traitement de l'hépatite C chronique (HCC) chez les adultes |
Pour vous connecter ou vous inscrire, cliquer ici |
Résumé du profil de sécurité d'emploiL'évaluation de la sécurité d'emploi de l'association lédipasvir/sofosbuvir est basée sur l'ensemble des données issues de trois études cliniques de phase 3 (ION-3, ION-1 et ION-2) qui ont inclus 215, 539 et 326 patients ayant reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement et 216, 328 et 328 patients ayant reçu le traitement combiné par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines, respectivement. Ces études ne comportaient aucun groupe témoin ne recevant pas de lédipasvir/sofosbuvir. Des données complémentaires incluent une comparaison en double aveugle de la sécurité d'emploi de l'association lédipasvir/sofosbuvir (pendant 12 semaines) et d'un placebo chez 155 patients cirrhotiques (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). La proportion de patients ayant arrêté le traitement de manière définitive en raison d'événements indésirables était de 0 %, < 1 % et 1 % pour les patients ayant reçu l'association lédipasvir/sofosbuvir pendant 8, 12 et 24 semaines respectivement, et de < 1 %, 0 % et 2 % pour les patients ayant reçu le traitement combiné par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine pendant 8, 12 et 24 semaines respectivement.Dans les études cliniques, la fatigue et les maux de tête ont été plus fréquents chez les patients traités par lédipasvir/sofosbuvir que chez ceux ayant reçu le placebo. Lorsque le traitement par lédipasvir/sofosbuvir a été étudié en association avec la ribavirine, les effets indésirables les plus fréquents liés au traitement combiné par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine étaient ceux correspondants au profil de sécurité d'emploi connu de la ribavirine, sans augmentation de la fréquence ou de la sévérité des effets indésirables attendus.Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Ce médicament (tableau 4). Les effets indésirables sont présentés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. On distingue les effets indésirables très fréquents (? 1/10), fréquents (? 1/100, < 1/10), peu fréquents (? 1/1 000, < 1/100), rares (? 1/10 000, < 1/1 000) ou très rares (< 1/10 000). Tableau 4 : Effets indésirables observés sous traitement par Ce médicament Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatiqueLe profil de sécurité d'emploi du lédipasvir/sofosbuvir en association avec la ribavirine pendant 12 ou 24 semaines a été évalué dans une étude en ouvert (SOLAR-1) chez des patients présentant une maladie hépatique décompensée et/ou en situation de post-transplantation hépatique. Aucun nouvel effet indésirable n'a été observé chez les patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en situation de post-transplantation hépatique et ayant reçu le lédipasvir/sofosbuvir en association avec la ribavirine. Même si des événements indésirables, y compris des événements indésirables graves, se sont produits plus fréquemment dans cette étude que dans les études ayant exclu les patients présentant une maladie décompensée et/ou les patients en situation de post-transplantation hépatique, les événements indésirables observés correspondaient à ceux attendus tels que des séquelles cliniques d'une atteinte hépatique avancée et/ou d'une transplantation, ou correspondaient au profil de sécurité d'emploi connu de la ribavirine (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques pour des informations détaillées sur cette étude).Des diminutions du taux d'hémoglobine jusqu'à des valeurs < 10 g/dL et < 8,5 g/dL durant le traitement se sont produites respectivement chez 39 % et 13 % des patients traités par le lédipasvir/sofosbuvir en association avec la ribavirine. La ribavirine a été arrêtée chez 19 % des patients.Les agents immunosuppresseurs ont été modifiés chez 10 % des patients ayant bénéficié d'une transplantation hépatique. Population pédiatriqueLa sécurité et l'efficacité Ce médicament chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible. Description d'effets indésirables sélectionnésArythmies cardiaquesDes cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Ce médicament lors de la co-administration avec l'amiodarone et/ou d'autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploiet Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). |
Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.Co-administration avec la rosuvastatine ou le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). |
Ce médicament ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant du sofosbuvir.Activité en fonction du génotypeConcernant les traitements recommandés pour les différents génotypes du VHC, voir la rubrique Posologie et mode d'administration. Concernant l'activité virologique et clinique en fonction du génotype, voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.Les données cliniques soutenant l'utilisation Ce médicament chez les patients infectés par un VHC de génotype 3 sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). L'efficacité relative d'un traitement de 12 semaines par lédipasvir/sofosbuvir + ribavirine par rapport à un traitement de 24 semaines par sofosbuvir + ribavirine, n'a pas été étudiée. Un traitement conservateur de 24 semaines est conseillé chez tous les patients de génotype 3 préalablement traités et chez les patients naïfs de tout traitement présentant une cirrhose (voir rubrique Posologie et mode d'administration).Les données cliniques soutenant l'utilisation Ce médicament chez les patients infectés par un VHC de génotype 2 et 6 sont limitées (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques).Bradycardie sévère et troubles de la conductionDes cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction ont été observés avec Ce médicament lors de la co-administration avec l'amiodarone avec ou sans autres médicaments diminuant la fréquence cardiaque. Le mécanisme n'est pas établi.L'utilisation concomitante de l'amiodarone a été limitée dans le développement clinique de sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD). Certains cas ont entraîné une mise en jeu du pronostic vital. Par conséquent, l'amiodarone ne doit être utilisée chez les patients traités par Ce médicament qu'en cas d'intolérance ou de contre-indication aux autres traitements anti-arythmiques.Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par Ce médicament . Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant 48 heures en milieu hospitalier adapté.Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par Ce médicament .Tous les patients traités par Ce médicament et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.Traitement des patients préalablement traités par des antiviraux à action directe contre le VHC Chez les patients en échec de traitement par lédipasvir/sofosbuvir, une sélection de mutations de résistance dans la NS5A réduisant considérablement la sensibilité au lédipasvir est observée dans la majorité des cas (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Des données limitées indiquent que ce type de mutations dans la NS5A n'est pas réversible lors du suivi à long terme. Chez les patients en échec d'un traitement antérieur par lédipasvir/sofosbuvir, il n'existe actuellement aucune donnée soutenant l'efficacité du retraitement par un traitement contenant un inhibiteur de la NS5A. De même, chez les patients en échec d'un traitement antérieur par un inhibiteur de protéase NS3/4A, il n'existe actuellement aucune donnée soutenant l'efficacité des inhibiteurs de protéase NS3/4A. Chez ces patients, le traitement de l'infection par le VHC pourrait donc dépendre de l'utilisation d'autres classes de médicaments. Par conséquent, il conviendra d'envisager un traitement plus long chez les patients pour lesquels les possibilités de re-traitement ultérieur sont incertaines.Insuffisance rénaleAucun ajustement de la dose Ce médicament n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée. La sécurité d'emploi Ce médicament n'a pas été évaluée chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] < 30 mL/min/1,73 m2) ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. En cas d'utilisation Ce médicament en association avec la ribavirine, consulter également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour les patients présentant une clairance de la créatinine (ClCr) < 50 mL/min (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).Patients présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatiqueL'efficacité du lédipasvir/sofosbuvir chez les patients infectés par un VHC de génotype 5 ou de génotype 6 présentant une cirrhose décompensée et/ou en attente d'une transplantation hépatique ou en situation de post-transplantation hépatique n'a pas été étudiée. La décision de traitement par Ce médicament doit s'appuyer sur une évaluation des bénéfices et risques potentiels pour chaque patient.Utilisation avec des inducteurs puissants de la glycoprotéine P (P-gp)Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine, la carbamazépine et la phénytoïne) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui peut réduire l'effet thérapeutique Ce médicament . Ce type de médicaments ne doit donc pas être utilisé avec Ce médicament (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).Utilisation avec certains antirétroviraux contre le VIHIl a été montré qu'Ce médicament augmente l'exposition au ténofovir, en particulier lorsqu'il est utilisé en même temps qu'un traitement contre le VIH contenant du fumarate de ténofovir disoproxil et un booster pharmacocinétique (ritonavir ou cobicistat). La sécurité d'emploi du fumarate de ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement par Ce médicament en présence d'un booster pharmacocinétique n'a pas été établie. Les risques et les bénéfices potentiels associés à la co-administration Ce médicament avec le comprimé à dose fixe contenant l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou le fumarate de ténofovir disoproxil utilisés en association avec un inhibiteur de protéase du VIH boosté (p. ex. atazanavir ou darunavir) doivent être pris en compte, en particulier chez les patients présentant un risque accru de dysfonctionnement rénal. Chez les patients recevant de façon concomitante Ce médicament avec l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou avec le fumarate de ténofovir disoproxil et un inhibiteur de protéase du VIH boosté, les effets indésirables associés au ténofovir doivent être surveillés. Voir le Résumé des caractéristiques du produit du fumarate de ténofovir disoproxil, de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil ou de l'association elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour connaître les recommandations concernant la surveillance de la fonction rénale.Utilisation avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductaseLa co-administration Ce médicament et d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (statines) peut augmenter significativement la concentration de la statine, ce qui augmente le risque de myopathie et de rhabdomyolyse (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)Il n'existe pas de données sur l'emploi Ce médicament chez des patients co-infectés par le VHC et le VHB.Population pédiatriqueL'utilisation Ce médicament n'est pas recommandée chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans car la sécurité d'emploi et l'efficacité de ce médicament n'ont pas été établies dans cette population.ExcipientsCe médicament contient un colorant azoïque, la laque aluminique de Jaune orangé S (E110), qui peut provoquer des réactions allergiques. Il contient également du lactose. En conséquence, les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au galactose, de déficit en lactase de Lapp ou de malabsorption du glucose/galactose ne doivent pas prendre ce médicament.Alerte ANSM du 19/04/2016 :En mars 2016, le PRAC a initié, à l’initiative de la Commission européenne (article 20), une évaluation des données existantes sur le risque de réactivation du virus de l’hépatite B chez certains patients co-infectés par les virus B et C lors d’un traitement du virus de l’hépatite C par antiviraux d’action directe. En effet, il avait été souligné que ce phénomène, bien que connu et pris en compte dans les recommandations thérapeutiques pouvait être accru avec les antiviraux d’action directe, du fait de leur action plus puissante sur le virus C et de l’absence d’impact sur le virus B contrairement à l’interféron.Ce mois-ci, les résultats d’une étude espagnole récemment publiée[1]ont montré que les patients ayant des antécédents de carcinome hépatocellulaire et traités par antiviraux d’action directe pouvaient être exposés à un risque de récurrence précoce de carcinome hépatocellulaire par rapport à ce qui pourrait être attendu dans une population de patients non traités par ces antiviraux, et ce potentiellement en relation avec les processus immunitaires et inflammatoires secondaires à la décroissance rapide de la charge virale. Sur la base de ces éléments, le PRAC a décidé d’inclure l’évaluation de ce signal dans la revue actuellement en cours sur le risque de réactivation de l’hépatite B.Dans l’attente des conclusions de la revue, l’ANSM souligne l’importance de prendre en compte ces signaux en lien avec l’utilisation des antiviraux d’action directe dans le suivi des patients infectés par le virus de l’hépatite C. |
Ce médicament contenant du lédipasvir et du sofosbuvir, toutes les interactions qui ont été observées avec ces principes actifs utilisés individuellement peuvent se produire avec Ce médicament .Effet potentiel Ce médicament sur d'autres médicamentsLe lédipasvir est un inhibiteur in vitro du transporteur de médicaments P-gp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) et peut augmenter l'absorption intestinale des substrats de ces transporteurs, en cas de co-administration. Les données in vitro indiquent que le lédipasvir pourrait être un faible inducteur des enzymes du métabolisme telles que le CYP3A4, le CYP2C et l'UGT1A1. Les concentrations plasmatiques des composés qui sont des substrats de ces enzymes pourraient être réduites en cas de co-administration avec l'association lédipasvir/sofosbuvir. In vitro, le lédipasvir inhibe le CYP3A4 et l'UGT1A1 intestinaux. Les médicaments dont la marge thérapeutique est étroite et qui sont métabolisés par ces iso-enzymes doivent être utilisés avec précaution et sous étroite surveillance.Effet potentiel d'autres médicaments sur Ce médicament Le lédipasvir et le sofosbuvir sont des substrats du transporteur de médicaments P-gp et de la BCRP, alors que le GS-331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la P-gp (comme la rifampicine, le millepertuis, la carbamazépine ou la phénytoïne) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique del'association lédipasvir/sofosbuvir et ne doivent pas être administrés avec Ce médicament (voir rubriquesContre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). La co-administration de médicaments qui inhibent la P-gp et/ou la BCRP peut augmenter les concentrations plasmatiques du lédipasvir et du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007 ; Ce médicament peut être co-administré avec des inhibiteurs de la P-gp et/ou de la BCRP. Aucun effet cliniquement significatif sur l'association lédipasvir/sofosbuvir n'est attendu via les enzymes CYP450 ou UGT1A1.Interactions entre Ce médicament et d'autres médicamentsLe tableau 3 présente une liste des interactions médicamenteuses établies ou potentiellement significatives cliniquement (où l'intervalle de confiance [IC] à 90 % du rapport moyen des moindres carrés géométriques [GLSM] était dans les limites « ? », en dépassement supérieur « ? », ou en dépassement inférieur « ? » des limites d'équivalence prédéterminées). Les interactions médicamenteuses décrites sont basées sur des études conduites soit avec l'association lédipasvir/sofosbuvir, soit avec le lédipasvir et le sofosbuvir pris individuellement, ou sont des prévisions d'interactions médicamenteuses susceptibles de se produire avec l'association lédipasvir/sofosbuvir. Ce tableau n'est pas exhaustif. |
Femmes en âge de procréer / contraception chez les hommes et les femmesLorsque Ce médicament est utilisé en association avec la ribavirine, il convient de prendre toutes les précautions nécessaires afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients. Des effets tératogènes et/ou embryocides significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine. Les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode de contraception efficace au cours du traitement et pendant un certain temps après la fin du traitement, tel que recommandé dans le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine. Consulter le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine pour plus d'informations.GrossesseIl n'existe pas de données ou il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de lédipasvir, de sofosbuvir ou Ce médicament chez la femme enceinte.Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs sur la reproduction. Aucun effet significatif sur le développement foetal n'a été observé chez le rat et le lapin avec le lédipasvir ou le sofosbuvir. Cependant, il n'a pas été possible d'évaluer complètement les marges d'exposition avec le sofosbuvir chez le rat par rapport à l'exposition chez l'homme, à la dose clinique recommandée (voir rubrique Données de sécurité précliniques).Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation Ce médicament pendant la grossesse.AllaitementOn ne sait pas si le lédipasvir ou le sofosbuvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel.Les données pharmacocinétiques disponibles chez l'animal ont mis en évidence l'excrétion de lédipasvir et de métabolites du sofosbuvir dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques).Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, Ce médicament ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.FertilitéIl n'existe pas de données quant à l'effet Ce médicament sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères du lédipasvir ou du sofosbuvir sur la fertilité.Si la ribavirine est co-administrée avec Ce médicament , les contre-indications concernant l'utilisation de la ribavirine pendant la grossesse et l'allaitement s'appliquent (voir également le Résumé des caractéristiques du produit de la ribavirine). |
Les plus fortes doses documentées de lédipasvir et de sofosbuvir étaient respectivement des doses de 120 mg administrées deux fois par jour pendant 10 jours et une dose unique de 1 200 mg. Dans ces études chez des volontaires sains, aucun effet indésirable n'a été observé à ces doses et les effets indésirables étaient similaires, en fréquence et en intensité, à ceux rapportés dans les groupes placebo. Les effets de doses supérieures ne sont pas connus.Il n'existe pas d'antidote spécifique en cas de surdosage Ce médicament . Si un surdosage se produit, tous les symptômes de toxicité seront surveillés chez le patient. Le traitement d'un surdosage Ce médicament consiste en mesures générales de soutien, avec surveillance des signes vitaux et observation de l'état clinique du patient. Il est peu probable que l'hémodialyse permette d'éliminer de manière significative le lédipasvir étant donné que ce dernier est fortement lié aux protéines plasmatiques. L'hémodialyse peut éliminer efficacement le principal métabolite circulant du sofosbuvir (c'est-à-dire le GS-331007), avec un ratio d'extraction de 53 %. |
Classe pharmacothérapeutique : Antiviral à action directe, Code ATC : non encore attribuéMécanisme d'actionLe lédipasvir est un inhibiteur du VHC ciblant la protéine NS5A du VHC, qui est essentielle pour la réplication de l'ARN et l'assemblage des virions du VHC. La confirmation biochimique de l'inhibition de NS5A par le lédipasvir n'est pas possible pour l'instant, car la protéine NS5A n'a pas de fonction enzymatique. Les études in vitro de sélection de résistances et de résistance croisée indiquent que le mode d'action du lédipasvir consiste à cibler la NS5A.Le sofosbuvir est un inhibiteur pan-génotypique de l'ARN polymérase ARN-dépendante NS5B du VHC, qui est essentielle pour la réplication du virus. Le sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique qui subit une métabolisation intracellulaire pour former un analogue de l'uridine triphosphate (GT-461203) actif au plan pharmacologique, qui peut être incorporé dans l'ARN viral par la polymérase NS5B et agit comme terminateur de chaîne. Le GS-461203 (le métabolite actif du sofosbuvir) n'est ni un inhibiteur des ADN- et ARN polymérases humaines, ni un inhibiteur de l'ARN polymérase mitochondriale.Activité antiviraleLes valeurs de Concentration Efficace CE50 du lédipasvir et du sofosbuvir contre les réplicons de pleine longueur ou les réplicons chimériques codant pour des séquences de NS5A et de NS5B provenant d'isolats cliniques sont présentées en détail dans le tableau 5. La présence de 40 % de sérum humain n'a pas eu d'effet sur l'activité anti-VHC du sofosbuvir mais a réduit d'un facteur 12 l'activité anti-VHC du lédipasvir contre les réplicons du VHC de génotype 1a. |
Ce médicament (administré seul ou en association avec la ribavirine) n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Cependant, les patients doivent être informés que la fatigue a été plus fréquente chez les patients traités par lédipasvir/sofosbuvir que chez ceux ayant reçu le placebo. |
|
Forme galénique / Dosage : Comprimé pelliculé 90 mg/400 mg
Quantité par unité : Boîte 28
Famille ATC : ANTIVIRAUX A USAGE SYSTEMIQUE
Classe ATC : ANTIVIRAUX A ACTION DIRECTE
Sous classe ATC : AUTRES ANTIVIRAUX
Laboratoire : Gilead Sciences Internat
Prix public (FCFA) : 281900