Forme galénique / Dosage : suspension injectable 50 mg Famille ATC : AGENTS ANTINEOPLASIQUES Classe ATC : ANTIMETABOLITES Sous classe ATC : ANALOGUES DE LA PYRIMIDINE |
Traitement intrathécal de la méningite lymphomateuse. Chez la plupart des patients, un tel traitement fera partie des soins palliatifs de la maladie. |
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Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients répertoriés à la Section 6.1. Patients avec une infection méningée évolutive. |
Les patients recevant Cytarabine doivent être simultanément traités par des corticostéroïdes (par ex. dexaméthasone) de façon à atténuer les symptômes de l'arachnoïdite (voir Section Effets indésirables) qui est un effet indésirable très fréquent. L'arachnoïdite est un syndrome qui se caractérise principalement par des nausées, des vomissements, des céphalées et de la fièvre. Si elle n'est pas traitée, l'arachnoïdite chimique peut être fatale. Les patients devront être informés des effets indésirables attendus tels les céphalées, nausées, vomissements et fièvre ainsi que des signes et symptômes précoces de la neurotoxicité. Il faut insister sur l'importance de l'administration concomitante de la dexaméthasone au début de chaque cycle de traitement par Cytarabine. Le patient doit être averti qu'en cas d'apparition de signe ou symptôme de neurotoxicité ou de mauvaise tolérance à la dexaméthasone per os, il doit en informer son médecin. La cytarabine, lorsqu'elle est administrée par voie intrathécale, peut être associée à des nausées, des vomissements et à une grave toxicité du système nerveux central qui peut aboutir à un déficit permanent, incluant une cécité, une myélopathie et d'autres toxicités neurologiques. L'administration de Cytarabine en association à d'autres agents anticancéreux neurotoxiques ou à une irradiation crânienne ou rachidienne peut augmenter le risque de neurotoxicité. La méningite infectieuse peut être associée à l'administration intrathécale. Une hydrocéphalie, possiblement précipitée par l'arachnoïdite, a également été rapportée. Le blocage ou la diminution du flux du liquide céphalo-rachidien peut entraîner une augmentation des concentrations en cytarabine libre dans le LCR avec augmentation du risque de neurotoxicité. Par conséquent, la nécessité d'évaluer le flux du LCR doit être prise en considération avant d'initier le traitement comme pour toute administration intrathécale d'un agent cytotoxique. Bien qu'une exposition systémique significative à la cytarabine libre ne soit pas attendue après une administration intrathécale, certains effets sur la moelle osseuse ne peuvent pas être exclus. La toxicité systémique due à l'administration intraveineuse de la cytarabine consiste essentiellement en une myélosuppression avec leucopénie, thrombopénie et anémie. Par conséquent, une surveillance hématologique est recommandée. De rares réactions anaphylactiques consécutives à une administration intraveineuse de la cytarabine libre ont rarement été rapportées. Les particules de Cytarabine étant identiques en taille et en apparence aux leucocytes, il est nécessaire de porter une attention particulière lors de l'interprétation de l'examen du LCR après administration. |
Aucune interaction bien définie entre Cytarabine administré par voie intrathécale et d'autres médicaments n'a été établie. L'administration concomitante de Cytarabine avec d'autres agents antinéoplasiques par voie intrathécale n'a pas été étudiée. La co-administration intrathécale de la cytarabine avec d'autres agents cytotoxiques peut augmenter le risque de neurotoxicité. |
Aucun surdosage avec Cytarabine n'a été rapporté. Un surdosage avec Cytarabine peut être associé à une arachnoïdite grave incluant une encéphalopathie. Dans une étude précoce non-contrôlée sans administration prophylactique de dexaméthasone, des doses unitaires jusqu'à 125 mg ont été administrées. Un patient est décédé d'une encéphalopathie 36 heures après avoir reçu une dose de 125 mg de Cytarabine par voie intraventriculaire. Toutefois, ce patient avait aussi subi une irradiation encéphalique totale concomitante et il avait auparavant reçu du méthotrexate par voie intraventriculaire. Il n'existe pas d'antidote contre Cytarabine administré par voie intrathécale ou contre la cytarabine non encapsulée libérée à partir du Cytarabine. L'échange du liquide céphalo-rachidien par une solution de chlorure de sodium isotonique a été effectué dans le cas d'un surdosage intrathécal en cytarabine libre et une telle procédure peut être envisagée dans le cas d'un surdosage de Cytarabine. Le contrôle du surdosage consiste à maintenir les fonctions vitales. |
Groupe pharmacothérapeutique : antimétabolites, analogues de la pyrimidine, code ATC : L01B C01 Mécanisme d'action Cytarabine est une formulation à libération prolongée de cytarabine, destinée à une administration directe dans le liquide céphalo-rachidien (LCR). La cytarabine est un agent antinéoplasique spécifique de la phase du cycle cellulaire, agissant uniquement sur les cellules durant la phase S de la division cellulaire. Dans la cellule, la cytarabine est convertie en triphosphate 5'-cytarabine (ara-CTP), qui est un métabolite actif. Le mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé mais il apparaît que l'ara-CTP agit principalement par inhibition de la synthèse de l'ADN. Son intercalation dans l'ADN et l'ARN peut aussi contribuer à la cytotoxicité de la cytarabine. La cytarabine est cytotoxique pour une large variété de lignées cellulaires de mammifère en culture. Pour les antimétabolites spécifiques de la phase du cycle cellulaire, la durée d'exposition des cellules néoplasiques à des concentrations cytotoxiques est une détermination importante de l'efficacité. Effets pharmacodynamiques Dans les études in vitro, évaluant plus de 60 lignées cellulaires, il a été démontré que la concentration moyenne en cytarabine entraînant une inhibition de la croissance de 50 % (IC50) était approximativement de 10 µM (2,4 µg/ml) pour deux jours d'exposition et de 0,1 µM (0,024 µg/ml) pour 6 jours d'exposition. Les études ont aussi démontré la sensibilité de nombreuses lignées cellulaires de tumeur solide à la cytarabine, en particulier après de plus longues périodes d'exposition à la cytarabine. Efficacité et sécurité clinique Dans une étude clinique multicentrique, ouverte et contrôlée avec un comparateur actif, 35 patients atteints de méningite lymphomateuse (avec observation de cellules malignes à la cytologie du LCR) ont été randomisés pour recevoir un traitement intrathécal avec le Cytarabine (n=18) ou bien avec la cytarabine non encapsulée (n=17). Durant la phase d'induction du traitement de 1 mois, le Cytarabine était administré par voie intrathécale à une dose de 50 mg toutes les 2 semaines, et la cytarabine non encapsulée à une dose de 50 mg deux fois par semaine. Les patients qui n'avaient pas répondu ont interrompu le traitement suivant le protocole après 4 semaines. Les patients qui avaient obtenu une réponse (définie comme une disparition des cellules malignes dans le LCR, en l'absence d'une évolution des symptômes neurologiques) ont ensuite reçu un traitement de Consolidation et de Maintenance durant un maximum de 29 semaines. Des réponses ont été observées chez 13 (72 % ; intervalles de confiance de 95 % : 47, 90) des 18 patients sous Cytarabine, par rapport à 3 (18 % patients, intervalles de confiance de 95 % : 4, 43) des 17 patients sous cytarabine non encapsulée. On a observé une association statistiquement significative entre le traitement et la réponse (test exact de Fisher, valeur p = 0,002). La majorité des patients sous Cytarabine sont allés au-delà de l'induction et ont reçu un traitement supplémentaire. Les patients sous Cytarabine ont reçu une médiane de 5 cycles (doses) par patient (limites : 1 à 10 doses) et la durée médiane de traitement était de 90 jours (limites : 1 à 207 jours). Aucune différence statistiquement significative n'a été notée au niveau des critères secondaires tels que la durée de la réponse, la survie sans progression, les signes et les symptômes neurologiques, le statut de performance de Karnofsky, la qualité de vie et la survie globale. La survie médiane sans progression (définie comme le temps jusqu'à progression neurologique ou mort) pour tous les patients traités était de 77 jours pour le Cytarabine versus 48 jours pour la cytarabine non encapsulée. Le pourcentage de patients vivants à 12 mois était de 24 % pour le Cytarabine versus 19 % pour la cytarabine non encapsulée. Mode d'administration Cytarabine doit être administré par injection lente sur une période de 1 à 5 minutes directement dans le liquide céphalo-rachidien (LCR) soit via un réservoir intraventriculaire, soit par injection directe dans le sac lombaire. Après administration par ponction lombaire, il est recommandé de demander au patient de rester allongé à plat pendant une heure. Tous les patients doivent débuter un traitement avec la dexaméthasone soit par voie orale ou par I.V. à raison de 4 mg deux fois par jour pendant 5 jours à partir du jour de l'injection de Cytarabine. Cytarabine ne doit pas être administré par une autre voie.Cytarabine doit être utilisé tel quel ; il ne doit pas être dilué (voir Section Incompatibilités).Les patients doivent être sous surveillance médicale afin de détecter une réaction toxique immédiate. Si une neurotoxicité se développe, la posologie doit être réduite à 25 mg. Si elle persiste, le traitement par Cytarabine doit être interrompu. |
Aucune évaluation pharmacocinétique formelle sur les interactions médicamenteuses entre Cytarabine et d'autres agents n'a été conduite. Cytarabine ne doit pas être dilué ou mélangé avec d'autres produits médicamenteux, car une modification de la concentration ou du pH peut remettre en cause la stabilité des microparticules. |
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Forme galénique / Dosage : suspension injectable 50 mg
Quantité par unité : Boîte de 1 flacon de 5 ml
Famille ATC : AGENTS ANTINEOPLASIQUES
Classe ATC : ANTIMETABOLITES
Sous classe ATC : ANALOGUES DE LA PYRIMIDINE