Forme galénique / Dosage : solution à diluer pour perfusion/solution injectable 75 mg/ml Excipients : Eau pour préparation injectable, trométamol, acide chlorhydrique (pour ajuster le pH). Famille ATC : ANTIEPILEPTIQUES Classe ATC : ANTIEPILEPTIQUES Sous classe ATC : HYDANTOINE ET DERIVES Conditions de prescription : LISTE II Laboratoire : PFIZER HOLDING FRANCE |
PRODILANTIN est indiqué: •pour le contrôle de l'état de mal épileptique de type tonico-clonique (grand mal) ( voir rubrique Posologie et mode d'administration ), •pour la prévention et le traitement des crises convulsives survenant après une intervention neurochirurgicale et/ou un traumatisme crânien, •comme substitution à la phénytoïne orale lorsque l'administration orale est impossible et/ou contre-indiquée. |
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Les événements indésirables suivants ont été signalés dans les essais cliniques menés chez des adultes traités par fosphénytoïne. Cette liste inclut aussi des effets indésirables signalés après utilisation aiguë et chronique de phénytoïne. Les effets indésirables les plus importants causés par l'administration IV de la fosphénytoïne ou de la phénytoïne sont un collapsus cardiovasculaire et/ou une dépression du système nerveux central. Une hypotension peut survenir lorsque l'un ou l'autre de ces médicaments est administré rapidement par voie IV. Lors des essais cliniques, les effets indésirables les plus fréquemment observés lors de l'utilisation de la fosphénytoïne ont été: nystagmus, étourdissements, prurit, paresthésie, céphalées, somnolence et ataxie. Ces événements étaient fréquemment associés à l'administration de phénytoïne IV, sauf dans deux cas. La paresthésie et le prurit étaient beaucoup plus souvent observés après administration IV qu'après son administration IM. Ces effets étaient dépendants de la dose et de la vitesse d'administration. Les effets indésirables ci-dessous ayant une incidence supérieure à celle du placebo et survenus chez plus d'un patient, sont classés par système organe et par fréquence (très fréquents (? 1/10), fréquents (? 1/100, < 1/10), peu fréquents (? 1/1 000, < 1/100)) et indéterminée (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Les effets indésirables reportés après la mise sur le marché sont classés comme fréquence « indéterminée ». Affections hématologiques et du système lymphatique Fréquence indéterminée: leucopénie, granulocytopénie, agranulocytose, pancytopénie avec ou sans dépression médullaire, thromcytobopénie, anémie aplasique, lymphadénopathie. Certains de ces cas ont été mortels. Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée: anaphylaxies/réactions anaphylactoïdes, syndrome d'hypersensibilité, péri-artérite noueuse, anomalies des immunoglobulines. Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquence indéterminée: hyperglycémie, troubles de l'appétit. Affections psychiatriques Fréquent: humeur euphorique. Peu fréquent: nervosité, état confusionnel, troubles de la pensée. Affections du système nerveux central Très fréquents: nystagmus, étourdissements. Fréquents: paresthésies, ataxie, somnolence, céphalées, tremblements, incoordination, dysgueusie, état stuporeux (ou stupeur), dysartrie. Peu fréquents: hyposthésie, exagération des réflexes, hyporéflexie. Fréquence indéterminée: symptômes extrapyramidaux, dyskinésies notamment chorée, dystonie et astérixis, comparables à celles induites par les phénothiazines et d'autres neuroleptiques, somnolence, fasciculations motrices, insomnie, crises convulsives toniques. Chez des patients traités de façon prolongée par phénytoïne, on a décrit une polyneuropathie périphérique à prédominance sensitive. L'incidence et le degré de sévérité des événements indésirables touchant le SNC et des troubles sensitifs étaient plus élevés pour des doses et débits de perfusion élevés. Affections oculaires Fréquents: vision trouble, anomalies visuelles. Peu fréquent: diplopie. Affections de l'oreille et du labyrinthe Fréquents: acouphènes, vertiges. Peu fréquent: hypoacousie. Affections cardiaques Fréquence indéterminée: réactions cardiotoxiques sévères, avec troubles de la conduction auriculaire et ventriculaire (incluant bradycardie et tous les degrés de bloc cardiaque), asystole, fibrillation ventriculaire et collapsus cardiovasculaire. Quelques uns de ces effets ont été fatals ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). Affections vasculaires Fréquent: vasodilatation, hypotension. Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales. Fréquence indéterminée: pneumonie, altérations de la fonction respiratoire (y compris arrêt respiratoire). Certains de ces cas ont été mortels ( voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Troubles gastro-intestinaux Fréquents: nausées, vomissements, sécheresse de la bouche. Peu fréquents: hypoesthésie de la langue. Fréquence indéterminée: hyperplasie gingivale, constipation. Affections hépato-biliaires Fréquence indéterminée: hépatite toxique, atteinte hépatocellulaire. Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent: prurit. Fréquents: ecchymoses. Peu fréquents: éruption. D'autres formes plus graves et rares incluaient des bulles, des dermatites purpuriques et exfoliatives, des lupus érythémateux, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell ( voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi ). Fréquence indéterminée: hirsutisme, hypertrichose, accentuation des traits du visage, augmentation du volume des lèvres, maladie de La Peyronie et maladie de Dupuytren. Affections musculo-squelettiques Peu fréquents: faiblesse musculaire, contractions musculaires, spasmes musculaires. Fréquence indéterminée: lupus érythémateux systémique, polyarthrite. Affections des reins et des voies urinaires Fréquence indéterminée: néphrite interstitielle. Troubles généraux et liés au site d'administration Fréquents: réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, asthénie, frissons. Fréquence indéterminée: sensation de chaleur ou de picotements au niveau de l'aine. Chez les patients traités par fosphénytoïne, on n'a pas observé de modifications significatives des paramètres biologiques. |
Hypersensibilité à la fosphénytoïne sodique ou aux excipients du produit, à la phénytoïne ou aux autres hydantoïnes. Par voie parentérale, la phénytoïne affecte l'automatisme ventriculaire. L'usage de fosphénytoïne est donc contre-indiqué en cas de bradycardie sinusale, de bloc sino-auriculaire, de bloc auriculo-ventriculaire du deuxième et du troisième degrés et de syndrome de Stokes-Adams. Porphyrie aiguë intermittente. |
Les doses de fosphénytoïne sont toujours exprimées en équivalents de phénytoïne sodique (EP = équivalent de phénytoïne sodique). Quand la dose de fosphénytoïne est exprimée en EP, il est inutile d'ajuster les doses recommandées en cas de substitution de la phénytoïne sodique par PRODILANTIN ou vice versa. A noter toutefois que PRODILANTIN présente des différences d'administration importantes avec la phénytoïne sodique parentérale. PRODILANTIN ne doit pas être administré par voie intraveineuse à un débit supérieur à 150 mg d'EP/min tandis que le débit maximal pour la perfusion intraveineuse de phénytoïne est de 50 mg/min ( voir rubrique Posologie et mode d'administration ). La phénytoïne est inefficace sur les épilepsies de type absences. S'il existe en même temps des crises tonico-cloniques et des absences, il est recommandé d'utiliser une association de médicaments. Maladies cardiovasculaires La fosphénytoïne doit être utilisée avec précaution chez les patients présentant une hypotension ou une insuffisance cardiaque sévère. Des réactions cardiovasculaires sévères, notamment un ralentissement de la conduction auriculaire et ventriculaire, une fibrillation ventriculaire et parfois des décès ont été rapportés à la suite de l'administration de phénytoïne et fosphénytoïne. Une hypotension peut également survenir après administration IV de fortes doses et/ou débit de perfusion élevé de fosphénytoïne et même aux doses et débits recommandés. Il peut être nécessaire de réduire le débit de perfusion ou d'arrêter l'administration ( voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Des complications graves ont été rapportées chez les sujets âgés, les enfants (en particulier les nourrissons) ou les patients en très mauvais état général après l'administration de fosphénytoïne. Par conséquent, une surveillance cardiaque étroite est nécessaire lors de l'administration de doses de charge de fosphénytoïne par voie IV. Les patients présentant un accident vasculaire cérébral aigu peuvent être exposés à une augmentation du risque d'hypotension et doivent être particulièrement surveillés. Crises ou état de mal épileptique déclenchés par le sevrage Un arrêt brutal des antiépileptiques peut augmenter la fréquence des crises et provoquer un état de mal épileptique. Risque suicidaire Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités avec des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques a également montré un risque légèrement accru d'idées et de comportements suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque plus élevé pour la fosphénytoïne sodique. Les patients doivent donc être surveillés pour détecter d'éventuels signes d'idées et de comportements suicidaires, et un traitement adapté doit être envisagé. Par conséquent, il doit être conseillé aux patients (et aides-soignants de ces patients) de demander un avis médical si des signes d'idées et de comportements suicidaires apparaissent. Réactions cutanées graves L'administration de fosphénytoïne peut provoquer des effets indésirables cutanés graves, tels que dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, pouvant être fatals. Bien que ces réactions cutanées puissent survenir sans signes préalables, les patients doivent être vigilants quant aux signes et symptômes d'éruptions cutanées, cloques, fièvre ou autres signes d'hypersensibilité tels que démangeaisons et doivent demander un avis médical immédiat dès l'apparition des signes indicatifs ou symptômes. Le médecin doit informer le patient d'interrompre le traitement en cas d'éruptions cutanées. Si l'éruption est modérée (de type rougeole ou scarlatiniforme), le traitement peut être réintroduit après disparition complète de l'éruption. Si l'éruption réapparaît après réintroduction du traitement, l'administration de fosphénytoïne ou de phénytoïne est contre-indiquée. La littérature publiée suggère qu'il peut y avoir une augmentation du risque de réactions d'hypersensibilité, incluant éruptions cutanées, syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell chez les patients de race noire. Des études chez des patients d'origine chinoise ont révélé une forte association entre le risque de développer un syndrome de Stevens-Johnson/syndrome de Lyell et la présence de l'allèle HLA-B * 1502, une variante héréditaire du gène HLA B, chez les patients utilisant la carbamazépine. Des données limitées suggèrent que l'allèle HLA-B * 1502 peut être un facteur de risque pour le développement de syndrome de Stevens-Johnson /syndrome de Lyell chez les patients de descendance asiatique qui prennent des médicaments associés au syndrome de Stevens-Johnson et syndrome de Lyell, y compris la phénytoïne. Des rapports issus de la littérature suggèrent que l'association de phénytoïne avec une irradiation crâniale et une réduction par palier de corticostéroïdes peut être associée au développement d'un érythème polymorphe et/ou un syndrome de Stevens-Johnson, et/ou une nécrolyse épidermique toxique. Syndrome d'hypersensibilité aux médicaments antiépileptiques et hépatotoxicité Le syndrome d'hypersensibilité aux médicaments antiépileptiques est un syndrome multiviscéral rare, induit par les médicaments, qui peut être potentiellement fatal et qui a été associé à l'administration d'antiépileptiques, y compris la phénytoïne. Une fièvre, des éruptions cutanées, des adénopathies et des atteintes multiviscérales peuvent survenir pendant les 2-4 premières semaines de traitement mais ont été aussi rapportées chez les patients traités par des anticonvulsivants pendant 3 mois ou plus. Le mécanisme est non connu. Ce syndrome d'hypersensibilité s'accompagne souvent d'une hépatotoxicité. On a également signalé des phénomènes de toxicité hépatique aiguë tels qu'insuffisance hépatique aiguë, ictère, hépatomégalie et augmentation du taux sérique des transaminases. Les phénomènes de toxicité hépatique aiguë peuvent régresser rapidement mais on a aussi décrit des formes d'évolution mortelle. S'il apparaît des signes de toxicité hépatique aiguë, il faut immédiatement arrêter le traitement par la fosphénytoïne et ne pas le reprendre ultérieurement. Une hyperleucocytose, une éosinophilie et des arthralgies sont également possibles. Bien que faible, l'incidence des réactions d'hypersensibilité peut être accrue chez les patients de race noire, les patients ayant des antécédents familiaux ou qui ont présenté ce syndrome dans le passé et les patients immunodéprimés. Le syndrome est plus sévère chez les personnes déjà sensibilisées. Si le diagnostic de syndrome d'hypersensibilité aux antiépileptiques est établi chez un patient, le traitement par fosphénytoïne ou phénytoïne doit être interrompu et une prise en charge adaptée doit être instaurée. Adénopathies On a signalé des adénopathies (locales ou généralisées), notamment hyperplasie ganglionnaire bénigne, pseudolymphome, lymphome et maladie de Hodgkin sous traitement par la phénytoïne mais le lien de causalité n'est pas établi. Avant d'arrêter un traitement par la fosphénytoïne, il faut donc exclure d'autres types de pathologie ganglionnaire. Les adénopathies peuvent survenir avec ou sans symptômes et signes évoquant une maladie sérique, par exemple fièvre, éruption cutanée et atteinte hépatique, dans le cadre du syndrome d'hypersensibilité décrit ci-dessus. Dans tous les cas, en présence d'adénopathies, un suivi prolongé doit être mis en œuvre et il faut s'efforcer de maîtriser les crises d'épilepsie par d'autres antiépileptiques. Toxicité aiguë Si les concentrations plasmatiques de phénytoïne dépassent durablement la zone thérapeutique optimale, peuvent survenir des états confusionnels décrits comme un "délire", une "psychose" ou une "encéphalopathie" ou, rarement, des perturbations irréversibles des fonctions cérébelleuses. Dès l'apparition du premier signe de toxicité aiguë, le taux plasmatique de phénytoïne doit être contrôlé ( voir rubrique Posologie et mode d'administration paragraphe « Surveillance du traitement » ). Si les concentrations plasmatiques de phénytoïne sont excessives, il faut réduire la dose de fosphénytoïne. Si les symptômes persistent, il faut arrêter l'administration de fosphénytoïne. Maladies rénales ou hépatiques La prudence est de rigueur lors de l'emploi de fosphénytoïne en cas de maladie rénale et/ou hépatique et en cas d'hypoalbuminémie. Il peut être nécessaire de modifier les doses en cas de perturbation de la fonction rénale ou hépatique, chez les patients âgés et chez les patients atteints de maladies graves ( voir rubrique Posologie et mode d'administration ). Ces patients peuvent présenter précocement des signes de toxicité de la phénytoïne ou des événements indésirables plus sévères dus aux modifications de la pharmacocinétique de la fosphénytoïne et de la phénytoïne. La fosphénytoïne contient 0,0037 millimoles de phosphate/mg de fosphénytoïne sodique. Il faut donc être prudent lors de l'utilisation de fosphénytoïne chez les patients nécessitant une restriction de l'apport en phosphate comme par exemple en cas d'insuffisance rénale sévère. Troubles sensitifs L'incidence globale de ces troubles est de 13 % sous fosphénytoïne. On peut noter, à titre transitoire, un prurit, une sensation de brûlure, de chaleur ou des picotements dans la région de l'aine pendant et peu après perfusion intraveineuse de fosphénytoïne. Ces troubles ne correspondent pas à des réactions allergiques. Pour les éviter ou les atténuer, il faut ralentir le débit de la perfusion IV ou l'arrêter provisoirement. Diabète Chez les diabétiques, la phénytoïne peut provoquer une augmentation de la glycémie. Consommation d'alcool La consommation aiguë d'alcool peut augmenter les concentrations plasmatiques de phénytoïne tandis que la consommation chronique d'alcool peut les diminuer. |
Les crises d'épilepsie peuvent s'aggraver pendant la grossesse en raison de modifications de pharmacocinétique de la phénytoïne. Il est recommandé de contrôler périodiquement les concentrations plasmatiques de phénytoïne chez les femmes enceintes afin de pouvoir ajuster la posologie ( voir rubrique Posologie et mode d'administration, paragraphe « Surveillance du traitement » ). Toutefois, après l'accouchement, il convient généralement de revenir à la posologie initiale. Si ce médicament est utilisé pendant la grossesse ou si une grossesse débute pendant la prise du médicament, il faut informer la patiente des effets néfastes potentiels pour le fœtus. L'exposition prénatale à la phénytoïne peut augmenter le risque de malformations congénitales et d'autres anomalies du développement. Chez des enfants dont la mère épileptique a pris de la phénytoïne en monothérapie ou en association avec d'autres antiépileptiques pendant la grossesse, on a décrit une augmentation de fréquence de malformations majeures (par exemple fentes bucco-faciales et anomalies cardiaques), d'anomalies mineures (dysmorphie faciale, hypoplasie des ongles et des doigts), des anomalies de croissance (y compris microcéphalie) et des retards mentaux. On a également signalé plusieurs cas d'affections malignes notamment des neuroblastomes chez des enfants dont la mère a reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. L'incidence globale des malformations chez les enfants dont la mère épileptique a été traitée par des antiépileptiques (phénytoïne et/ou autres) pendant la grossesse est d'environ 10%, soit le double ou le triple de l'incidence observée dans la population générale. Toutefois la part respective des médicaments antiépileptiques et d'autres facteurs associés à l'épilepsie dans cette augmentation du risque n'est pas déterminée et, dans la majorité des cas, il n'a pas été possible d'imputer une anomalie spécifique du développement à tel ou tel antiépileptique. Il peut être nécessaire de donner de la vitamine K à la mère pendant le dernier mois de la grossesse. Il faut surveiller les nouveau-nés de mères traitées par fosphénytoïne à la recherche de signes hémorragiques et, au besoin, administrer des suppléments de vitamine K. Dans la descendance de rates traitées par fosphénytoïne pendant la gestation, on a observé une toxicité fœtale, des effets toxiques sur le développement des petits et une tératogénicité. Ces anomalies sont comparables à celles observées avec la phénytoïne. On n'a pas noté d'anomalies du développement dans la descendance de lapines qui ont reçu de la fosphénytoïne pendant la gestation mais des malformations des petits ont été observées quand les lapines ont reçu des doses égales ou supérieures à 75 mg/kg de phénytoïne pendant la gestation. On ignore si la fosphénytoïne est excrétée dans le lait humain. Après administration orale, la phénytoïne est excrétée à de faibles concentrations dans le lait humain. L'allaitement est donc déconseillé aux femmes traitées par fosphénytoïne. |
Des nausées, vomissements, léthargie, tachycardie, bradycardie, asystole, arrêt cardiaque, hypotension, syncope, hypocalcémie, acidose métabolique et décès ont été rapportés dans les cas de surdosage avec la fosphénytoïne. Les symptômes initiaux de la toxicité de la fosphénytoïne sont les mêmes que ceux d'une intoxication aiguë par la phénytoïne: nystagmus, ataxie et dysarthrie. Les autres signes comprennent tremblement, augmentation des réflexes, léthargie, élocution pâteuse, nausées, vomissements, coma et hypotension. Un surdosage fait courir le risque de dépression respiratoire ou circulatoire potentiellement mortelles. Les concentrations plasmatiques de phénytoïne associées aux signes de toxicité sont très variables d'un sujet à l'autre. Un nystagmus horizontal apparaît généralement à une concentration de 20 mg/l, une ataxie à 30 mg/l et, une dysarthrie ainsi qu'une léthargie apparaissent quand la concentration plasmatique dépasse 40 mg/l. On a toutefois signalé l'absence de signes de toxicité à des concentrations de phénytoïne atteignant 50 mg/l. La prise d'une dose représentant 25 fois la dose thérapeutique de phénytoïne et produisant des concentrations plasmatiques de phénytoïne de plus de 100 mg/l a provoqué une intoxication qui a guéri complètement. En l'absence d'antidote connu utilisable en cas de surdosage en fosphénytoïne ou en phénytoïne, le traitement est purement symptomatique. Il faut mettre en œuvre une surveillance étroite de l'état respiratoire et circulatoire et des mesures thérapeutiques appropriées. Une hémodialyse peut être envisagée car la phénytoïne n'est pas totalement liée aux protéines plasmatiques. Pour les intoxications sévères de l'enfant, l'exsanguino-transfusion complète a été utilisée. En cas de surdosage aigu, il faut tenir compte du fait que le patient peut avoir pris d'autres produits dépresseurs du SNC y compris de l'alcool. Le formate et le phosphate sont des métabolites de la fosphénytoïne qui peuvent contribuer aux signes de toxicité après surdosage. Les signes d'intoxication par le formate sont analogues à ceux de l'intoxication par le méthanol, ils s'accompagnent d'une acidose métabolique sévère avec trou anionique. L'apport rapide de grandes quantités de phosphate peut provoquer une hypocalcémie avec paresthésies, contractures musculaires et convulsions. Le taux de calcium libre ionisé peut être mesuré et, s'il est bas, servir de guide au traitement. |
ANTI-EPILEPTIQUE, Code ATC: N03AB05. La fosphénytoïne est une pro-drogue de la phénytoïne et ses effets antiépileptiques sont imputables à la phénytoïne. Les effets pharmacologiques et toxicologiques de la fosphénytoïne sodique sont ceux de la phénytoïne. Les effets antiépileptiques de la phénytoïne sont probablement dus aux mécanismes cellulaires suivants: modulation des canaux sodiques voltage-dépendants des neurones, inhibition du flux de calcium à travers les membranes des neurones, modulation des canaux calciques voltage-dépendants des neurones et stimulation de l'activité sodium-potassium ATPase des neurones et cellules gliales. La modulation des canaux sodiques est probablement le principal mécanisme de l'activité antiépileptique car il est partagé par plusieurs antiépileptiques autres que la phénytoïne. |
La prudence est recommandée pour les patients qui effectuent des tâches délicates (par exemple conduite automobile ou utilisation de machines) car le traitement par fosphénytoïne peut provoquer des effets indésirables touchant le système nerveux central, par exemple étourdissements et somnolence ( voir rubrique. Effets indésirables ). |
Durée de conservation 2 ans. A conserver à une température comprise entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur). Le produit non dilué peut être conservé à une température comprise entre 8°C et 25°C pendant 24 heures maximum. |
Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnées dans la rubrique Utilisation/manipulation . |
Avant la perfusion, diluer le produit jusqu'à une concentration comprise entre 1,5 et 25 mg d'EP/ml en utilisant une solution de glucose à 5 % ou une solution de sérum physiologique injectable à 0,9 %. Voir la rubrique Posologie et mode d'administration pour les informations relatives à la dilution. Après dilution, le produit doit être utilisé immédiatement. A usage unique. Après ouverture, le produit non utilisé devra être jeté. Ne pas utiliser de flacons contenant des particules. |
Forme galénique / Dosage : solution à diluer pour perfusion/solution injectable 75 mg/ml
Excipients : Eau pour préparation injectable, trométamol, acide chlorhydrique (pour ajuster le pH).
Famille ATC : ANTIEPILEPTIQUES
Classe ATC : ANTIEPILEPTIQUES
Sous classe ATC : HYDANTOINE ET DERIVES
Conditions de prescription : LISTE II
Laboratoire : PFIZER HOLDING FRANCE