ARANESP® 150 µg (500 µg/ml) sol inj SC ou IV Boîte unitaire
darbépoétine ALPHA- Synthèse
- Indications
- Posologie et mode d'emploi
- Effets indésirables
- Contres indications
- Mise en garde et précaution
- Interactions médicamenteuses
- Fertilité / grossesse / allaitement
- Surdosage
- Pharmacodynamique
- Pharmacocinétique
- Conditions d'utilisation des machines
- Modalités de conservation
- Incompatibilité
- Précaution de manipulation
- Autres formes et présentations
- Equivalents ATC
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Forme galénique / Dosage : Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) 150 µg (500 µg/ml) Excipients : phosphate monosodique anhydre, phosphate disodique anhydre, chlorure de sodium, polysorbate 80, eau ppi. Teneur en sodium : 1,14 mg/ser ou stylo de 0,3 ml ; 1,52 mg/ser ou stylo de 0,4 ml ; 1,90 mg/ser ou stylo de 0,5 ml ; 2,27 mg/ser ou stylo de 0,6 ml ; 2,46 mg/ser de 0,65 ml ; 3,79 mg/ser ou stylo de 1 ml. Famille ATC : PREPARATIONS ANTIANEMIQUES Classe ATC : AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES Sous classe ATC : AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un centre de dialyse à domicile est également autorisée. Laboratoire : AMGEN SAS |
| • Traitement de l'anémie symptomatique liée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte et l'enfant (cf Posologie et Mode d'administration).• Traitement de l'anémie symptomatique chez des patients adultes atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie. |
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| • Hypersensibilité connue à la darbepoetin alfa, à la r-HuEPO ou à l'un des excipients.• Hypertension artérielle mal contrôlée. |
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Généralités : Afin d'améliorer la traçabilité des agents stimulant l'érythropoïèse (ASEs), le nom commercial de l'ASE administré devrait être clairement inscrit dans le dossier du patient. La pression artérielle doit être surveillée chez tous les patients, en particulier pendant la phase d'initiation du traitement par Darbepoetin alfa. Si la pression artérielle est difficile à contrôler après la mise en place de mesures appropriées, le taux d'hémoglobine peut être réduit en diminuant la posologie ou en espaçant les injections d'Darbepoetin alfa (se reporter à la rubrique Posologie et Mode d'administration). Des cas d'hypertension sévère, y compris des crises hypertensives, encéphalopathie hypertensive, et convulsions ont été observés chez des patients IRC traités par Darbepoetin alfa. Afin d'assurer une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être contrôlé chez tous les patients, avant et pendant le traitement ; une supplémentation en fer peut être nécessaire. L'absence de réponse au traitement par Darbepoetin alfa doit conduire rapidement à en rechercher les causes. Une carence en fer, en acide folique ou en vitamine B12 diminue l'efficacité des ASEs et doit alors être corrigée. Des infections intercurrentes, des épisodes inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication grave par l'aluminium, une maladie hématologique sous-jacente ou une myélofibrose peuvent aussi altérer la réponse érythropoïétique. La numération des réticulocytes est un élément d'évaluation de l'activité médullaire. Si les causes habituelles d'une absence de réponse ont été exclues, et si le patient présente une réticulopénie, un examen de la moelle osseuse doit être envisagé. Si la biopsie de moelle osseuse est compatible avec une érythroblastopénie, une recherche d'anticorps anti-érythropoïétine devra être effectuée. Des cas d'érythroblastopénie dus à des anticorps neutralisants dirigés contre l'érythropoïétine ont été rapportés avec les ASEs, incluant Darbepoetin alfa. Cela a principalement été rapporté chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique et traités par voie sous-cutanée. Ces anticorps neutralisants présentent une réaction croisée avec les autres érythropoïétines et un traitement relais par Darbepoetin alfa ne doit pas être instauré chez un patient pour lequel la présence d'anticorps neutralisants est suspectée ou confirmée (cf Effets indésirables). Une diminution paradoxale de l'hémoglobine et le développement d'une anémie sévère associés à un nombre faible de réticulocytes doit inciter à interrompre rapidement le traitement par érythropoïétine et à effectuer une recherche d'anticorps anti-érythropoïétine. Des cas ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C et traités par interféron et ribavirine, lorsque les érythropoïétines sont utilisées de façon concomitante. Les érythropoïétines ne sont pas indiquées dans le traitement de l'anémie associée à l'hépatite C. L'existence d'une pathologie hépatique évolutive était un critère d'exclusion de toutes les études avec Darbepoetin alfa. Par conséquent, aucune donnée n'est disponible chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le foie étant considéré comme la voie principale d'élimination de la darbepoetin alfa et de la r-HuEPO, Darbepoetin alfa doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie hépatique. Darbepoetin alfa doit être également utilisé avec précaution chez les patients atteints d'anémie falciforme. Un usage détourné d'Darbepoetin alfa chez des sujets sains peut entraîner une augmentation excessive de l'hématocrite. Ceci peut être associé à des complications cardiovasculaires mettant en jeu le pronostic vital. Le capuchon de protection de la seringue préremplie et du stylo prérempli contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, le taux d'hémoglobine durant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux cible d'hémoglobine recommandé à la rubrique Posologie et Mode d'administration. Au cours d'études cliniques, une augmentation du nombre de décès, des événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves y compris des accidents vasculaires cérébraux (AVC), et de thromboses vasculaires au point d'accès a été observée lorsque des ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine supérieurs à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Des essais cliniques contrôlés n'ont pas démontré de bénéfices significatifs attribuables à l'administration des érythropoïétines, lorsque les taux d'hémoglobine étaient augmentés au delà des valeurs permettant de contrôler les symptômes de l'anémie et d'éviter le recours aux transfusions sanguines. Darbepoetin alfa devra être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'épilepsie. Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par Darbepoetin alfa. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose (cf Composition), c'est-à-dire qu'il est considéré essentiellement « sans sodium ». Patients insuffisants rénaux chroniques : Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, le taux d'hémoglobine durant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux cible d'hémoglobine recommandé à la rubrique Posologie et Mode d'administration. Au cours des études cliniques, une augmentation du nombre de décès, des événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves, y compris des AVC, et de thromboses vasculaires au point d'accès a été observée lorsque des ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine supérieurs à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Les essais cliniques contrôlés n'ont pas démontré de bénéfices significatifs attribuables à l'administration des érythropoïétines, lorsque les taux d'hémoglobine étaient augmentés au-delà des valeurs permettant de contrôler les symptômes de l'anémie et d'éviter le recours aux transfusions sanguines. Une supplémentation en fer est recommandée chez tous les patients dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 100 µg/l ou dont la saturation de la transferrine est inférieure à 20 %. La kaliémie devra être surveillée régulièrement durant le traitement par Darbepoetin alfa. Une élévation du taux de potassium a été rapportée chez quelques patients traités par Darbepoetin alfa, bien que le lien de causalité n'ait pas été établi. En cas de taux élevé ou d'augmentation de la kaliémie, il faut envisager l'arrêt de l'administration d'Darbepoetin alfa jusqu'à normalisation de la kaliémie. Patients cancéreux : Effet sur la croissance tumorale : Les érythropoïétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine seraient exprimés à la surface de différents types de cellules tumorales. Comme tout facteur de croissance, les érythropoïétines seraient susceptibles de stimuler la croissance des tumeurs. Dans plusieurs études contrôlées au cours desquelles des érythropoïétines ont été administrées, il n'a pas été observé une amélioration de la survie globale ou une diminution du risque de progression tumorale chez les patients atteints d'une anémie associée à un cancer. Au cours d'études cliniques contrôlées, l'utilisation d'Darbepoetin alfa et d'autres ASEs ont montré : • un raccourcissement du temps jusqu'à progression tumorale chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou à un stade avancé et recevant une radiothérapie, lorsque les ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine supérieurs à 14 g/dl (8,7 mmol/l). Les ASEs ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients ;• une diminution de la survie globale et une augmentation du nombre de décès à 4 mois, attribuées à la progression de la maladie, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie, lorsque les ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine compris entre 12 et 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) ;• une augmentation du risque de décès lorsque les ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients atteints d'une tumeur maligne active ne recevant ni chimiothérapie, ni radiothérapie. Les ASEs ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l'anémie des patients cancéreux. La décision d'administrer des érythropoïétines recombinantes doit être déterminée sur une évaluation du rapport bénéfice/risque prenant en compte l'avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l'anémie, l'espérance de vie, l'environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient (cf Pharmacodynamie). Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez les patients atteints de tumeurs solides ou de pathologies malignes lymphoprolifératives, respecter strictement l'adaptation posologique décrite dans la rubrique Posologie et Mode d'administration, afin de minimiser les risques éventuels d'événements thromboemboliques. Le nombre de plaquettes et le taux d'hémoglobine doivent également être surveillés à intervalles réguliers. |
| Interactions médicamenteuses :Les résultats cliniques disponibles à ce jour n'ont pas mis en évidence d'interaction entre la darbepoetin alfa et d'autres substances. Cependant, il y a un risque potentiel d'interaction médicamenteuse avec les substances ayant une forte affinité de liaison avec les globules rouges comme la ciclosporine et le tacrolimus. Si Darbepoetin alfa est administré en même temps que l'un de ces traitements, leurs taux sanguins devront être surveillés et un ajustement de leur posologie devra être effectué en fonction de l'augmentation du taux d'hémoglobine. |
| Il n'existe pas d'études pertinentes et bien conduites concernant l'utilisation d'Darbepoetin alfa chez la femme enceinte.Les études animales n'ont pas montré d'effet délétère sur la gestation, le développement embryo-foetal, la mise bas ou le développement postnatal. Aucune altération de la fécondité n'a été détectée.Des mesures de prudence sont requises en cas de prescription chez la femme enceinte.On ne sait pas si Darbepoetin alfa est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Darbepoetin alfa doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.Les femmes qui tombent enceintes au cours du traitement par Darbepoetin alfa sont encouragées à s'inscrire dans le programme de surveillance de la grossesse d'Amgen. Les coordonnées sont fournies à la section 6 de la notice. |
| La quantité maximale d'Darbepoetin alfa qui peut être administrée en toute sécurité à des doses uniques ou multiples n'a pas été déterminée. Le traitement par Darbepoetin alfa peut entraîner une polyglobulie si le taux d'hémoglobine n'est pas étroitement surveillé et la dose correctement ajustée. Des cas d'hypertension artérielle sévère ont été observés après un surdosage avec Darbepoetin alfa (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).En cas de polyglobulie, le traitement par Darbepoetin alfa devra être temporairement interrompu (cf Posologie et Mode d'administration). Une saignée peut être réalisée en cas de nécessité clinique. |
| Classe pharmacothérapeutique : Préparation antianémique, autres préparations antianémiques (code ATC : B03XA02). L'érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène ; elle constitue le principal régulateur de l'érythropoïèse par son interaction spécifique avec le récepteur de l'érythropoïétine sur les cellules souches de la lignée érythrocytaire de la moelle osseuse. L'érythropoïétine est sécrétée et régulée principalement par le rein en réponse à des modifications de l'oxygénation tissulaire. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la production de l'érythropoïétine endogène est altérée et la cause principale de leur anémie est une déficience en érythropoïétine. Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, l'étiologie de l'anémie est multifactorielle. Chez ces patients, un déficit en érythropoïétine et une diminution de la réponse des cellules souches de la lignée érythrocytaire à l'érythropoïétine endogène contribuent tous deux significativement à leur anémie. La darbepoetin alfa stimule l'érythropoïèse selon le même mécanisme que celui de l'hormone endogène. La darbepoetin alfa possède cinq chaînes N-glucidiques alors que l'hormone endogène et l'érythropoïétine humaine recombinante (r-HuEPO) n'en ont que trois. Les résidus osidiques additionnels sont, d'un point de vue moléculaire, indistincts de ceux de l'hormone endogène. En raison de sa plus grande teneur glucidique, la darbepoetin alfa a une demi-vie terminale plus longue que celle de la r-HuEPO et, par conséquent, une plus grande activité in vivo. Malgré ces modifications moléculaires, la darbepoetin alfa conserve sa spécificité très étroite pour le récepteur de l'érythropoïétine. Patients insuffisants rénaux chroniques : Au cours de deux études cliniques, un plus grand risque de décès et d'événements cardiovasculaires graves a été observé lorsque les ASEs étaient administrés chez des patients IRC avec des taux cibles d'hémoglobine plus élevés par rapport à des objectifs inférieurs : 13,5 g/dl (8,4 mmol/l) par rapport à 11,3 g/dl (7,1 mmol/l) ; 14 g/dl (8,7 mmol/l) par rapport à 10 g/dl (6,2 mmol/l). Lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (TREAT) menée chez 4038 patients atteints d'IRC, non dialysés, souffrant de diabète de type 2 et avec des taux d'hémoglobine <= 11 g/dl, les patients ont reçu soit un traitement par darbepoetin alfa afin d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 13 g/dl, soit le placebo (avec une délivrance de darbepoetin alfa si le taux d'hémoglobine était inférieur à 9 g/dl). L'étude n'a pas atteint l'objectif principal de démontrer une réduction du risque de mortalité toutes causes confondues, de morbidité cardiovasculaire (darbepoetin alfa versus placebo ; RR : 1,05 [IC 95 % : 0,94-1,17]), ou de la mortalité toutes causes ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) (darbepoetin alfa versus placebo ; RR : 1,06 [IC 95 % : 0,95-1,19]). L'analyse des différents composants des critères d'évaluation composites a montré les résultats suivants RR [IC 95 %] : mort : 1,05 [0,92-1,21] ; insuffisance cardiaque congestive (ICC) : 0,89 [0,74-1,08] ; infarctus du myocarde (IDM) : 0,96 [0,75-1,23] ; AVC : 1,92 [1,38-2,68] ; hospitalisation pour ischémie myocardique : 0,84 [0,55-1,27] ; IRT : 1,02 [0,87-1,18]. Patients cancéreux recevant une chimiothérapie : Lors d'une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 314 patients atteints de cancer du poumon et recevant une chimiothérapie à base de sels de platine, une réduction significative des besoins transfusionnels a été observée (p < 0,001). Les études cliniques ont montré une même efficacité de la darbepoetin alfa qu'elle soit administrée en une seule injection une fois toutes les 3 semaines, une fois toutes les 2 semaines ou une fois par semaine, sans augmenter la quantité totale de produit. La tolérance et l'efficacité d'Darbepoetin alfa, administré une fois toutes les 3 semaines, mesurée par la réduction des besoins transfusionnels chez des patients traités par chimiothérapie, ont été évaluées au cours d'un essai international randomisé mené en double aveugle. Cette étude a été réalisée chez 705 patients anémiés atteints de pathologies malignes non myéloïdes et traités par plusieurs cycles de chimiothérapie. Les patients ont été randomisés pour recevoir Darbepoetin alfa, soit à la dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines, soit à la dose hebdomadaire de 2,25 µg/kg. Dans les deux groupes, la dose a été réduite de 40 % par rapport à la dose précédente (par exemple, à 300 µg lors de la première réduction dans le groupe administration une fois toutes les trois semaines et à 1,35 µg/kg dans le groupe administration hebdomadaire) lorsque l'augmentation du taux d'hémoglobine a été supérieure à 1 g/dl sur une période de 14 jours. Dans le groupe administration une fois toutes les trois semaines, 72 % des patients ont nécessité une réduction de dose. Dans le groupe administration hebdomadaire, une réduction de dose a été nécessaire chez 75 % des patients. Cette étude montre que l'administration d'une dose de 500 µg une fois toutes les 3 semaines est comparable à une administration hebdomadaire en ce qui concerne l'incidence des patients ayant reçu au moins une transfusion de la semaine 5 à la fin du traitement. Lors d'une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 344 patients atteints de pathologies malignes lymphoprolifératives, présentant une anémie et recevant une chimiothérapie, une réduction significative des besoins transfusionnels ainsi qu'une amélioration significative de l'augmentation du taux d'hémoglobine ont été observées (p < 0,001). Une amélioration de la fatigue, mesurée par l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la fatigue liée à la chimiothérapie anticancéreuse (FACT-fatigue), a également été observée. L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine seraient exprimés à la surface de différents types de cellules tumorales. La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans 5 essais contrôlés incluant 2833 patients. Quatre de ces essais étaient des études conduites en double aveugle, contrôlées versus placebo, et la cinquième était une étude conduite en ouvert. Deux de ces études ont inclus des patients traités par chimiothérapie. Le taux cible d'hémoglobine dans deux études était supérieur à 13 g/dl ; dans les 3 autres études, ce taux cible était de 12-14 g/dl. Dans l'étude conduite en ouvert, aucune différence sur la survie globale n'a été observée entre les patients traités par érythropoïétine humaine recombinante et le groupe contrôle. Dans les 4 études contrôlées versus placebo, les risques relatifs de survie globale se sont échelonnés de 1,25 à 2,47 en faveur des groupes contrôles. Ces études ont montré une surmortalité inexpliquée et constante, statistiquement significative, chez les patients atteints d'anémie associée à différents types de cancers fréquents, traités par érythropoïétine humaine recombinante, par rapport aux groupes contrôles. Ces résultats sur la survie globale n'ont pas pu être expliqués de façon satisfaisante par des différences d'incidence de survenue de thromboses et de leurs complications associées, entre les patients recevant une érythropoïétine humaine recombinante et ceux des groupes contrôles. Une revue systématique a également été conduite, incluant plus de 9000 patients ayant participé à 57 essais cliniques. Une méta-analyse des données de survie globale a estimé le risque relatif à 1,08 en faveur des groupes contrôles ([IC 95 % : 0,99 ; 1,18], 42 essais et 8167 patients). Une augmentation du risque relatif d'évènements thromboemboliques (RR : 1,67, [IC 95 % : 1,35 ; 2,06], 35 essais et 6769 patients) a été observée chez les patients traités par érythropoïétine humaine recombinante. Il existe par conséquent des arguments, suggérant que le traitement par érythropoïétine recombinante humaine peut avoir un effet délétère chez les patients atteints d'un cancer. Les conséquences de ces résultats, quant à l'administration d'érythropoïétine humaine recombinante chez les patients atteints de cancer, traités par chimiothérapie, afin d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine inférieurs à 13 g/dl sont mal définies, car peu de patients répondant à ces caractéristiques ont été inclus dans les données analysées. Une analyse des données de plus de 13 900 patients atteints de cancer (chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie, ou aucun traitement) issues de 53 essais cliniques contrôlés impliquant plusieurs érythropoïétines a été effectuée. La méta-analyse des données de survie globale a établi un risque relatif de 1,06 en faveur des groupes contrôles ([IC 95 % : 1,00 ; 1,12], 53 essais et 13 933 patients), un risque relatif de 1,04 ([IC 95 % : 0,97 ; 1,11], 38 essais et 10 441 patients) pour les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie. Les méta-analyses indiquent également un risque relatif significativement accru d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de cancer recevant une érythropoïétine recombinante humaine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). |
| En raison de sa plus grande teneur glucidique, la concentration de darbepoetin alfa dans le sang circulant reste supérieure à la concentration minimale nécessaire à l'érythropoïèse, pendant une durée plus longue que celle de la dose molaire équivalente de r-HuEPO, permettant ainsi une administration moins fréquente de la darbepoetin alfa afin d'obtenir une même activité biologique. Patients insuffisants rénaux chroniques : Les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa ont fait l'objet d'études cliniques chez des patients insuffisants rénaux chroniques après administration intraveineuse et sous-cutanée. La demi-vie d'élimination terminale de la darbepoetin alfa est d'environ 21 heures (Déviation Standard [DS] = 7,5) par voie intraveineuse. La clairance de la darbepoetin alfa est de 1,9 ml/h/kg (DS = 0,56) et le volume de distribution (Vd) est approximativement égal au volume plasmatique (50 ml/kg). La biodisponibilité est d'environ 37 % par voie sous-cutanée. Après une administration sous-cutanée mensuelle d'une dose de darbepoetin alfa allant de 0,6 à 2,1 µg/kg, la demi-vie terminale est de 73 heures (DS = 24).La demi-vie terminale prolongée de la darbepoetin alfa administrée par voie sous-cutanée comparée à la demi-vie terminale par voie intraveineuse est due aux propriétés pharmacocinétiques d'absorption de la voie sous-cutanée. Dans les études cliniques, une accumulation minimale a été observée, quelle que soit la voie d'administration. Les études précliniques ont montré une clairance rénale minimale (jusqu'à 2 % de la clairance totale) qui n'affecte pas la demi-vie sérique. Les données provenant de 809 patients, ayant reçu Darbepoetin alfa dans les études cliniques européennes, ont été analysées afin d'évaluer la dose requise pour maintenir le taux d'hémoglobine ; aucune différence n'a été observée entre les doses moyennes hebdomadaires administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée. L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa chez des enfants (3 à 16 ans) insuffisants rénaux chroniques, dialysés ou non, après une administration unique par voie sous-cutanée ou intraveineuse a permis de déterminer les profils pharmacocinétiques pour des périodes allant jusqu'à une semaine (168 heures). Par rapport aux données pharmacocinétiques obtenues chez l'adulte insuffisant rénal chronique sur une même période, la comparaison a montré que les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa sont similaires chez les adultes et les enfants insuffisants rénaux chroniques. Après administration intraveineuse, une différence d'environ 25 % a été observée concernant l'aire sous la courbe du temps 0 à l'infini (AUC[0-infini ]) entre l'enfant et l'adulte ; toutefois, cette différence était moins de deux fois inférieure à l'AUC (0-infini ) observée chez l'enfant. L'AUC (0-infini ) chez les adultes et les enfants insuffisants rénaux chroniques a été similaire après administration sous-cutanée ; il en a été de même pour la demi-vie après une administration sous-cutanée ou intraveineuse. Patients cancéreux recevant une chimiothérapie : Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 2,25 µg/kg de darbepoetin alfa à des patients adultes cancéreux, un pic moyen de concentration de 10,6 ng/ml (DS = 5,9) a été atteint au temps moyen de 91 heures (DS = 19,7). Ces paramètres correspondaient à une pharmacocinétique dose-linéaire pour une large échelle de doses (de 0,5 à 8 µg/kg une fois par semaine et de 3 à 9 µg/kg toutes les 2 semaines). Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas changé après administrations multiples pendant 12 semaines (administration toutes les semaines ou toutes les 2 semaines). Une augmentation attendue et modérée (< 2 fois) de la concentration sérique a été observée à l'approche de l'état d'équilibre. Toutefois, il n'y a pas eu d'accumulation inattendue après administration répétée. Afin de déterminer avec précision la demi-vie terminale, une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des patients présentant une anémie chimio-induite, traités par une dose sous-cutanée de darbepoetin alfa de 6,75 µg/kg toutes les 3 semaines. Dans cette étude, la demi-vie terminale moyenne (DS) était de 74 heures (DS = 27). |
| Darbepoetin alfa n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. |
| Durée de conservation : 2 ans. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie ou le stylo prérempli dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Pour l'usage ambulatoire, Darbepoetin alfa peut être sorti de ces conditions de conservation une seule fois, pendant une période unique maximale de 7 jours à température ambiante (jusqu'à 25 °C). Lorsque la seringue préremplie ou le stylo prérempli ont été sortis du réfrigérateur et ont atteint la température ambiante (jusqu'à 25 °C), ils doivent être utilisés dans les 7 jours ou éliminés. |
| En l'absence d'études d'incompatibilités, Darbepoetin alfa ne doit pas être mélangé ou administré par perfusion intraveineuse en association avec d'autres médicaments. |
| Darbepoetin alfa est une solution stérile mais sans conservateur. Avant administration, la solution d'Darbepoetin alfa doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules visibles. Seules les solutions incolores, limpides ou légèrement opalescentes peuvent être injectées. Ne pas agiter. Laisser la seringue préremplie ou le stylo prérempli atteindre la température ambiante avant injection. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Seringues préremplies : Ne pas administrer plus d'une dose par seringue. Tout produit restant dans la seringue préremplie doit être jeté. Stylos préremplis : Chaque emballage contient une notice avec toutes les instructions d'utilisation et de manipulation. Le stylo prérempli Darbepoetin alfa (SureClick) délivre la totalité de la dose contenue dans chaque présentation. Ne pas administrer plus d'une dose par stylo. Chaque stylo ne doit être utilisé qu'une seule fois. Tout produit restant dans le stylo prérempli doit être jeté. |
Non régulièrement disponible chez les principaux fournisseurs locaux
Forme galénique / Dosage : Solution injectable SC ou IV (claire, incolore) 150 µg (500 µg/ml)
Excipients : phosphate monosodique anhydre, phosphate disodique anhydre, chlorure de sodium, polysorbate 80, eau ppi. Teneur en sodium : 1,14 mg/ser ou stylo de 0,3 ml ; 1,52 mg/ser ou stylo de 0,4 ml ; 1,90 mg/ser ou stylo de 0,5 ml ; 2,27 mg/ser ou stylo de 0,6 ml ; 2,46 mg/ser de 0,65 ml ; 3,79 mg/ser ou stylo de 1 ml.
Quantité par unité : Boîte unitaire
Famille ATC : PREPARATIONS ANTIANEMIQUES
Classe ATC : AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES
Sous classe ATC : AUTRES PREPARATIONS ANTIANEMIQUES
Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un centre de dialyse à domicile est également autorisée.
Laboratoire : AMGEN SAS
• Traitement de l'anémie symptomatique liée à l'insuffisance rénale chronique (IRC) chez l'adulte et l'enfant (cf Posologie et Mode d'administration).• Traitement de l'anémie symptomatique chez des patients adultes atteints de pathologies malignes non myéloïdes et recevant une chimiothérapie.
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• Hypersensibilité connue à la darbepoetin alfa, à la r-HuEPO ou à l'un des excipients.• Hypertension artérielle mal contrôlée.
Généralités : Afin d'améliorer la traçabilité des agents stimulant l'érythropoïèse (ASEs), le nom commercial de l'ASE administré devrait être clairement inscrit dans le dossier du patient. La pression artérielle doit être surveillée chez tous les patients, en particulier pendant la phase d'initiation du traitement par Darbepoetin alfa. Si la pression artérielle est difficile à contrôler après la mise en place de mesures appropriées, le taux d'hémoglobine peut être réduit en diminuant la posologie ou en espaçant les injections d'Darbepoetin alfa (se reporter à la rubrique Posologie et Mode d'administration). Des cas d'hypertension sévère, y compris des crises hypertensives, encéphalopathie hypertensive, et convulsions ont été observés chez des patients IRC traités par Darbepoetin alfa. Afin d'assurer une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être contrôlé chez tous les patients, avant et pendant le traitement ; une supplémentation en fer peut être nécessaire. L'absence de réponse au traitement par Darbepoetin alfa doit conduire rapidement à en rechercher les causes. Une carence en fer, en acide folique ou en vitamine B12 diminue l'efficacité des ASEs et doit alors être corrigée. Des infections intercurrentes, des épisodes inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une hémolyse, une intoxication grave par l'aluminium, une maladie hématologique sous-jacente ou une myélofibrose peuvent aussi altérer la réponse érythropoïétique. La numération des réticulocytes est un élément d'évaluation de l'activité médullaire. Si les causes habituelles d'une absence de réponse ont été exclues, et si le patient présente une réticulopénie, un examen de la moelle osseuse doit être envisagé. Si la biopsie de moelle osseuse est compatible avec une érythroblastopénie, une recherche d'anticorps anti-érythropoïétine devra être effectuée. Des cas d'érythroblastopénie dus à des anticorps neutralisants dirigés contre l'érythropoïétine ont été rapportés avec les ASEs, incluant Darbepoetin alfa. Cela a principalement été rapporté chez des patients présentant une insuffisance rénale chronique et traités par voie sous-cutanée. Ces anticorps neutralisants présentent une réaction croisée avec les autres érythropoïétines et un traitement relais par Darbepoetin alfa ne doit pas être instauré chez un patient pour lequel la présence d'anticorps neutralisants est suspectée ou confirmée (cf Effets indésirables). Une diminution paradoxale de l'hémoglobine et le développement d'une anémie sévère associés à un nombre faible de réticulocytes doit inciter à interrompre rapidement le traitement par érythropoïétine et à effectuer une recherche d'anticorps anti-érythropoïétine. Des cas ont été rapportés chez des patients atteints d'hépatite C et traités par interféron et ribavirine, lorsque les érythropoïétines sont utilisées de façon concomitante. Les érythropoïétines ne sont pas indiquées dans le traitement de l'anémie associée à l'hépatite C. L'existence d'une pathologie hépatique évolutive était un critère d'exclusion de toutes les études avec Darbepoetin alfa. Par conséquent, aucune donnée n'est disponible chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le foie étant considéré comme la voie principale d'élimination de la darbepoetin alfa et de la r-HuEPO, Darbepoetin alfa doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie hépatique. Darbepoetin alfa doit être également utilisé avec précaution chez les patients atteints d'anémie falciforme. Un usage détourné d'Darbepoetin alfa chez des sujets sains peut entraîner une augmentation excessive de l'hématocrite. Ceci peut être associé à des complications cardiovasculaires mettant en jeu le pronostic vital. Le capuchon de protection de la seringue préremplie et du stylo prérempli contient du caoutchouc naturel (un dérivé du latex) qui peut provoquer des réactions allergiques. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, le taux d'hémoglobine durant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux cible d'hémoglobine recommandé à la rubrique Posologie et Mode d'administration. Au cours d'études cliniques, une augmentation du nombre de décès, des événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves y compris des accidents vasculaires cérébraux (AVC), et de thromboses vasculaires au point d'accès a été observée lorsque des ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine supérieurs à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Des essais cliniques contrôlés n'ont pas démontré de bénéfices significatifs attribuables à l'administration des érythropoïétines, lorsque les taux d'hémoglobine étaient augmentés au delà des valeurs permettant de contrôler les symptômes de l'anémie et d'éviter le recours aux transfusions sanguines. Darbepoetin alfa devra être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'épilepsie. Des convulsions ont été rapportées chez des patients traités par Darbepoetin alfa. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose (cf Composition), c'est-à-dire qu'il est considéré essentiellement « sans sodium ». Patients insuffisants rénaux chroniques : Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique, le taux d'hémoglobine durant la phase d'entretien ne doit pas dépasser la limite supérieure du taux cible d'hémoglobine recommandé à la rubrique Posologie et Mode d'administration. Au cours des études cliniques, une augmentation du nombre de décès, des événements cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves, y compris des AVC, et de thromboses vasculaires au point d'accès a été observée lorsque des ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine supérieurs à 12 g/dl (7,5 mmol/l). Les essais cliniques contrôlés n'ont pas démontré de bénéfices significatifs attribuables à l'administration des érythropoïétines, lorsque les taux d'hémoglobine étaient augmentés au-delà des valeurs permettant de contrôler les symptômes de l'anémie et d'éviter le recours aux transfusions sanguines. Une supplémentation en fer est recommandée chez tous les patients dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 100 µg/l ou dont la saturation de la transferrine est inférieure à 20 %. La kaliémie devra être surveillée régulièrement durant le traitement par Darbepoetin alfa. Une élévation du taux de potassium a été rapportée chez quelques patients traités par Darbepoetin alfa, bien que le lien de causalité n'ait pas été établi. En cas de taux élevé ou d'augmentation de la kaliémie, il faut envisager l'arrêt de l'administration d'Darbepoetin alfa jusqu'à normalisation de la kaliémie. Patients cancéreux : Effet sur la croissance tumorale : Les érythropoïétines sont des facteurs de croissance qui stimulent essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine seraient exprimés à la surface de différents types de cellules tumorales. Comme tout facteur de croissance, les érythropoïétines seraient susceptibles de stimuler la croissance des tumeurs. Dans plusieurs études contrôlées au cours desquelles des érythropoïétines ont été administrées, il n'a pas été observé une amélioration de la survie globale ou une diminution du risque de progression tumorale chez les patients atteints d'une anémie associée à un cancer. Au cours d'études cliniques contrôlées, l'utilisation d'Darbepoetin alfa et d'autres ASEs ont montré :
• un raccourcissement du temps jusqu'à progression tumorale chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou à un stade avancé et recevant une radiothérapie, lorsque les ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine supérieurs à 14 g/dl (8,7 mmol/l). Les ASEs ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients ;• une diminution de la survie globale et une augmentation du nombre de décès à 4 mois, attribuées à la progression de la maladie, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie, lorsque les ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine compris entre 12 et 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) ;• une augmentation du risque de décès lorsque les ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients atteints d'une tumeur maligne active ne recevant ni chimiothérapie, ni radiothérapie. Les ASEs ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l'anémie des patients cancéreux. La décision d'administrer des érythropoïétines recombinantes doit être déterminée sur une évaluation du rapport bénéfice/risque prenant en compte l'avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l'anémie, l'espérance de vie, l'environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient (cf Pharmacodynamie). Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez les patients atteints de tumeurs solides ou de pathologies malignes lymphoprolifératives, respecter strictement l'adaptation posologique décrite dans la rubrique Posologie et Mode d'administration, afin de minimiser les risques éventuels d'événements thromboemboliques. Le nombre de plaquettes et le taux d'hémoglobine doivent également être surveillés à intervalles réguliers.
• un raccourcissement du temps jusqu'à progression tumorale chez les patients atteints d'un cancer de la tête et du cou à un stade avancé et recevant une radiothérapie, lorsque les ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine supérieurs à 14 g/dl (8,7 mmol/l). Les ASEs ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients ;• une diminution de la survie globale et une augmentation du nombre de décès à 4 mois, attribuées à la progression de la maladie, chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique recevant une chimiothérapie, lorsque les ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine compris entre 12 et 14 g/dl (7,5-8,7 mmol/l) ;• une augmentation du risque de décès lorsque les ASEs étaient administrés dans le but d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez des patients atteints d'une tumeur maligne active ne recevant ni chimiothérapie, ni radiothérapie. Les ASEs ne sont pas indiqués pour une utilisation dans cette population de patients.Au vu des informations ci-dessus, dans certaines situations cliniques, la transfusion sanguine doit être le traitement privilégié de l'anémie des patients cancéreux. La décision d'administrer des érythropoïétines recombinantes doit être déterminée sur une évaluation du rapport bénéfice/risque prenant en compte l'avis du patient dans son contexte clinique spécifique. Les facteurs à considérer dans cette évaluation doivent inclure le type de tumeur et son stade, le degré de l'anémie, l'espérance de vie, l'environnement dans lequel le patient est traité et la préférence du patient (cf Pharmacodynamie). Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 12 g/dl (7,5 mmol/l) chez les patients atteints de tumeurs solides ou de pathologies malignes lymphoprolifératives, respecter strictement l'adaptation posologique décrite dans la rubrique Posologie et Mode d'administration, afin de minimiser les risques éventuels d'événements thromboemboliques. Le nombre de plaquettes et le taux d'hémoglobine doivent également être surveillés à intervalles réguliers.
Interactions médicamenteuses :Les résultats cliniques disponibles à ce jour n'ont pas mis en évidence d'interaction entre la darbepoetin alfa et d'autres substances. Cependant, il y a un risque potentiel d'interaction médicamenteuse avec les substances ayant une forte affinité de liaison avec les globules rouges comme la ciclosporine et le tacrolimus. Si Darbepoetin alfa est administré en même temps que l'un de ces traitements, leurs taux sanguins devront être surveillés et un ajustement de leur posologie devra être effectué en fonction de l'augmentation du taux d'hémoglobine.
Il n'existe pas d'études pertinentes et bien conduites concernant l'utilisation d'Darbepoetin alfa chez la femme enceinte.Les études animales n'ont pas montré d'effet délétère sur la gestation, le développement embryo-foetal, la mise bas ou le développement postnatal. Aucune altération de la fécondité n'a été détectée.Des mesures de prudence sont requises en cas de prescription chez la femme enceinte.On ne sait pas si Darbepoetin alfa est excrété dans le lait maternel. Un risque pour les nourrissons ne peut être exclu. La décision d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre/de s'abstenir du traitement avec Darbepoetin alfa doit être prise au regard du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice du traitement pour la femme.Les femmes qui tombent enceintes au cours du traitement par Darbepoetin alfa sont encouragées à s'inscrire dans le programme de surveillance de la grossesse d'Amgen. Les coordonnées sont fournies à la section 6 de la notice.
La quantité maximale d'Darbepoetin alfa qui peut être administrée en toute sécurité à des doses uniques ou multiples n'a pas été déterminée. Le traitement par Darbepoetin alfa peut entraîner une polyglobulie si le taux d'hémoglobine n'est pas étroitement surveillé et la dose correctement ajustée. Des cas d'hypertension artérielle sévère ont été observés après un surdosage avec Darbepoetin alfa (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).En cas de polyglobulie, le traitement par Darbepoetin alfa devra être temporairement interrompu (cf Posologie et Mode d'administration). Une saignée peut être réalisée en cas de nécessité clinique.
Classe pharmacothérapeutique : Préparation antianémique, autres préparations antianémiques (code ATC : B03XA02). L'érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène ; elle constitue le principal régulateur de l'érythropoïèse par son interaction spécifique avec le récepteur de l'érythropoïétine sur les cellules souches de la lignée érythrocytaire de la moelle osseuse. L'érythropoïétine est sécrétée et régulée principalement par le rein en réponse à des modifications de l'oxygénation tissulaire. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la production de l'érythropoïétine endogène est altérée et la cause principale de leur anémie est une déficience en érythropoïétine. Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, l'étiologie de l'anémie est multifactorielle. Chez ces patients, un déficit en érythropoïétine et une diminution de la réponse des cellules souches de la lignée érythrocytaire à l'érythropoïétine endogène contribuent tous deux significativement à leur anémie. La darbepoetin alfa stimule l'érythropoïèse selon le même mécanisme que celui de l'hormone endogène. La darbepoetin alfa possède cinq chaînes N-glucidiques alors que l'hormone endogène et l'érythropoïétine humaine recombinante (r-HuEPO) n'en ont que trois. Les résidus osidiques additionnels sont, d'un point de vue moléculaire, indistincts de ceux de l'hormone endogène. En raison de sa plus grande teneur glucidique, la darbepoetin alfa a une demi-vie terminale plus longue que celle de la r-HuEPO et, par conséquent, une plus grande activité in vivo. Malgré ces modifications moléculaires, la darbepoetin alfa conserve sa spécificité très étroite pour le récepteur de l'érythropoïétine. Patients insuffisants rénaux chroniques : Au cours de deux études cliniques, un plus grand risque de décès et d'événements cardiovasculaires graves a été observé lorsque les ASEs étaient administrés chez des patients IRC avec des taux cibles d'hémoglobine plus élevés par rapport à des objectifs inférieurs : 13,5 g/dl (8,4 mmol/l) par rapport à 11,3 g/dl (7,1 mmol/l) ; 14 g/dl (8,7 mmol/l) par rapport à 10 g/dl (6,2 mmol/l). Lors d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo (TREAT) menée chez 4038 patients atteints d'IRC, non dialysés, souffrant de diabète de type 2 et avec des taux d'hémoglobine <= 11 g/dl, les patients ont reçu soit un traitement par darbepoetin alfa afin d'atteindre un taux cible d'hémoglobine de 13 g/dl, soit le placebo (avec une délivrance de darbepoetin alfa si le taux d'hémoglobine était inférieur à 9 g/dl). L'étude n'a pas atteint l'objectif principal de démontrer une réduction du risque de mortalité toutes causes confondues, de morbidité cardiovasculaire (darbepoetin alfa versus placebo ; RR : 1,05 [IC 95 % : 0,94-1,17]), ou de la mortalité toutes causes ou d'insuffisance rénale terminale (IRT) (darbepoetin alfa versus placebo ; RR : 1,06 [IC 95 % : 0,95-1,19]). L'analyse des différents composants des critères d'évaluation composites a montré les résultats suivants RR [IC 95 %] : mort : 1,05 [0,92-1,21] ; insuffisance cardiaque congestive (ICC) : 0,89 [0,74-1,08] ; infarctus du myocarde (IDM) : 0,96 [0,75-1,23] ; AVC : 1,92 [1,38-2,68] ; hospitalisation pour ischémie myocardique : 0,84 [0,55-1,27] ; IRT : 1,02 [0,87-1,18]. Patients cancéreux recevant une chimiothérapie : Lors d'une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 314 patients atteints de cancer du poumon et recevant une chimiothérapie à base de sels de platine, une réduction significative des besoins transfusionnels a été observée (p < 0,001). Les études cliniques ont montré une même efficacité de la darbepoetin alfa qu'elle soit administrée en une seule injection une fois toutes les 3 semaines, une fois toutes les 2 semaines ou une fois par semaine, sans augmenter la quantité totale de produit. La tolérance et l'efficacité d'Darbepoetin alfa, administré une fois toutes les 3 semaines, mesurée par la réduction des besoins transfusionnels chez des patients traités par chimiothérapie, ont été évaluées au cours d'un essai international randomisé mené en double aveugle. Cette étude a été réalisée chez 705 patients anémiés atteints de pathologies malignes non myéloïdes et traités par plusieurs cycles de chimiothérapie. Les patients ont été randomisés pour recevoir Darbepoetin alfa, soit à la dose de 500 µg une fois toutes les trois semaines, soit à la dose hebdomadaire de 2,25 µg/kg. Dans les deux groupes, la dose a été réduite de 40 % par rapport à la dose précédente (par exemple, à 300 µg lors de la première réduction dans le groupe administration une fois toutes les trois semaines et à 1,35 µg/kg dans le groupe administration hebdomadaire) lorsque l'augmentation du taux d'hémoglobine a été supérieure à 1 g/dl sur une période de 14 jours. Dans le groupe administration une fois toutes les trois semaines, 72 % des patients ont nécessité une réduction de dose. Dans le groupe administration hebdomadaire, une réduction de dose a été nécessaire chez 75 % des patients. Cette étude montre que l'administration d'une dose de 500 µg une fois toutes les 3 semaines est comparable à une administration hebdomadaire en ce qui concerne l'incidence des patients ayant reçu au moins une transfusion de la semaine 5 à la fin du traitement. Lors d'une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée versus placebo, menée chez 344 patients atteints de pathologies malignes lymphoprolifératives, présentant une anémie et recevant une chimiothérapie, une réduction significative des besoins transfusionnels ainsi qu'une amélioration significative de l'augmentation du taux d'hémoglobine ont été observées (p < 0,001). Une amélioration de la fatigue, mesurée par l'échelle d'évaluation fonctionnelle de la fatigue liée à la chimiothérapie anticancéreuse (FACT-fatigue), a également été observée. L'érythropoïétine est un facteur de croissance qui stimule essentiellement la production des globules rouges. Des récepteurs à l'érythropoïétine seraient exprimés à la surface de différents types de cellules tumorales. La survie et la progression tumorale ont été étudiées dans 5 essais contrôlés incluant 2833 patients. Quatre de ces essais étaient des études conduites en double aveugle, contrôlées versus placebo, et la cinquième était une étude conduite en ouvert. Deux de ces études ont inclus des patients traités par chimiothérapie. Le taux cible d'hémoglobine dans deux études était supérieur à 13 g/dl ; dans les 3 autres études, ce taux cible était de 12-14 g/dl. Dans l'étude conduite en ouvert, aucune différence sur la survie globale n'a été observée entre les patients traités par érythropoïétine humaine recombinante et le groupe contrôle. Dans les 4 études contrôlées versus placebo, les risques relatifs de survie globale se sont échelonnés de 1,25 à 2,47 en faveur des groupes contrôles. Ces études ont montré une surmortalité inexpliquée et constante, statistiquement significative, chez les patients atteints d'anémie associée à différents types de cancers fréquents, traités par érythropoïétine humaine recombinante, par rapport aux groupes contrôles. Ces résultats sur la survie globale n'ont pas pu être expliqués de façon satisfaisante par des différences d'incidence de survenue de thromboses et de leurs complications associées, entre les patients recevant une érythropoïétine humaine recombinante et ceux des groupes contrôles. Une revue systématique a également été conduite, incluant plus de 9000 patients ayant participé à 57 essais cliniques. Une méta-analyse des données de survie globale a estimé le risque relatif à 1,08 en faveur des groupes contrôles ([IC 95 % : 0,99 ; 1,18], 42 essais et 8167 patients). Une augmentation du risque relatif d'évènements thromboemboliques (RR : 1,67, [IC 95 % : 1,35 ; 2,06], 35 essais et 6769 patients) a été observée chez les patients traités par érythropoïétine humaine recombinante. Il existe par conséquent des arguments, suggérant que le traitement par érythropoïétine recombinante humaine peut avoir un effet délétère chez les patients atteints d'un cancer. Les conséquences de ces résultats, quant à l'administration d'érythropoïétine humaine recombinante chez les patients atteints de cancer, traités par chimiothérapie, afin d'atteindre des taux cibles d'hémoglobine inférieurs à 13 g/dl sont mal définies, car peu de patients répondant à ces caractéristiques ont été inclus dans les données analysées. Une analyse des données de plus de 13 900 patients atteints de cancer (chimiothérapie, radiothérapie, chimioradiothérapie, ou aucun traitement) issues de 53 essais cliniques contrôlés impliquant plusieurs érythropoïétines a été effectuée. La méta-analyse des données de survie globale a établi un risque relatif de 1,06 en faveur des groupes contrôles ([IC 95 % : 1,00 ; 1,12], 53 essais et 13 933 patients), un risque relatif de 1,04 ([IC 95 % : 0,97 ; 1,11], 38 essais et 10 441 patients) pour les patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie. Les méta-analyses indiquent également un risque relatif significativement accru d'événements thromboemboliques chez les patients atteints de cancer recevant une érythropoïétine recombinante humaine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
En raison de sa plus grande teneur glucidique, la concentration de darbepoetin alfa dans le sang circulant reste supérieure à la concentration minimale nécessaire à l'érythropoïèse, pendant une durée plus longue que celle de la dose molaire équivalente de r-HuEPO, permettant ainsi une administration moins fréquente de la darbepoetin alfa afin d'obtenir une même activité biologique. Patients insuffisants rénaux chroniques : Les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa ont fait l'objet d'études cliniques chez des patients insuffisants rénaux chroniques après administration intraveineuse et sous-cutanée. La demi-vie d'élimination terminale de la darbepoetin alfa est d'environ 21 heures (Déviation Standard [DS] = 7,5) par voie intraveineuse. La clairance de la darbepoetin alfa est de 1,9 ml/h/kg (DS = 0,56) et le volume de distribution (Vd) est approximativement égal au volume plasmatique (50 ml/kg). La biodisponibilité est d'environ 37 % par voie sous-cutanée. Après une administration sous-cutanée mensuelle d'une dose de darbepoetin alfa allant de 0,6 à 2,1 µg/kg, la demi-vie terminale est de 73 heures (DS = 24).La demi-vie terminale prolongée de la darbepoetin alfa administrée par voie sous-cutanée comparée à la demi-vie terminale par voie intraveineuse est due aux propriétés pharmacocinétiques d'absorption de la voie sous-cutanée. Dans les études cliniques, une accumulation minimale a été observée, quelle que soit la voie d'administration. Les études précliniques ont montré une clairance rénale minimale (jusqu'à 2 % de la clairance totale) qui n'affecte pas la demi-vie sérique. Les données provenant de 809 patients, ayant reçu Darbepoetin alfa dans les études cliniques européennes, ont été analysées afin d'évaluer la dose requise pour maintenir le taux d'hémoglobine ; aucune différence n'a été observée entre les doses moyennes hebdomadaires administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée. L'évaluation des propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa chez des enfants (3 à 16 ans) insuffisants rénaux chroniques, dialysés ou non, après une administration unique par voie sous-cutanée ou intraveineuse a permis de déterminer les profils pharmacocinétiques pour des périodes allant jusqu'à une semaine (168 heures). Par rapport aux données pharmacocinétiques obtenues chez l'adulte insuffisant rénal chronique sur une même période, la comparaison a montré que les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa sont similaires chez les adultes et les enfants insuffisants rénaux chroniques. Après administration intraveineuse, une différence d'environ 25 % a été observée concernant l'aire sous la courbe du temps 0 à l'infini (AUC[0-infini ]) entre l'enfant et l'adulte ; toutefois, cette différence était moins de deux fois inférieure à l'AUC (0-infini ) observée chez l'enfant. L'AUC (0-infini ) chez les adultes et les enfants insuffisants rénaux chroniques a été similaire après administration sous-cutanée ; il en a été de même pour la demi-vie après une administration sous-cutanée ou intraveineuse. Patients cancéreux recevant une chimiothérapie : Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 2,25 µg/kg de darbepoetin alfa à des patients adultes cancéreux, un pic moyen de concentration de 10,6 ng/ml (DS = 5,9) a été atteint au temps moyen de 91 heures (DS = 19,7). Ces paramètres correspondaient à une pharmacocinétique dose-linéaire pour une large échelle de doses (de 0,5 à 8 µg/kg une fois par semaine et de 3 à 9 µg/kg toutes les 2 semaines). Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas changé après administrations multiples pendant 12 semaines (administration toutes les semaines ou toutes les 2 semaines). Une augmentation attendue et modérée (< 2 fois) de la concentration sérique a été observée à l'approche de l'état d'équilibre. Toutefois, il n'y a pas eu d'accumulation inattendue après administration répétée. Afin de déterminer avec précision la demi-vie terminale, une étude pharmacocinétique a été réalisée chez des patients présentant une anémie chimio-induite, traités par une dose sous-cutanée de darbepoetin alfa de 6,75 µg/kg toutes les 3 semaines. Dans cette étude, la demi-vie terminale moyenne (DS) était de 74 heures (DS = 27).
Darbepoetin alfa n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Durée de conservation : 2 ans. A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie ou le stylo prérempli dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière. Pour l'usage ambulatoire, Darbepoetin alfa peut être sorti de ces conditions de conservation une seule fois, pendant une période unique maximale de 7 jours à température ambiante (jusqu'à 25 °C). Lorsque la seringue préremplie ou le stylo prérempli ont été sortis du réfrigérateur et ont atteint la température ambiante (jusqu'à 25 °C), ils doivent être utilisés dans les 7 jours ou éliminés.
En l'absence d'études d'incompatibilités, Darbepoetin alfa ne doit pas être mélangé ou administré par perfusion intraveineuse en association avec d'autres médicaments.
Darbepoetin alfa est une solution stérile mais sans conservateur. Avant administration, la solution d'Darbepoetin alfa doit être inspectée visuellement pour détecter la présence de particules visibles. Seules les solutions incolores, limpides ou légèrement opalescentes peuvent être injectées. Ne pas agiter. Laisser la seringue préremplie ou le stylo prérempli atteindre la température ambiante avant injection. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur. Seringues préremplies : Ne pas administrer plus d'une dose par seringue. Tout produit restant dans la seringue préremplie doit être jeté. Stylos préremplis : Chaque emballage contient une notice avec toutes les instructions d'utilisation et de manipulation. Le stylo prérempli Darbepoetin alfa (SureClick) délivre la totalité de la dose contenue dans chaque présentation. Ne pas administrer plus d'une dose par stylo. Chaque stylo ne doit être utilisé qu'une seule fois. Tout produit restant dans le stylo prérempli doit être jeté.
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- ARANESP® 100 µg (200 µg/ml) sol inj SCBoîte unitaire
- ARANESP® 100 µg (200 µg/ml) sol inj SC ou IVBoîte unitaire
- ARANESP® 130 µg (200 µg/ml) sol inj SC ou IVBoîte unitaire
- ARANESP® 150 µg (500 µg/ml) sol inj SCBoîte unitaire
- ARANESP® 20 µg (40 µg/ml) sol inj SC ou IVBoîte unitaire
- ARANESP® 20 µg (40 µg/ml) sol inj SCBoîte unitaire
- ARANESP® 30 µg (100 µg/ml) sol inj SC ou IVBoîte unitaire
- ARANESP® 300 µg (500 µg/ml) sol inj SCBoîte unitaire
- ARANESP® 40 µg (100 µg/ml) sol inj SCBoîte unitaire
- ARANESP® 40 µg (100 µg/ml) sol inj SC ou IVBoîte unitaire
- ARANESP® 50 µg (100 µg/ml) sol inj SC ou IVBoîte unitaire
- ARANESP® 500 µg (500 µg/ml) sol inj SCBoîte unitaire
- ARANESP® 500 µg (500 µg/ml) sol inj SC ou IVBoîte unitaire
- ARANESP® 60 µg (200 µg/ml) sol inj SCBoîte unitaire
- ARANESP® 60 µg (200 µg/ml) sol inj SC ou IVBoîte unitaire
- ARANESP® 80 µg (200 µg/ml) sol inj SCBoîte unitaire
- ARANESP® 80 µg (200 µg/ml) sol inj SC ou IVBoîte unitaire
Equivalences
Trouvée(s) : 1
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