Forme galénique / Dosage : Solution pour inhalation par nébuliseur 300 mg/5 ml Excipients : chlorure de sodium, eau ppi, acide sulfurique et hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH). Famille ATC : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE Classe ATC : AMINOSIDES ANTIBACTERIENS Sous classe ATC : AUTRES AMINOSIDES Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois. Renouvellement non restreint. Laboratoire : Novartis Pharma SAS |
Traitement au long cours des infections pulmonaires chroniques dues à Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose âgés de 6 ans et plus.Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens. |
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Au cours des essais cliniques, la dysphonie et les acouphènes sont les seuls effets indésirables rapportés par un nombre significativement supérieur de patients traités par Tobramycine : groupe Tobramycine 13 % versus groupe contrôle 7 % et groupe Tobramycine 3 % versus groupe contrôle 0 %, respectivement. Ces épisodes d'acouphènes ont été transitoires et ont disparu sans qu'il ait été nécessaire d'interrompre le traitement par Tobramycine , sans perte définitive d'audition constatée sur audiogramme. Les risques d'acouphènes n'ont pas augmenté au cours des cycles d'administration par Tobramycine .D'autres effets indésirables (dont certains sont des conséquences habituelles de la maladie sous-jacente) n'ont pu être exclus en raison d'une possible relation de cause à effet avec Tobramycine : expectorations décolorées, infection des voies respiratoires, myalgie, polypes nasaux et otite moyenne.Après commercialisation, les effets indésirables ont été rapportés aux fréquences suivantes :Infections et infestations : • Rare : laryngite.• Très rare : candidose buccale, infection fongique.Affections hématologiques et du système lymphatique : • Très rare : lymphadénopathie.Affections du système immunitaire : • Très rare : hypersensibilité.Troubles du métabolisme et de la nutrition : • Rare : anorexie.Affections du système nerveux : • Rare : maux de tête, étourdissements, aphonie.• Très rare : somnolence.Affections de l'oreille et du labyrinthe : • Rare : acouphènes, perte auditive.• Très rare : troubles auriculaires, douleurs auriculaires.Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : • Peu fréquent : dysphonie, dyspnée, toux, pharyngite.• Rare : bronchospasme, inconfort thoracique, troubles pulmonaires, toux productive, hémoptysie, épistaxis, rhinite, asthme.• Très rare : hyperventilation, hypoxie, sinusite.Affections gastro-intestinales : • Rare : dysgueusie, nausées, ulcération de la bouche, vomissements.• Très rare : diarrhée, douleurs abdominales.Affections de la peau et du tissu sous-cutané : • Rare : rash.• Très rare : urticaire, prurit.Affections musculosquelettiques et systémiques : • Très rare : douleur dorsale.Troubles généraux et anomalies au site d'administration : • Rare : asthénie, fièvre, douleur thoracique, douleur.• Très rare : malaise.Investigations : • Rare : diminution de la fonction pulmonaire.Les essais menés en ouvert et l'expérience après commercialisation ont montré que des pertes auditives avaient été observées chez des patients ayant bénéficié de traitement par aminosides intraveineux prolongé, antérieur ou concomitant à Tobramycine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Des réactions d'hypersensibilité, d'ototoxicité et de néphrotoxicité ont été associées à l'administration par voie parentérale d'aminosides (cf Contre-indications, Mises en garde et Précautions d'emploi). |
Hypersensibilité connue à un aminoside ou à l'un des excipients (cf Composition). |
Mises en garde :Pour tout renseignement concernant la grossesse et l'allaitement, cf Fertilité/Grossesse/Allaitement. Tobramycine doit être administré avec précaution en cas de : troubles rénaux, auditifs, vestibulaires ou neuromusculaires connus ou suspectés, hémoptysie sévère récente. La concentration sérique de la tobramycine doit être uniquement obtenue à partir d'une ponction veineuse et non à partir d'une piqûre du doigt (prick test), qui n'est pas une méthode de dosage validée. Il a été observé qu'une contamination de la peau des doigts lors de la préparation et de la nébulisation de Tobramycine est susceptible d'induire une fausse augmentation des concentrations sériques de ce médicament. Cette contamination ne peut être complètement évitée par un lavage des mains précédant le prélèvement. Bronchospasme : L'inhalation de médicaments est susceptible de provoquer un bronchospasme ; des cas ont été rapportés avec la tobramycine nébulisée. La première dose de Tobramycine doit être administrée sous surveillance, avec utilisation d'un bronchodilatateur avant la nébulisation si cela fait partie du traitement habituel du patient. Le volume expiratoire maximum-seconde (VEMS) sera mesuré avant et après la nébulisation. En cas d'apparition d'un bronchospasme induit par le traitement chez un patient ne recevant pas de bronchodilatateur, répéter le test à un autre moment en utilisant un bronchodilatateur. L'apparition d'un bronchospasme au cours d'un traitement par bronchodilatateur peut être le signe d'une réaction allergique. Si une réaction allergique est suspectée, le traitement par Tobramycine doit être interrompu. Tout bronchospasme doit faire l'objet d'un traitement médical approprié. Troubles neuromusculaires : Tobramycine doit être utilisé avec de grandes précautions chez les patients présentant des troubles neuromusculaires tels que la maladie de Parkinson ou d'autres pathologies caractérisées par une myasthénie (y compris la myasthénie grave), puisque les aminosides peuvent aggraver la faiblesse musculaire en raison de leur effet curarisant sur les fonctions neuromusculaires. Néphrotoxicité : Bien que les aminosides par voie parentérale soient connus pour leur néphrotoxicité, les essais cliniques réalisés avec Tobramycine n'ont révélé aucun effet de ce type. Le produit doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant des troubles connus ou suspectés de la fonction rénale et les concentrations sériques de tobramycine doivent être surveillées. Les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère avec une créatinine sérique > 2 mg/dl (176,8 µmol/l) n'ont pas été inclus dans les essais cliniques. La pratique clinique actuelle suggère d'évaluer la fonction rénale initiale. Les taux d'urée et de créatinine doivent ensuite être mesurés au bout de 6 cycles complets de traitement par Tobramycine (180 jours de traitement par aminosides nébulisés). S'il existe des preuves de néphrotoxicité, tout traitement à base de tobramycine doit être interrompu jusqu'à ce que les concentrations sériques redeviennent inférieures à 2 µg/ml. Le traitement par Tobramycine pourra alors être repris si le médecin le souhaite. Les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée en raison du risque de toxicité cumulée. Ototoxicité : Une ototoxicité, se manifestant sous forme d'une toxicité auditive et vestibulaire, a été constatée lors de l'administration d'aminosides par voie parentérale. La toxicité vestibulaire peut prendre la forme de vertiges, d'ataxie ou d'étourdissements. Les essais cliniques contrôlés réalisés avec Tobramycine n'ont révélé aucun cas de toxicité auditive, les patients n'ayant pas rapporté de perte auditive et les résultats des examens audiométriques étant restés normaux. Les essais menés en ouvert et l'expérience après commercialisation ont montré que des pertes auditives avaient été observées chez des patients ayant bénéficié d'un traitement par aminosides intraveineux prolongé antérieur ou concomitant à Tobramycine . Le médecin doit tenir compte des risques de toxicité vestibulaire et cochléaire induits par les aminosides et mettre en oeuvre une évaluation appropriée de la fonction auditive pendant toute la durée du traitement par Tobramycine . Chez les patients plus exposés en raison d'un traitement systémique préalable et prolongé par aminosides, il peut être nécessaire d'envisager un examen de l'audition avant de commencer le traitement par Tobramycine . L'apparition d'acouphènes doit faire l'objet d'une attention particulière étant donné qu'ils sont un prodrome d'ototoxicité. Si un patient se plaint d'acouphènes ou de perte auditive pendant le traitement par aminosides, le médecin devra envisager un examen de l'audition. Les patients recevant un traitement parentéral concomitant par aminosides doivent faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée en raison du risque de toxicité cumulée. Hémoptysie : L'inhalation de solutions nébulisées est susceptible d'induire une toux réflexe. L'utilisation de Tobramycine chez les patients présentant une hémoptysie sévère récente ne doit être envisagée que si les bénéfices du traitement sont plus importants que les risques de déclencher une nouvelle hémorragie. Résistance : Au cours des essais cliniques à partir d'isolats de Pseudomonas aeruginosa, il a été montré une augmentation de la concentration minimale inhibitrice des aminosides pour quelques patients sous Tobramycine . Il existe un risque théorique que les patients traités par tobramycine inhalée développent des souches de Pseudomonas aeruginosa résistantes à la tobramycine intraveineuse (cf Pharmacodynamie). |
Lors des essais cliniques, il a été montré que le profil des effets indésirables était similaire à celui du groupe contrôle chez les patients traités de façon concomitante par Tobramycine et par dornase alfa, ß-agonistes, corticostéroïdes par inhalation et/ou autres antibiotiques anti-pseudomonas par voie orale ou parentérale.L'administration concomitante et/ou séquentielle de Tobramycine avec d'autres médicaments pouvant entraîner des effets néphrotoxiques ou ototoxiques est à éviter. Certains diurétiques sont susceptibles d'accroître la toxicité des aminosides par modification des concentrations d'antibiotiques dans le sérum et les tissus. Tobramycine ne doit pas être administré de façon concomitante avec le furosémide, l'urée ou le mannitol.D'autres médicaments sont susceptibles d'augmenter le potentiel toxique des aminosides administrés par voie parentérale : • amphotéricine B, céfalotine, ciclosporine, tacrolimus, polymyxines (risque accru de néphrotoxicité) ;• dérivés du platine (risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité) ;• anticholinestérases, toxine botulinique (effets neuromusculaires). |
Tobramycine ne doit être administré ni pendant la grossesse ni au cours de l'allaitement, sauf si le bénéfice escompté pour la mère est supérieur au risque potentiel pour le foetus, le nouveau-né ou le nourrisson.Grossesse :Il n'y a pas de données suffisantes concernant l'utilisation de la tobramycine administrée par inhalation chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont mis en évidence aucun effet tératogène de la tobramycine (cf Sécurité préclinique). Cependant, les aminosides peuvent être néfastes pour le foetus (par exemple surdité congénitale) lorsque des concentrations systémiques élevées sont atteintes chez la femme enceinte. En cas d'utilisation de Tobramycine pendant la grossesse, ou si une grossesse survient en cours de traitement par Tobramycine , la patiente doit être informée des risques encourus par le foetus. Allaitement :La tobramycine administrée par voie systémique est excrétée dans le lait maternel. Lors d'une administration de Tobramycine , il n'y a pas de données suffisantes pour définir le passage de la tobramycine dans le lait maternel. En raison de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité de la tobramycine chez le nouveau-né et le nourrisson, il faudra soit arrêter l'allaitement, soit interrompre le traitement par Tobramycine . |
La biodisponibilité systémique de la tobramycine est faible après administration par inhalation. L'enrouement prononcé peut être un des symptômes du surdosage par aérosol.En cas d'ingestion accidentelle de Tobramycine , les risques de toxicité sont peu probables, la tobramycine n'étant que faiblement absorbée au niveau d'un tractus gastro-intestinal non pathologique.En cas d'administration par inadvertance de Tobramycine par voie intraveineuse, les signes et les symptômes d'un surdosage parentéral de tobramycine possibles peuvent survenir : étourdissements, acouphènes, vertiges, perte de l'acuité auditive, détresse respiratoire et/ou blocage neuromusculaire et altération de la fonction rénale.En cas d'intoxication aiguë, il faut interrompre immédiatement le traitement par Tobramycine et évaluer la fonction rénale. Le dosage des concentrations sériques de tobramycine peut être utile pour contrôler l'état du patient lors d'un surdosage. En cas de surdosage, il faut tenir compte des interactions médicamenteuses possibles, susceptibles de modifier l'élimination de Tobramycine ou d'autres médicaments. |
Classe pharmacothérapeutique : Aminosides antibiotiques (code ATC : J01GB01). Généralités : La tobramycine est un antibiotique de la famille des aminosides produit à partir de Streptomyces tenebrarius. Elle agit principalement en bloquant la synthèse des protéines, altérant ainsi la perméabilité de la membrane cellulaire, entraînant la rupture progressive de l'enveloppe cellulaire puis éventuellement la mort de la cellule. Elle possède une action bactéricide à des concentrations égales ou légèrement supérieures aux concentrations inhibitrices. Limites de sensibilité : Les limites de sensibilité déterminées pour l'administration parentérale de tobramycine ne conviennent pas pour l'administration par aérosol du médicament. Les expectorations des patients atteints de mucoviscidose présentent une action inhibitrice sur l'activité biologique locale des aminosides nébulisés. De ce fait, les concentrations de tobramycine en aérosol dans les expectorations doivent être respectivement 10 et 25 fois supérieures aux CMI (concentrations minimales inhibitrices) pour arrêter la croissance de Pseudomonas aeruginosa et permettre une activité bactéricide. Au cours des essais cliniques contrôlés, 97 % des patients recevant Tobramycine présentaient dans les expectorations des concentrations égales à 10 fois la CMI la plus élevée de Pseudomonas aeruginosa obtenue et 95 % présentaient des concentrations supérieures à 25 fois la CMI la plus élevée. Pour la majorité des patients dont les souches cultivées présentaient des valeurs de CMI supérieures à la limite de sensibilité parentérale, un bénéfice clinique a tout de même été obtenu. Sensibilité : En l'absence de limites de sensibilité conventionnelles pour l'administration par nébulisation, il faut être prudent lors de la définition de la sensibilité ou insensibilité de l'organisme à la tobramycine par nébulisation. Au cours d'essais cliniques avec Tobramycine , les patients ayant, au début du traitement par Tobramycine , une CMI < 128 µg/ml à la tobramycine vis-à-vis de Pseudomonas aeruginosa, ont eu une amélioration de leur fonction pulmonaire après traitement. Les patients ayant, au début du traitement par Tobramycine , une CMI >= 128 µg/ml vis-à-vis de Pseudomonas aeruginosa, ont une probabilité moindre de répondre au traitement. Cependant, au cours des essais contrôlés versus placebo, 7 patients sur 13 (54 %) ayant acquis, sous traitement, des souches avec une CMI >= 128 µg/ml, ont eu une amélioration de leur fonction pulmonaire après traitement. Le spectre établi à partir des données in vitro et/ou cliniques pour les bactéries impliquées dans les infections pulmonaires au cours de la mucoviscidose est le suivant : • Espèces sensibles : Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.• Espèces résistantes : Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Alcaligenes xylosoxidans.Les essais cliniques avec Tobramycine ont mis en évidence une faible mais nette augmentation des concentrations minimales inhibitrices de la tobramycine, l'amikacine et la gentamicine sur les souches de Pseudomonas aeruginosa. Chaque période supplémentaire de 6 mois de traitement a montré une augmentation similaire à celle observée durant les 6 mois de l'étude contrôlée. Le principal mécanisme de résistance aux aminosides constaté sur les souches de Pseudomonas aeruginosa sur des patients atteints de mucoviscidose et souffrant d'infection chronique est l'imperméabilité, qui se traduit par une perte de sensibilité à tous les aminosides. On a observé également sur les souches de Pseudomonas aeruginosa provenant de patients mucoviscidosiques, une résistance aux aminosides caractérisée par un retour à la sensibilité en l'absence de l'antibiotique. Autres informations : Il n'a pas été démontré que les patients traités par Tobramycine pendant 18 mois avaient un risque accru d'infection par Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia ou Alcaligenes xylosoxidans, par rapport aux patients ne recevant pas Tobramycine . Des espèces d'aspergillus ont été plus fréquemment retrouvées dans les expectorations des patients sous Tobramycine ; cependant, des conséquences cliniques telles que l'aspergillose bronchopulmonaire allergique (ABPA) ont été rarement rapportées et avec une fréquence similaire à celle du groupe contrôle. Les données cliniques de sécurité et d'efficacité disponibles sont insuffisantes chez les enfants de moins de 6 ans. Dans une étude en ouvert, non comparative, 88 patients atteints de mucoviscidose (37 patients âgés de 6 mois à 6 ans, 41 patients âgés de 6 à 18 ans et 10 patients âgés de plus de 18 ans) avec primocolonisation (infection non chronique) à Pseudomonas aeruginosa ont été traités pendant 28 jours avec Tobramycine . Après 28 jours, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1 soit pour arrêter le traitement (n = 45) soit pour 28 jours supplémentaires de traitement (n = 43). Le résultat principal était le temps médian de récidive de l'infection à Pseudomonas aeruginosa (quelle que soit la souche) qui a été respectivement de 26,1 et 25,8 mois pour 28 jours et 56 jours de traitement. Il a été constaté que 93 % et 92 % des patients ne présentaient plus d'infection à Pseudomonas aeruginosa un mois après la fin du traitement après 28 jours et 56 jours de traitement, respectivement. L'utilisation de Tobramycine selon un schéma posologique de plus de 28 jours de traitement continu, n'est pas approuvée. |
Absorption et distribution : • Concentrations dans les expectorations : 10 minutes après l'inhalation de la première dose de 300 mg de Tobramycine , la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations était de 1237 µg/g (de 35 à 7414 µg/g). La tobramycine ne s'accumule pas dans les expectorations ; après 20 semaines de traitement par Tobramycine , la concentration moyenne de tobramycine dans les expectorations, 10 minutes après l'inhalation, était de 1154 µg/g (de 39 à 8085 µg/g). Une forte variabilité des concentrations de tobramycine dans les expectorations a été observée. Deux heures après l'inhalation, les concentrations dans les expectorations avaient diminué, passant à environ 14 % des taux de tobramycine relevés 10 minutes après l'inhalation.• Concentrations sériques : la concentration sérique médiane de tobramycine 1 heure après l'inhalation d'une dose unique de 300 mg de Tobramycine chez les patients atteints de mucoviscidose était de 0,95 µg/ml (de indétectable à 3,62 µg/ml). Après 20 semaines de traitement par Tobramycine , la concentration moyenne sérique de tobramycine 1 heure après l'administration était de 1,05 µg/ml (de indétectable à 3,41 µg/ml). Pour comparaison, le pic de concentration après administration intraveineuse ou intramusculaire d'une dose unique de 1,5 à 2 mg/kg de tobramycine varie généralement entre 4 et 12 µg/ml.Élimination : L'élimination de la tobramycine administrée par inhalation n'a pas été étudiée. La tobramycine est principalement éliminée dans les urines sous forme inchangée et la fonction rénale devrait modifier l'exposition à la tobramycine. Cependant les données ne sont pas disponibles, les patients ayant une créatininémie supérieure ou égale à 2 mg/dl (176,8 µmol/l) ou un taux d'urée sanguine supérieur ou égal à 40 mg/dl n'ayant pas été inclus dans les études cliniques. Après administration intraveineuse, la tobramycine absorbée par voie systémique est éliminée principalement par filtration glomérulaire. La demi-vie d'élimination de la tobramycine systémique est d'environ 2 heures. Le taux de liaison de la tobramycine aux protéines plasmatiques est inférieur à 10 %. A la suite de l'administration de Tobramycine , il est probable que la tobramycine non absorbée soit éliminée principalement dans les expectorations. |
Au vu des effets indésirables rapportés, aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'est attendu. |
Durée de conservation : 3 ans. Pour usage unique. A conserver entre 2 °C et 8 °C. A conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière. Hors du réfrigérateur ou si la réfrigération est impossible, les poches de Tobramycine (ouvertes ou non) peuvent être conservées jusqu'à 25 °C pendant 28 jours au maximum. La solution Tobramycine est normalement légèrement jaune ; cependant, des variations de couleur peuvent être observées. Cela n'indique pas de perte de l'activité si le produit a été conservé conformément aux recommandations. L'intégralité du contenu de l'ampoule doit être utilisée immédiatement après ouverture (cf Modalités de manipulation et d'élimination). Toute solution restante après ouverture doit être éliminée. |
En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être dilué ou mélangé avec un autre médicament dans le nébuliseur. |
Ce médicament est une préparation aqueuse stérile, apyrogène, pour usage unique. Ce médicament ne contenant pas de conservateur, l'intégralité du contenu de l'ampoule doit être utilisée immédiatement après ouverture. Les ampoules ouvertes ne doivent jamais être conservées pour être réutilisées. |
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Forme galénique / Dosage : Solution pour inhalation par nébuliseur 300 mg/5 ml
Excipients : chlorure de sodium, eau ppi, acide sulfurique et hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).
Famille ATC : ANTIBACTERIENS A USAGE SYSTEMIQUE
Classe ATC : AMINOSIDES ANTIBACTERIENS
Sous classe ATC : AUTRES AMINOSIDES
Conditions de prescription : LISTE I Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois. Renouvellement non restreint.
Laboratoire : Novartis Pharma SAS